SP Навигатор: Болезнь «кленового сиропа»
Болезнь «кленового сиропа» (2016)

Ключевые слова

  • L-аллоизолейцин
  • Болезнь «кленового сиропа»
  • Валин
  • Гемодиализ
  • Гидроксиизовалериановая кислота
  • Гипераммониемия
  • Изолейцин
  • Кетоацидоз
  • Левокарнитин
  • Лейцин
  • Метаболический криз
  • Метаболический кетоацидоз
  • Перитонеальный диализ
  • Пренатальная диагностика
  • Смеси аминокислот без валина, лейцина, изолейцина
  • Тиамин

Список сокращений

БКС болезнь «кленового сиропа»
КЩС кислотно-щёлочное состояние
ДНФГ-тест тест с динитрофенилгидразином
МРТ магнитно-резонансная томография
МС/МС тандемная масс-спектрометрия
УЗИ ультразвуковое исследование
ЦНС центральная нервная система
ЭКГ электрокардиография
ЭхоКГ эхокардиография

Термины и определения

Гемодиализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением преимущественно лейцина и других аминокислот с разветвлённой цепью и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, дистонией, судорогами, приступами рвоты, признаками отёка мозга.

Перитонеальный диализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) — сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Болезнь «кленового сиропа» (БКС) —наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью и нарушением метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.

1.2. Этиология и патогенез

Заболевание вызвано дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) лейцина, изолейцина и валина. Этот мультиферментный комплекс имеет сложное строение и состоит из 4 белковых соединений: Е1 ( и субъединицы), Е2 и Е3. Коферментом Е1-субъединицы служит тиамин пирофосфат. Установлена локализация генов, кодирующих отдельные компоненты данного энзимного комплекса: Е1 D-субъединицы (ген BCKDHA ) — 19q13.1-q13.2; Е1 -субъединицы (ген BCKDHB ) — 6p22-p21; Е2-протеина (ген DBT ) — 1p31; Е3-протеина (ген DLD) — 7q31-q32. Тип наследования заболевания — аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением разветвлённо-цепочечных аминокислот, накоплением в биологических жидкостях их дериватов — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Отмечается дефицит других нейтральных аминокислот (аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.), страдает их внутриклеточный транспорт, что ведёт к нейромедиаторным расстройствам. Большую роль в патогенезе играет кетоацидоз, гипонатриемия, отёк и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

При заболевании, связанном с дефектом Е3-протеина, патогенез более сложен. Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов: дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью, пируватдегидрогеназного комплекса и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса. Следствием дефекта этих комплексов являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз, поэтому данный вариант обычно классифицируют как митохондриальное заболевание.

Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при болезни «кленового сиропа», представлена в Приложении Г1.

1.3. Эпидемиология

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорождённых 1:185 000.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е71.0 — Болезнь «кленового сиропа».

1.5. Классификация

Выделяют следующие клинико-генетические формы болезни «кленового сиропа»:

  • классическая, или неонатальная (наиболее частая);
  • промежуточная;
  • интермиттирующая;
  • тиамин-зависимая;
  • обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом (митохондриальное заболевание).

1.6. Примеры формулировки диагнозов

  • Болезнь «кленового сиропа».
  • Лейциноз.

2.Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

У детей грудного возраста — резкое ухудшение общего состояния после кормления грудным молоком или молочной смесью (нередко с первых недель жизни), вялость или повышенная возбудимость, упорная рвота, отказ от пищи, возможны судороги, потеря сознания, коматозное состояние, цианоз, нарушение дыхания.

У детей старше 1 года — задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Для большинства больных характерен специфический запах мочи.

В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками заболевания, наличие провоцирующих факторов:

  • употребление большого количества белковой пищи больным с ещё неустановленным диагнозом или приём пищевого натурального белка (нарушение диеты), превышающем толерантность ребёнка с подтверждённым диагнозом БКС;

  • длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона;

  • интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;

  • физическая или психоэмоциональная нагрузка;

  • невыполнение ранее назначенных врачом мероприятий.

2.2. Физикальное обследование

Классическая форма характеризуется тяжёлым общим состоянием, генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (резкий крик), отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой, появляется парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. Обращает внимание необычный ароматический запах мочи, описанный как запах «кленового сиропа». Заболевание протёкает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу (основной причиной смерти служит отёк мозга).

