SP Навигатор: Болезнь «кленового сиропа»
Болезнь «кленового сиропа» (2016)

Термины и определения

Гемодиализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением преимущественно лейцина и других аминокислот с разветвлённой цепью и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, дистонией, судорогами, приступами рвоты, признаками отёка мозга.

Перитонеальный диализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) — сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Болезнь «кленового сиропа» (БКС) —наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью и нарушением метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.

1.2. Этиология и патогенез

Заболевание вызвано дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) лейцина, изолейцина и валина. Этот мультиферментный комплекс имеет сложное строение и состоит из 4 белковых соединений: Е1 ( и субъединицы), Е2 и Е3. Коферментом Е1-субъединицы служит тиамин пирофосфат. Установлена локализация генов, кодирующих отдельные компоненты данного энзимного комплекса: Е1 D-субъединицы (ген BCKDHA ) — 19q13.1-q13.2; Е1 -субъединицы (ген BCKDHB ) — 6p22-p21; Е2-протеина (ген DBT ) — 1p31; Е3-протеина (ген DLD) — 7q31-q32. Тип наследования заболевания — аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением разветвлённо-цепочечных аминокислот, накоплением в биологических жидкостях их дериватов — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Отмечается дефицит других нейтральных аминокислот (аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.), страдает их внутриклеточный транспорт, что ведёт к нейромедиаторным расстройствам. Большую роль в патогенезе играет кетоацидоз, гипонатриемия, отёк и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

При заболевании, связанном с дефектом Е3-протеина, патогенез более сложен. Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов: дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью, пируватдегидрогеназного комплекса и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса. Следствием дефекта этих комплексов являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз, поэтому данный вариант обычно классифицируют как митохондриальное заболевание.

Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при болезни «кленового сиропа», представлена в Приложении Г1.

1.3. Эпидемиология

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорождённых 1:185 000.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е71.0 — Болезнь «кленового сиропа».

1.5. Классификация

Выделяют следующие клинико-генетические формы болезни «кленового сиропа»:

1.6. Примеры формулировки диагнозов

2.Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

У детей грудного возраста — резкое ухудшение общего состояния после кормления грудным молоком или молочной смесью (нередко с первых недель жизни), вялость или повышенная возбудимость, упорная рвота, отказ от пищи, возможны судороги, потеря сознания, коматозное состояние, цианоз, нарушение дыхания.

У детей старше 1 года — задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Для большинства больных характерен специфический запах мочи.

В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками заболевания, наличие провоцирующих факторов:

2.2. Физикальное обследование

Классическая форма характеризуется тяжёлым общим состоянием, генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (резкий крик), отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой, появляется парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. Обращает внимание необычный ароматический запах мочи, описанный как запах «кленового сиропа». Заболевание протёкает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу (основной причиной смерти служит отёк мозга).

В дальнейшем дети значительно отстают в психомоторном развитии. В неврологическом статусе определяется мышечная дистония, пирамидные нарушения, судорожный синдром.

2.3. Лабораторная диагностика

Диагностика болезни «кленового сиропа» основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчётом соотношения лейцин/аланин, определении почечной экскреции органических кислот — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой.

( Сила рекомендации A ; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: при поступлении ребёнка в тяжёлом состоянии в крови определяется метаболический кетоацидоз, гипонатриемия, гипогликемия, сопровождающиеся угрозой отёка мозга и требующие интенсивной коррекции выявленных нарушений 1,3,5,6.

( Сила рекомендации A ; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: показано определение уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчётом соотношения лейцин/аланин, определение почечной экскреции органических кислот — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой Возможные колебания концентрации аминокислот в плазме крови представлены в табл. 1.

Таблица 1. Разброс концентраций аминокислот с разветвлённой цепью в плазме крови условно здоровых и больных БКС детей

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое исследование в области генов:

Наиболее часто встречаются мутации в гене BCKDHB (~60% всех случаев)._

Мутации в гене DLD ведут к особой форме болезни, которая рассматривается как митохондриальное заболевание. 1,3,45.

2.4. Инструментальная диагностика

( Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

2.5. Иная диагностика (консультативная помощь)

Консультативная помощь специалистов пациентам с подозрением на болезнь «кленового сиропа» рекомендуется по показаниям 1,6.

( Сила рекомендаций C; достоверность доказательств II).