В дальнейшем дети значительно отстают в психомоторном развитии. В неврологическом статусе определяется мышечная дистония, пирамидные нарушения, судорожный синдром.

2.3. Лабораторная диагностика

Диагностика болезни «кленового сиропа» основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчётом соотношения лейцин/аланин, определении почечной экскреции органических кислот — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой.

  • Рекомендуется определение кислотно-щёлочного состояния крови (cito !)

( Сила рекомендации A ; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: при поступлении ребёнка в тяжёлом состоянии в крови определяется метаболический кетоацидоз, гипонатриемия, гипогликемия, сопровождающиеся угрозой отёка мозга и требующие интенсивной коррекции выявленных нарушений 1,3,5,6.

  • Рекомендуется исследование содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови и моче при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена и до начала лечения 1,3,5,6.

( Сила рекомендации A ; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: показано определение уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчётом соотношения лейцин/аланин, определение почечной экскреции органических кислот — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой Возможные колебания концентрации аминокислот в плазме крови представлены в табл. 1.

Таблица 1. Разброс концентраций аминокислот с разветвлённой цепью в плазме крови условно здоровых и больных БКС детей

Аминокислота, мкмоль/л Условно здоровые дети Пациенты с болезнью «кленового сиропа»
Изолейцин 26–91 200–12 000
Лейцин 48–160 500–5000
Валин 86–190 500–1800
Аллоизолейцин 0–5 72–220
  • Рекомендуется определение высокоспецифичных маркёров заболевания L-аллоизолейцин и гидроксиизовалериановая кислота (производные накапливающихся продуктов аномального обмена L-изолейцина и кетоизовалериановой кислоты), которые обнаруживают в крови больных детей 1,3.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

  • Рекомендуется в качестве основных методов подтверждения диагноза использовать тандемную масс-спектрометрию (МС/МС), аминокислотный анализ с помощью газовой хроматографии.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

  • Не рекомендуется строго обязательное молекулярно-генетическое обследование всех пациентов 3,5.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

  • Рекомендуется определение первичного молекулярно-генетического дефекта в пренатальной и преимплатационной диагностики в информативных семьях 3,5.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое исследование в области генов:

  • BCKDHA (MSUD тип 1A);
  • BCKDHB (MSUD тип 1B);
  • DBT (MSUD тип 2)__;
  • DLD (MSUD тип 3).

Наиболее часто встречаются мутации в гене BCKDHB (~60% всех случаев)._

Мутации в гене DLD ведут к особой форме болезни, которая рассматривается как митохондриальное заболевание. 1,3,45.

2.4. Инструментальная диагностика

  • Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга для выявления признаков диффузного отёка мозговой ткани (особенно в острый период), изменения белого вещества мозга, мозжечка и базальных ганглиев, в частности, белого шара, таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсулы 1,3,5.

( Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II).

  • Рекомендуются рентгенография, электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек, офтальмоскопия проводятся по показаниям 1,6.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

2.5. Иная диагностика (консультативная помощь)

Консультативная помощь специалистов пациентам с подозрением на болезнь «кленового сиропа» рекомендуется по показаниям 1,6.

( Сила рекомендаций C; достоверность доказательств II).

  • Рекомендуется консультация психоневролога 1,8.

Комментарии: необходима всем детям с БКС для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

  • Рекомендуется консультация диетолога.

Комментарии: необходима всем детям с БКС для назначения патогенетической диетотерапии.

  • Рекомендуется консультация ортопеда 1,6.

Комментарии: показана при подозрении на наличие у ребёнка скелетной патологии.

  • Рекомендуется консультация врача-генетика 1,6.

Комментарии: показана семьям, имеющим родственников с БКС.

  • Рекомендуется консультация офтальмолога 1,6.

Комментарии: показана при подозрении у ребёнка патологии органа зрения.

  • Рекомендуется консультация кардиолога 1,6.

Комментарии: показана при подозрении у ребёнка патологии сердечно-сосудистой системы.

  • Рекомендуется консультация гастроэнтеролога 1,6.

Комментарии: показана при подозрении у ребёнка патологии желудочно-кишечного тракта.

  • Рекомендуется консультация аллерголога 1,6.

Комментарии: показана при наличии у ребёнка клинических признаков аллергических заболеваний.

  • Рекомендуется консультация психолога и логопеда-дефектолога 1,4,6.

Комментарии: показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больных детей и их семьям.

2.6. Дифференциальная диагностика

Проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутричерепными кровоизлияниями, внутриутробными инфекциями и наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий.

3. Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

3.1. Консервативное лечения

  • Рекомендуется диетическое лечение, которое начинают при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов 1,3,4,5.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: до получения результатов, подтверждающих метаболическое заболевание, следует ограничить поступление белка: для детей первого полугодия жизни допустимо только грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,21,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона 1,3,5,6.

  • Рекомендуется специализированная диетотерапия после подтверждения диагноза 1,3,4,5.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: основные принципы специализированной диетотерапии включают:

  • строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на__материнское молоко, детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни и старше — запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.);

  • обязательная компенсация дефицита белка за счёт использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребёнка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 2472 часов (не более!)__использовать только специализированную смесь аминокислот;

  • обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активации катаболизма;

  • обеспечение пациента достаточным количеством жидкости;

  • дробные кормления без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста;

  • обучение родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

  • Общий белок лечебного рациона в межприступный период рекомендовано рассчитывать исходя из возрастных потребностей ребёнка (Приложение Г2), а также с учётом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии:

  • квота белка натуральных продуктов назначается с учётом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — лейцине, валине, изолейцине (табл. 2) и с учётом содержания лейцина в натуральных продуктах (1 г натурального белка содержит от 50 до 80 мг лейцина);

  • для ребёнка разрабатывается индивидуальный рацион, в котором квота натурального белка составляет от 5 до 12 г в сутки и обеспечивается за счёт низкобелковых продуктов (овощей, фруктов, специализированных низкобелковых круп и продуктов на основе крахмала);

  • с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина (табл. 3) и добавки отдельных аминокислот валина и изолейцина;

Таблица 2. Ориентировочная потребность в изолейцине, лейцине и валине у детей с болезнью «кленового сиропа» в зависимости от возраста*

Возраст больных Суточная потребность в аминокислотах мг/кг массы тела
Изолейцин Лейцин Валин
0–6 мес 30–90 40–100
7–12 мес 30–70 40–75
1–3 года 20–70 40–70
3–7 лет 20–30 35–65
7–11 лет 20–30 30–65
11–14 лет 20–30 30–60
14–18 лет 10–30 15–50

* адаптировано из 3.

Таблица 3. Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина*

Наименование продукта Белок(экв.) г Жиры, г Углеводы, г Энергетическая ценность, ккал Возраст применения
Нутриген 14-val,- ile,- leu 14 23 50,4 470 от 0 до 1 года
Нутриген 20-val,- ile,- leu 20 18 50,3 443 старше 1 года
Нутриген 40-val,- ile,- leu 40 13,1 31,3 401 старше 1 года
Нутриген 70-val,- ile,- leu 70 0 3,9 296 старше года
MSUD Anamix infant 13,1 23 49,8 466 от 0 до 1 года
MSUD Maxamaid 25 □ 0,5 51 309 старше 1 года
MSUD Maxamum 39 □ 0,5 34 297 старше 1 года

* все продукты зарегистрированы на территории РФ.

  • содержание лейцина в продуктах отличается вариабельностью. Рекомендуется пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные могут отличаться;

  • для облегчения расчётов лейцина в продуктах целесообразно применять стандартные таблицы, содержащие данные о количестве продукта, соответствующего 50 мг лейцина (табл. 4).

Таблица 4. Ориентировочное количество некоторых продуктов, соответствующее 50 мг лейцина

Продукты Количество Белок, г Лейцин, мг
Коровье молоко 15 мл 0,5 50
Картофель 60 г 1,0 55
Рис 25 г 0,6 47
Брокколи 45 г 1,4 51
Шпинат 20 г 0,4 54
Бананы 55 г 0,7 53

Примерный суточный набор продуктов для ребёнка дошкольного возраста приведён в Приложении Г3.

  • Рекомендуется компенсация дефицита изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот 1,[3–5].

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии: потребность в изолейцине и валине ниже, чем в лейцине. Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови, то могут развиваться тяжёлый энтеропатический акродерматит и мегалобластическая анемия. Начальная доза изолейцина и/или валина 50100 мг в сутки (в два приёма) с целью поддержания их уровня в сыворотке крови не ниже 200400 мкмоль/л.