Комментарии: необходима всем детям с БКС для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

Комментарии: необходима всем детям с БКС для назначения патогенетической диетотерапии.

Комментарии: показана при подозрении на наличие у ребёнка скелетной патологии.

Комментарии: показана семьям, имеющим родственников с БКС.

Комментарии: показана при подозрении у ребёнка патологии органа зрения.

Комментарии: показана при подозрении у ребёнка патологии сердечно-сосудистой системы.

Комментарии: показана при подозрении у ребёнка патологии желудочно-кишечного тракта.

Комментарии: показана при наличии у ребёнка клинических признаков аллергических заболеваний.

Комментарии: показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больных детей и их семьям.

2.6. Дифференциальная диагностика

Проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутричерепными кровоизлияниями, внутриутробными инфекциями и наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий.

3. Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

3.1. Консервативное лечения

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: до получения результатов, подтверждающих метаболическое заболевание, следует ограничить поступление белка: для детей первого полугодия жизни допустимо только грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,21,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона 1,3,5,6.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: основные принципы специализированной диетотерапии включают:

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии:

Таблица 2. Ориентировочная потребность в изолейцине, лейцине и валине у детей с болезнью «кленового сиропа» в зависимости от возраста*

* адаптировано из 3.

Таблица 3. Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина*

* все продукты зарегистрированы на территории РФ.

Таблица 4. Ориентировочное количество некоторых продуктов, соответствующее 50 мг лейцина

Примерный суточный набор продуктов для ребёнка дошкольного возраста приведён в Приложении Г3.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии: потребность в изолейцине и валине ниже, чем в лейцине. Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови, то могут развиваться тяжёлый энтеропатический акродерматит и мегалобластическая анемия. Начальная доза изолейцина и/или валина 50100 мг в сутки (в два приёма) с целью поддержания их уровня в сыворотке крови не ниже 200400 мкмоль/л.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии: для диагностики тиамин-зависимой формы заболевания проводят пробное лечение тиамином, который назначается в дозе 10 мг/кг/сут сроком на 2 недели. Нормализация уровня разветвлённо-цепочечных аминокислот и их метаболитов в крови и моче даёт основание для подтверждения тиамин-зависимой формы БКС. В дальнейшем дети продолжают получать тиаминж ( A11DA ) в дозе 50300 мг/сут, дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов 1,3,4. - Рекомендуется назначение левокарнитина всем больным с БКС.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии : левокарнитин назначается с целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвлённой цепью больным на длительный срок (36 мес) в зависимости от возраста назначают левокарнитин из расчета 5075 мг/кг/сут (в 23 приёма в течение суток) 1,3,5,6.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии : препараты применяют с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов под наблюдением психоневролога.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

3.2. Лечение в период метаболического криза

Лечебные мероприятия направлены на быстрое прекращение накопления и усиление выведения из организма разветвлённо-цепочечных аминокислот (в первую очередь, лейцина) и их токсичных производных.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: лечение метаболического криза должно начинаться незамедлительно.

Интенсивная терапия детей в период криза включает коррекцию кетоацидоза, водно-электролитных нарушений, предотвращение отёка мозга, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма, активацию связывания накапливающихся органических кислот путём введения левокарнитина, коррекцию диетотерапии.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств^).

Комментарии: к проведению диетотерапии в период метаболического криза перевести ребёнка на питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, валина, изолейцина (не более чем на 2472 часа) в режиме дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 23 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды — кормление через назогастральный зонд или гастростому.

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Таблица 5. Потребности в белке, жидкости и энергии у детей с болезнью «кленового сиропа» в период метаболического криза