  • Рекомендуется назначение тиамина в лечебных дозировках при тиамин-зависимосй форме заболевания.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии: для диагностики тиамин-зависимой формы заболевания проводят пробное лечение тиамином, который назначается в дозе 10 мг/кг/сут сроком на 2 недели. Нормализация уровня разветвлённо-цепочечных аминокислот и их метаболитов в крови и моче даёт основание для подтверждения тиамин-зависимой формы БКС. В дальнейшем дети продолжают получать тиаминж ( A11DA ) в дозе 50300 мг/сут, дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов 1,3,4. - Рекомендуется назначение левокарнитина всем больным с БКС.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии : левокарнитин назначается с целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвлённой цепью больным на длительный срок (36 мес) в зависимости от возраста назначают левокарнитин из расчета 5075 мг/кг/сут (в 23 приёма в течение суток) 1,3,5,6.

  • Рекомендуется по показаниям назначение антиконвульсантов и ноотропных препаратов 1,8.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии : препараты применяют с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов под наблюдением психоневролога.

  • Рекомендуется назначение витаминов группы В в возрастных дозах в комплексе лечения детей с БКС 1,3,5,6.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

3.2. Лечение в период метаболического криза

Лечебные мероприятия направлены на быстрое прекращение накопления и усиление выведения из организма разветвлённо-цепочечных аминокислот (в первую очередь, лейцина) и их токсичных производных.

  • Рекомендуется проводить лечение в условиях отделения реанимации или палаты интенсивной терапии 1,3,5,6.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: лечение метаболического криза должно начинаться незамедлительно.

Интенсивная терапия детей в период криза включает коррекцию кетоацидоза, водно-электролитных нарушений, предотвращение отёка мозга, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма, активацию связывания накапливающихся органических кислот путём введения левокарнитина, коррекцию диетотерапии.

  • Рекомендуется коррекция диетического лечения 1,3,5,6.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств^).

Комментарии: к проведению диетотерапии в период метаболического криза перевести ребёнка на питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, валина, изолейцина (не более чем на 2472 часа) в режиме дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 23 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды — кормление через назогастральный зонд или гастростому.

  • Количество общего потребляемого белка рекомендовано не ниже безопасного уровня (табл. 5) 1,2,4.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Таблица 5. Потребности в белке, жидкости и энергии у детей с болезнью «кленового сиропа» в период метаболического криза

Возраст 0–12мес 1–3 года 4–6 лет 7–10лет
Общий белок, г/кг/сут 1,8–1,5 1,3–1,2 1,1–1,0 1,01–0,99
Энергия Ккал/кг/сут 150–120 110–80 80–70 60–40
Жидкость (в т.ч. вода, глюкозосолевые, глюкозополимерные растворы) 120 мл/кг/cут. 100 мл/кг/cут. 1200-1500 мл/cут. 1500–2000 мл/cут.
  • Рекомендовано обеспечить высококалорийное питание (табл. 2) за счёт использования 5–10% глюкозы (декстрозы)ж, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчёт производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов 1,3,5,6.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

  • Рекомендовано рассмотреть возможное парентеральное введение углеводов (5–10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки, при необходимости — введение инсулина 1,3,5,6.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

  • Рекомендовано через 24–72 часа от начала лечения медленное постепенное введение продуктов, содержащих натуральный белок, из расчета Uнеобходимого суточного объёма в первый день, на 2–3-й день, на 3–4-й день, далее в полном объёме. Источником натурального белка для детей первого года жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей старше года также низкобелковые продукты на основе крахмалов, крупы, овощи, фрукты. В период выхода из метаболического криза с целью поддержания соответствующей энергетической ценности рациона продолжают использовать мальтодекстрин. Пища должна иметь щадящую кулинарную обработку 1,2,3.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

  • Рекомендовано увеличение квоты натурального белка проводить в соответствии с нутритивным статусом ребёнка, для детей первого года жизни следует учитывать, что содержание лейцина в грудном молоке составляет 1 мг/мл 1,3,5,6.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

  • В тяжёлых случаях рекомендовано назначение парентерального питания с использованием аминокислотных смесей, липидов, растворов глюкозы для в/в введения 1,3,5,6.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

  • При отсутствии эффекта от интенсивной терапии рекомендовано рассмотреть возможность проведения гемодиализа или перитонеального диализа 1,3,5,6.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии: по некоторым данным, благоприятный эффект даёт поддержание изолейцина и валина в крови на высоком уровне 500800 мкмоль/л, что создаёт конкуренцию для транспорта лейцина в клетку. Кроме того, рекомендуется дополнительное назначение тирозина, аланина и глютамина (до 100–_200 мг/кг) с целью ингибирования перехода лейцина через гематоэнцефалический барьерж,вк.

  • Рекомендуется назначать ондансетронж,вк по показаниям 1,3,5,6.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: с целью устранения повторных приступов рвоты ондансетронж,вк назначается в суточной дозе 0,10,2 мг/кг детям раннего возраста, 2 мг — детям в возрасте 27 лет, 4 мг — детям в возрасте 812 лет (однократно). Препарат может вводиться внутривенно, в свечах per _rectum , _в таблетках или в виде сиропа per _os._ - Рекомендуется коррекция метаболического кетоацидоза путём внутривенного введения щёлочных растворов 1,3,5,6.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: для коррекции метаболического кетоацидоза используются растворы гидрокарбоната натрияж (код АТХ — В05ХА), калия хлорид + натрия гидрокарбонат + натрия хлорид. Гидрокарбонат натрия применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчёта на ммоль его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (−ВЕ) × масса тела (кг) × 0,3. Кроме того, больным рекомендуется щёлочное питье — раствор соды из расчёта М-1 чайная ложка на 200 мл воды, щёлочные минеральные воды. При этом показатели кислотно-основного состояния крови регулярно (каждые 6_–12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют (В. I)._ - Рекомендуются мероприятия по предотвращению гипонатриемии и профилактике/устранению отёка мозга 1,3,5,6.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: для устранения гипонатриемии назначают внутривенное введение 510% гипертонического раствора хлорида натрияж (510 мЭкв/кг/сут) под контролем содержания натрия в крови для обеспечения сывороточного уровня >140 мЭкв/л. С целью повышения осмолярности плазмы и выведения жидкости из ткани мозга используют осмотический диуретик маннитолж. Препарат вводят внутривенно в суточной дозе 0,51,5 г/кг (за 23 введения в течение 1020 мин). Доза для детей первого года жизни составляет 515 г/сут, для детей младшего возраста — 1530 г/сут, в старшем возрасте — 3075 г/сут. Осмолярность плазмы рекомендуется сохранять на уровне 300320 мОсм/л. Для усиления дегидратационного эффекта, торможения тубулярной реабсорбции натрия и хлора назначают фуросемидж,вкв дозе 13 мг/кг 12 раза в сутки (с интервалом не менее 68 ч). С целью устранения энергетического дефицита и гипогликемии проводят внутривенное введение 1020% раствора глюкозы из расчёта 20 мл/кг под контролем содержания глюкозы в крови. - Рекомендуется увеличение суточной дозы левокарнитина 1,3,5.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии : для активации связывания накапливающихся органических кислот, суточную дозу левокарнитина увеличивают до 100150 мг/кг. Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата.

3.3. Хирургическое лечение

  • Рекомендуется рассмотреть проведение перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии, для более эффективного выведения токсичных метаболитов 1,3,5.

( Сила рекомендации B ; уровень убедительности доказательств II).

  • При низкой эффективности длительно проводимого консервативного лечения рекомендована трансплантация печени.

Комментарии: для этого необходимо:

  • подготовить кандидатов для трансплантации и обеспечить хороший метаболический контроль путём диетотерапии 7;

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • предотвратить метаболическую декомпенсацию в периоперационный период 7.

( Сила рекомендации B ; уровень убедительности доказательств I).

  • Для больных, успешно перенёсших трансплантацию печени, рекомендуется расширить диету и обеспечить помощь в переходе на расширенную диету с мониторированием антропометрических показателей и нутритивного статуса 1,3.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

3.4. Иное лечение

  • Рекомендуется психолого-педагогическая поддержка больных с БКС 1,3.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

4. Реабилитация

  • Пациентам с БКС рекомендуется проведение реабилитационных мероприятий, направленных на поддержание функции ЦНС.