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии: по некоторым данным, благоприятный эффект даёт поддержание изолейцина и валина в крови на высоком уровне 500800 мкмоль/л, что создаёт конкуренцию для транспорта лейцина в клетку. Кроме того, рекомендуется дополнительное назначение тирозина, аланина и глютамина (до 100–_200 мг/кг) с целью ингибирования перехода лейцина через гематоэнцефалический барьерж,вк.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: с целью устранения повторных приступов рвоты ондансетронж,вк назначается в суточной дозе 0,10,2 мг/кг детям раннего возраста, 2 мг — детям в возрасте 27 лет, 4 мг — детям в возрасте 812 лет (однократно). Препарат может вводиться внутривенно, в свечах per _rectum , _в таблетках или в виде сиропа per _os._ - Рекомендуется коррекция метаболического кетоацидоза путём внутривенного введения щёлочных растворов 1,3,5,6.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: для коррекции метаболического кетоацидоза используются растворы гидрокарбоната натрияж (код АТХ — В05ХА), калия хлорид + натрия гидрокарбонат + натрия хлорид. Гидрокарбонат натрия применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчёта на ммоль его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (−ВЕ) × масса тела (кг) × 0,3. Кроме того, больным рекомендуется щёлочное питье — раствор соды из расчёта М-1 чайная ложка на 200 мл воды, щёлочные минеральные воды. При этом показатели кислотно-основного состояния крови регулярно (каждые 6_–12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют (В. I)._ - Рекомендуются мероприятия по предотвращению гипонатриемии и профилактике/устранению отёка мозга 1,3,5,6.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии: для устранения гипонатриемии назначают внутривенное введение 510% гипертонического раствора хлорида натрияж (510 мЭкв/кг/сут) под контролем содержания натрия в крови для обеспечения сывороточного уровня >140 мЭкв/л. С целью повышения осмолярности плазмы и выведения жидкости из ткани мозга используют осмотический диуретик маннитолж. Препарат вводят внутривенно в суточной дозе 0,51,5 г/кг (за 23 введения в течение 1020 мин). Доза для детей первого года жизни составляет 515 г/сут, для детей младшего возраста — 1530 г/сут, в старшем возрасте — 3075 г/сут. Осмолярность плазмы рекомендуется сохранять на уровне 300320 мОсм/л. Для усиления дегидратационного эффекта, торможения тубулярной реабсорбции натрия и хлора назначают фуросемидж,вкв дозе 13 мг/кг 12 раза в сутки (с интервалом не менее 68 ч). С целью устранения энергетического дефицита и гипогликемии проводят внутривенное введение 1020% раствора глюкозы из расчёта 20 мл/кг под контролем содержания глюкозы в крови. - Рекомендуется увеличение суточной дозы левокарнитина 1,3,5.

( Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I).

Комментарии : для активации связывания накапливающихся органических кислот, суточную дозу левокарнитина увеличивают до 100150 мг/кг. Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата.

3.3. Хирургическое лечение

( Сила рекомендации B ; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии: для этого необходимо:

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

( Сила рекомендации B ; уровень убедительности доказательств I).

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

3.4. Иное лечение

( Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

5. Профилактика

В процессе комплексного лечения осуществляют контроль нутритивного статуса и фактического питания, контроль показателей клинического анализа крови, уровня гемоглобина, общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины, сывороточного железа, натрия, лактата, КЩС, аминокислот, свободного карнитина, экскреции кетокислот с разветвлённой цепью с мочой.

Кратность проведения анализов определяется состоянием ребёнка, но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза — не реже 1 раза в 710 дней, КЩС — ежедневно до стабилизации показателей.

Уровни аминокислот должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Содержание лейцина, изолейцина и валина в крови рекомендуется поддерживать на уровне, слегка превышающем нормальные параметры. Оптимальным считается уровень лейцина 75200 мкмоль/л (у детей до 5 лет) и 75300 мкмоль/л (у детей старше 5 лет), при выведении ребёнка из метаболического криза указанный уровень лейцина служит показанием для начала введения натурального белка.

В домашних условиях для контроля метаболического состояния возможно использование более доступного теста с динитрофенилгидразином (ДНФГ-тест). Кратность проведения теста определяется состоянием ребёнка, но не реже 1 раз в 714 дней.

Свободный карнитин в крови необходимо поддерживать на уровне, соответствующем верхней границе нормы: 4060 мкмоль/л. При снижении показателя даже в пределах нормальных значений (норма 2060 мкмоль/л) рекомендуется увеличить дозу левокарнитина.

Осуществляют контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния ребёнка и его толерантности к белку. Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде — ежедневно, у детей первого года жизни — не реже 1 раза в 710 дней, у пациентов старше 1 года — 1 раз в 13 месяца.

Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки. Тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, нарастание уровня лейцина, изолейцина, валина и соотношения лейцин/аланин (или лейцин/тирозин), увеличение мочевой экскреции метаболитов кетокислот служат предвестниками развития кетоацидотического криза._

После выписки из стационара ребёнок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, генетика, больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям. Ежемесячно необходимо проводить исследования КЩС крови, коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 612 месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс-спектрометрии.