5. Профилактика

В процессе комплексного лечения осуществляют контроль нутритивного статуса и фактического питания, контроль показателей клинического анализа крови, уровня гемоглобина, общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины, сывороточного железа, натрия, лактата, КЩС, аминокислот, свободного карнитина, экскреции кетокислот с разветвлённой цепью с мочой.

Кратность проведения анализов определяется состоянием ребёнка, но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза — не реже 1 раза в 710 дней, КЩС — ежедневно до стабилизации показателей.

Уровни аминокислот должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Содержание лейцина, изолейцина и валина в крови рекомендуется поддерживать на уровне, слегка превышающем нормальные параметры. Оптимальным считается уровень лейцина 75200 мкмоль/л (у детей до 5 лет) и 75300 мкмоль/л (у детей старше 5 лет), при выведении ребёнка из метаболического криза указанный уровень лейцина служит показанием для начала введения натурального белка.

В домашних условиях для контроля метаболического состояния возможно использование более доступного теста с динитрофенилгидразином (ДНФГ-тест). Кратность проведения теста определяется состоянием ребёнка, но не реже 1 раз в 714 дней.

Свободный карнитин в крови необходимо поддерживать на уровне, соответствующем верхней границе нормы: 4060 мкмоль/л. При снижении показателя даже в пределах нормальных значений (норма 2060 мкмоль/л) рекомендуется увеличить дозу левокарнитина.

Осуществляют контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния ребёнка и его толерантности к белку. Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде — ежедневно, у детей первого года жизни — не реже 1 раза в 710 дней, у пациентов старше 1 года — 1 раз в 13 месяца.

Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки. Тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, нарастание уровня лейцина, изолейцина, валина и соотношения лейцин/аланин (или лейцин/тирозин), увеличение мочевой экскреции метаболитов кетокислот служат предвестниками развития кетоацидотического криза._

После выписки из стационара ребёнок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, генетика, больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям. Ежемесячно необходимо проводить исследования КЩС крови, коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 612 месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс-спектрометрии.

Ежегодно дети должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия.

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику, включая молекулярно-генетическое исследование биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена или определения органических кислот в амниотической жидкости.

Обследованию на болезнь «кленового сиропа» подлежат дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сёстры больного).

Медико-генетический риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Исходы и прогноз

Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от формы заболевания и связанной с ней тяжести энзимного дефекта; сроков начала и адекватности специализированного лечения; эффективности интенсивной терапии кетоацидотических кризов, ведущих к отёку головного мозга и глубокому поражению ЦНС. Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1. Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Вид медицинской помощи Специализированная, в т.ч. высокотехнологичная, медицинская помощь
Возрастная группа Дети
Условия оказания медицинской помощи Стационарно, в дневном стационаре
Форма оказания медицинской помощи Плановая

Таблица 2. Критерии качества оценки медицинской помощи

Критерии качества Сила рекомендаций Уровень убедительности рекомендаций
1 Выполнено определение уровня аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в плазме крови и в моче методом тандемной масс-спектрометрии при установлении диагноза, далее — для контроля лечения не реже 1 раза в год С II
2 Проведена диетотерапия при установленном диагнозе болезнь «кленового сиропа», далее контроль не реже 1 раза в год С II
3 Выполнено лечение левокарнитином (при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний) С II
4 Выполнено пробное лечение тиамином для диагностики тиаминзависимой формы болезни «кленового сиропа» (при отсутствии противопоказаний) B II
5 Выполнено лечение тиамином притиамин-зависимой форме (при отсутствии противопоказаний) B II
6 Выполнены мероприятия интенсивнойтерапии при метаболическом кризе В II

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Баранов А.А. — академик РАН, профессор, д.м.н., председатель Исполкома Союза педиатров России.
  2. Боровик Т.Э. — д.м.н., проф., член Исполкома Союза педиатров России.
  3. Бушуева Т.В. — д.м.н., член Союза педиатров России.
  4. Воскобоева Е.Ю.
  5. Глоба О.В. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  6. Журкова Н.В. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  7. Захарова Е.Ю. — д.м.н., проф.
  8. Звонкова Н.Г. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  9. Кузенкова Л.М. — д.м.н., проф., член Исполкома Союза педиатров России.
  10. Куцев С.И. — д.м.н., проф.
  11. Михайлова С.В. — д.м.н.
  12. Намазова-Баранова Л.С. — член-корр. РАН, проф., д.м.н., заместитель председателя Исполкома Союза педиатров России.
  13. Николаева Е.А. — д.м.н., проф.
  14. Новиков П.В. — д.м.н., проф.
  15. Пушков А.А. — к.б.н., член Союза педиатров России.
  16. Савостьянов К.В. — к.б.н., член Союза педиатров России.
  17. Семячкина А.Н. — д.м.н.

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  • педиатры;
  • врачи общей семейной практики (семейная медицина);
  • генетики;
  • диетологи;
  • неврологи;
  • медицинские психологи;
  • дефектологи;
  • студенты медицинских ВУЗов, интерны, ординаторы.

Таблица П1. Уровни убедительности доказательств

Уровень убедительности доказательств Источник доказательств
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.Крупные метаанализы.Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.Несколько исследований с небольшим количеством пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне. Результаты не презентативны в отношении целевой популяции. Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования.Исследования с недостаточным контролем.Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.Ретроспективные или наблюдательные исследования.Серия клинических наблюдений.Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчёта экспертной комиссии, экспериментально подтверждённые и теоретически обоснованные

Таблица П2. Сила рекомендаций

Сила рекомендации Описание Расшифровка
A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация Iуровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация IIуровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация IIIуровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) _или_нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, IIили IIIуровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, IIили IIIуровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение А3. Связанные документы

  1. Приказ Минздравсоцразвития РФ №185 от 22.03.2006 г. «О массовом обследовании новорождённых детей на наследственные заболевания».
  2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. №366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».
  3. Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врождёнными и (или) наследственными заболеваниями» от 15 ноября 2012 г. №917н.
  4. Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 г. №333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов».

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи http://cr.rosminzdrav.ru/%23!/schema/886.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Болезнь «кленового сиропа» — наследственное нарушение обмена. Наиболее распространено в изолированных популяциях с высокой частотой родственных браков. Заболевание имеет несколько форм. включая тяжёлые неонатальные и менее тяжёлые, которые могут впервые проявиться в более старшем возрасте.

Дети с подозрением на БКС требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом БКС, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Метаболические кризы — наиболее опасные для жизни состояния, ведущие при отсутствии лечения к необратимым последствиям вплоть до летального исхода.

Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки.

Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребёнок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъём температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания.

При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать ребёнка, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.

Терапия на дому

При наличии фебрильной лихорадки ниже 38,5 °С и отсутствии таких симптомов, как рвота, отказ от еды и различных неврологических нарушений, показано продолжение основной метаболической терапии и максимальное ограничение поступления натурального белка с пищей на срок до 12 часов, госпитализация больного.

При наличии температуры выше 38,5 °С дают жаропонижающие средства, в том числе, ибупрофен, в дозе 10–15 мг/кг/сутки, максимальное назначение препарата до 3–4 раз в сутки и не более чем 60 мг/сутки, обеспечивают достаточное поступление жидкости, при этом используют раствор глюкозы и мальтодекстрин (при их отсутствии — сладкий компот, кисель) в объёмах, указанных в табл. 13.

При стабильном состоянии пациента на протяжении всего наблюдаемого периода продолжают плановую метаболическую терапию и постепенно вводят натуральный белок до разрешенной нормы в течение 24–48 часов.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального через рот L-карнитина до 200 мг/мг/сутки.

Таблица 1. Основные принципы терапии на дому

А.Углеводы Мальтодекстрин
Возраст Объём жидкости (мл) в день через рот
0–1 Минимально. 150 мл/кг
1–2 120 мл/кг
2–6 1200–1500 в сутки
Старше 6 Интенсивная терапия продолжается в том же объёме, что и в возрасте 0–6 лет, возможна индивидуальная адаптация объёма и дозы

Родители больного БКС, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г.