Ежегодно дети должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия.

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику, включая молекулярно-генетическое исследование биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена или определения органических кислот в амниотической жидкости.

Обследованию на болезнь «кленового сиропа» подлежат дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сёстры больного).

Медико-генетический риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1. Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Таблица 2. Критерии качества оценки медицинской помощи

Критерии качества Сила рекомендаций Уровень убедительности рекомендаций
1 Выполнено определение уровня аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в плазме крови и в моче методом тандемной масс-спектрометрии при установлении диагноза, далее — для контроля лечения не реже 1 раза в год С II
2 Проведена диетотерапия при установленном диагнозе болезнь «кленового сиропа», далее контроль не реже 1 раза в год С II
3 Выполнено лечение левокарнитином (при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний) С II
4 Выполнено пробное лечение тиамином для диагностики тиаминзависимой формы болезни «кленового сиропа» (при отсутствии противопоказаний) B II
5 Выполнено лечение тиамином притиамин-зависимой форме (при отсутствии противопоказаний) B II
6 Выполнены мероприятия интенсивнойтерапии при метаболическом кризе В II

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Баранов А.А. — академик РАН, профессор, д.м.н., председатель Исполкома Союза педиатров России.
  2. Боровик Т.Э. — д.м.н., проф., член Исполкома Союза педиатров России.
  3. Бушуева Т.В. — д.м.н., член Союза педиатров России.
  4. Воскобоева Е.Ю.
  5. Глоба О.В. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  6. Журкова Н.В. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  7. Захарова Е.Ю. — д.м.н., проф.
  8. Звонкова Н.Г. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  9. Кузенкова Л.М. — д.м.н., проф., член Исполкома Союза педиатров России.
  10. Куцев С.И. — д.м.н., проф.
  11. Михайлова С.В. — д.м.н.
  12. Намазова-Баранова Л.С. — член-корр. РАН, проф., д.м.н., заместитель председателя Исполкома Союза педиатров России.
  13. Николаева Е.А. — д.м.н., проф.
  14. Новиков П.В. — д.м.н., проф.
  15. Пушков А.А. — к.б.н., член Союза педиатров России.
  16. Савостьянов К.В. — к.б.н., член Союза педиатров России.
  17. Семячкина А.Н. — д.м.н.

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Таблица П1. Уровни убедительности доказательств

Уровень убедительности доказательств Источник доказательств
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.Крупные метаанализы.Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.Несколько исследований с небольшим количеством пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне. Результаты не презентативны в отношении целевой популяции. Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования.Исследования с недостаточным контролем.Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.Ретроспективные или наблюдательные исследования.Серия клинических наблюдений.Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчёта экспертной комиссии, экспериментально подтверждённые и теоретически обоснованные

Таблица П2. Сила рекомендаций

Сила рекомендации Описание Расшифровка
A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация Iуровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация IIуровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация IIIуровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) _или_нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, IIили IIIуровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, IIили IIIуровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение В. Информация для пациентов

Болезнь «кленового сиропа» — наследственное нарушение обмена. Наиболее распространено в изолированных популяциях с высокой частотой родственных браков. Заболевание имеет несколько форм. включая тяжёлые неонатальные и менее тяжёлые, которые могут впервые проявиться в более старшем возрасте.

Дети с подозрением на БКС требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом БКС, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Метаболические кризы — наиболее опасные для жизни состояния, ведущие при отсутствии лечения к необратимым последствиям вплоть до летального исхода.

Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки.

Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребёнок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъём температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания.

При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать ребёнка, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.

Терапия на дому

При наличии фебрильной лихорадки ниже 38,5 °С и отсутствии таких симптомов, как рвота, отказ от еды и различных неврологических нарушений, показано продолжение основной метаболической терапии и максимальное ограничение поступления натурального белка с пищей на срок до 12 часов, госпитализация больного.

При наличии температуры выше 38,5 °С дают жаропонижающие средства, в том числе, ибупрофен, в дозе 10–15 мг/кг/сутки, максимальное назначение препарата до 3–4 раз в сутки и не более чем 60 мг/сутки, обеспечивают достаточное поступление жидкости, при этом используют раствор глюкозы и мальтодекстрин (при их отсутствии — сладкий компот, кисель) в объёмах, указанных в табл. 13.