Приложение Г1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию болезни «кленового сиропа»

Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии

Таблица 1. Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)

Возраст, (мес.) Энергия, ккал/ кг Белок, г/кг Жиры, г/кг Углеводы, г/кг
0–3 115 2,2 6,5 13
4–6 115 2,6 6,0 13
7–12 110 2,9 5,5 13

Таблица 2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для детей старше года*

Возраст Энергия, ккал Белок, г/ сутки Жиры, г/сутки Углеводы, г/сутки
от 1 года до 2 лет 1200 36 40 174
от 2 лет до 3 лет 1400 42 47 203
от 3 до 7 лет 1800 54 60 261
от 7 до 11 лет 2100 63 70 305
от 11 до 14 лет мальчики 2500 75 83 363
от 11 до 14 лет девочки 2300 69 77 334
от 14 до 18 лет юноши 2900 87 97 421
от 14 до 18 лет девушки 2500 76 83 363

* для детей с болезнью «кленового сиропа» старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10–25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребёнка.

Приложение Г3. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей с болезнью «кленового сиропа» дошкольного возраста

Продукты Количество, мл/ г Химический состав, г Энергоценность, ккал Лейцин, мг
Белки Жиры Углеводы
Хлеб безбелковый 140 1,06 3,5 84,2 378
Хлебобулочные изделия 30 0,23 2,7 19,4 105
Сухая смесь «Оладышек» 54 0,87 1,8 50 79,3
Вермишель безбелковая 13,7 0,12 0,08 11,2 47,9
Крупа овсяная 25 1,7 195
Сухой б/б напиток 24 5,0 17,2 114
Масло сливочное 20 0,1 16,5 0,16 149
Масло топленое 10 0,03 9,8 0,06 88,7
Масло растительное 30 29,9 269,7
Сахар 30 29,9 113,7
Варенье 20 14,0 56
Картофель 100/70 1,4 0,28 11,4 56 112
Капуста свежая 55/44 0,79 0,05 2,1 11,9 22,5
Морковь 95/76 0,98 0,07 4,8 25,8 33
Свекла 60/48 0,72 0,05 4,32 20,2 32,4
Кабачки 25/19 0,12 0,06 1,0 4,75 6,3
Огурцы 5/4 0,03 0,11 0,65 2,5
Салат 10/9 0,12 0,18 1,4 5,2
Помидоры 15/13 1,3 0,03 0,49 3,0 5,5
Томат-паста 8/7 0,35 1,33 7
Лук репчатый 5/4 0,05 0,32 1,45 1,6
Клюква 10 0,05 0,38 2,6
Соки 100 0,5 11,7 47 15
Фрукты свежие 200/170 0,9 0,5 16,6 78,17 35
Фрукты сухие 10 0,3 5,05 22,7 9,5
За счёт натуральных продуктов 9,5 70 258 1700 465
Продукт 40-leu 43,8 17,5 6,97
Всего 27 70 267 1800 465

Приложение Г4. Расшифровка примечаний

...ж —лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

...вк —лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

Список литературы


  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена: Методическое письмо. М., 2013. 97 с. 

  2. MP3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.). 

  3. Frazier D.M., Allgeier C., Homer C., Marriage B.J., Ogata B., Rohr F., Splett P.L., Stembridge A., Singh R.H. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach // Mol Genet Metab. 2014 Vol.112. №3. P. 210–7. 

  4. Chuang, R. Wynn, V. Shih, Maple Syrup Urine Disease (Branched- chain Ketoaciduria), in: D. Valle, A. Beaudet, B. Vogelstein, K. Kinzler, et al., (Eds.), McGraw Hill. New York, 

  5. Strauss, E. Puffenberger, D. Morton. Maple syrup urine disease, in: 

  6. R. Pagon, M. Adam, T. Bird, et al., (Eds.), Gene Reviews, University of Washington, Seattle, WA. Jan. 30 2006. P. 1993–2013, (Updated2013 May 9). 

  7. Singh R.H., Rohr F. , Splett P.L. Bridging evidence and consensus methodology for inherited metabolic disorders: creating nutrition guidelines // J Eval Clin Pract. 2013 Aug. Vol. 19. №4. P. 584–90. 

  8. Badell I.R., Hanish S.I., Hughes C.B., Hewitt W.R., Chung R.T., Spivey J.R., Knechtle S.J. Domino liver transplantation in maple syrup urine disease: a casereport and review of the literature // Transplant Proc. 2013 Vol. 45. №2. P. 806–9. 

  9. Sitta A., Ribas G.S., Mescka C.P., Barschak A.G., Wajner M., Vargas C.R. Neurological damage in MSUD: the role of oxidative stress // Cell Mol Neurobiol. 2014 Mar. Vol. 34. №2. 157–