При стабильном состоянии пациента на протяжении всего наблюдаемого периода продолжают плановую метаболическую терапию и постепенно вводят натуральный белок до разрешенной нормы в течение 24–48 часов.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального через рот L-карнитина до 200 мг/мг/сутки.

Таблица 1. Основные принципы терапии на дому

Родители больного БКС, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии

Таблица 1. Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)

Таблица 2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для детей старше года*

* для детей с болезнью «кленового сиропа» старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10–25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребёнка.

Приложение Г3. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей с болезнью «кленового сиропа» дошкольного возраста

Продукты Количество, мл/ г Химический состав, г Энергоценность, ккал Лейцин, мг
Белки Жиры Углеводы
Хлеб безбелковый 140 1,06 3,5 84,2 378
Хлебобулочные изделия 30 0,23 2,7 19,4 105
Сухая смесь «Оладышек» 54 0,87 1,8 50 79,3
Вермишель безбелковая 13,7 0,12 0,08 11,2 47,9
Крупа овсяная 25 1,7 195
Сухой б/б напиток 24 5,0 17,2 114
Масло сливочное 20 0,1 16,5 0,16 149
Масло топленое 10 0,03 9,8 0,06 88,7
Масло растительное 30 29,9 269,7
Сахар 30 29,9 113,7
Варенье 20 14,0 56
Картофель 100/70 1,4 0,28 11,4 56 112
Капуста свежая 55/44 0,79 0,05 2,1 11,9 22,5
Морковь 95/76 0,98 0,07 4,8 25,8 33
Свекла 60/48 0,72 0,05 4,32 20,2 32,4
Кабачки 25/19 0,12 0,06 1,0 4,75 6,3
Огурцы 5/4 0,03 0,11 0,65 2,5
Салат 10/9 0,12 0,18 1,4 5,2
Помидоры 15/13 1,3 0,03 0,49 3,0 5,5
Томат-паста 8/7 0,35 1,33 7
Лук репчатый 5/4 0,05 0,32 1,45 1,6
Клюква 10 0,05 0,38 2,6
Соки 100 0,5 11,7 47 15
Фрукты свежие 200/170 0,9 0,5 16,6 78,17 35
Фрукты сухие 10 0,3 5,05 22,7 9,5
За счёт натуральных продуктов 9,5 70 258 1700 465
Продукт 40-leu 43,8 17,5 6,97
Всего 27 70 267 1800 465

Список литературы


  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена: Методическое письмо. М., 2013. 97 с. 

  2. MP3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.). 

  3. Frazier D.M., Allgeier C., Homer C., Marriage B.J., Ogata B., Rohr F., Splett P.L., Stembridge A., Singh R.H. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach // Mol Genet Metab. 2014 Vol.112. №3. P. 210–7. 

  4. Chuang, R. Wynn, V. Shih, Maple Syrup Urine Disease (Branched- chain Ketoaciduria), in: D. Valle, A. Beaudet, B. Vogelstein, K. Kinzler, et al., (Eds.), McGraw Hill. New York, 

  5. Strauss, E. Puffenberger, D. Morton. Maple syrup urine disease, in: 

  6. R. Pagon, M. Adam, T. Bird, et al., (Eds.), Gene Reviews, University of Washington, Seattle, WA. Jan. 30 2006. P. 1993–2013, (Updated2013 May 9). 

  7. Singh R.H., Rohr F. , Splett P.L. Bridging evidence and consensus methodology for inherited metabolic disorders: creating nutrition guidelines // J Eval Clin Pract. 2013 Aug. Vol. 19. №4. P. 584–90. 

  8. Badell I.R., Hanish S.I., Hughes C.B., Hewitt W.R., Chung R.T., Spivey J.R., Knechtle S.J. Domino liver transplantation in maple syrup urine disease: a casereport and review of the literature // Transplant Proc. 2013 Vol. 45. №2. P. 806–9. 

  9. Sitta A., Ribas G.S., Mescka C.P., Barschak A.G., Wajner M., Vargas C.R. Neurological damage in MSUD: the role of oxidative stress // Cell Mol Neurobiol. 2014 Mar. Vol. 34. №2. 157–