Ключевые слова

• Церулоплазмин
• Д-пеницилламин
• Дети

Список сокращений

Термины и определения

Хелатная терапия — способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжёлых металлов.

Гепатомегалия — увеличение печени.

Спленомегалия — увеличение селезёнки.

Стеатоз печени — наиболее распространённый гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира.

Фиброз печени — разрастание соединительной ткани органа, возникающее при чрезмерном накоплении белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани).

Цирроз печени — хроническое заболевание печени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Болезнь Вильсона (БВ) относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики. В связи с этим болезнь Вильсона необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с патологией печени неуточнённой этиологии.

Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребёнка. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной задачей является ранняя диагностика и адекватная терапия БВ ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

Болезнь Вильсона (синонимы: болезнь Вильсона–Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) — редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным её накоплением в различных органах и тканях, преимущественно проявляющееся симптоматикой поражения печени и центральной нервной системы ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

1.2. Этиология и патогенез

Патологический ген, ответственный за развитие БВ, — ген АТР7В, локализован на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3–q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысячи гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания. Наиболее распространённой мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C>A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50–80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы, являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q). Однако частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC — 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монголоидной расы — мутация 2333G>T (R778L) в 8-м экзоне, идентифицируемая с частотой 12–45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰,¹¹.

ATP7B- ген экспрессируется в основном в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медьтранспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, в результате экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (не нагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений БВ. Вся циркулирующая (в сыворотке крови) медь связана церулоплазмином, а парадокс БВ, при которой отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжёлых формах БВ, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов, свободная (не связанная церулоплазмином) медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

В организм медь поступает в основном с пищей (табл. 1). Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.

Таблица 1 — Содержание меди (мг) в некоторых продуктах питания (на 100 г).

Суточная потребность — 2–4 мг меди в сутки. Верхний допустимый уровень потребления меди — 5 мг (данные Госсанэпиднадзора России). Дефицит меди в организме может развиваться при недостаточном поступлении этого элемента (1 мг/сутки и менее), а порог токсичности для человека равен 200 мг/сутки. Различные мутации могут влиять на разные функции АТР-азы 7В в разной степени, поэтому можно предположить, что при некоторых мутациях нарушается экскреция меди в жёлчь, но при этом встраивание меди в церулоплазмин и его экскреция в кровь не изменяется.

Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы генерацией свободных радикалов, которые истощают клеточные запасы глютатиона и токоферола, окисляют липиды, ферменты и белки цитоскелета. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации меди повреждается множество внутриклеточных систем, хотя точная клеточная мишень, на которую воздействует избыток меди, неизвестна. На ранних стадиях печёночно-клеточного повреждения вовлечение в процесс эндоплазматического ретикулума, митохондрий, пероксисом и ядрышек в сочетании со снижением активности митохондриальных ферментов ведёт к перекисному окислению липидов, накоплению триглицеридов, а далее — к некрозу гепатоцитов. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу. Лизис перегруженных медью гепатоцитов приводит к повышению уровня свободной меди в сыворотке крови и, следовательно, к компенсаторному повышению суточной экскреции её с мочой и накоплению ворганах-мишенях ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

1.3. Эпидемиология

Частота встречаемости БВ в популяции колеблется от 1:30 000 до 1:100 000, с частотой гетерозиготного носительства патологического гена 1:90.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е 83.0 — Нарушение обмена меди.

1.5. Классификация

В настоящее время используется классификация форм БВ, построенная на клинических признаках болезни, сочетания поражения печени и центральной нервной системы, предложенная J. Walsh (1983):

• бессимптомная форма;
• печёночная форма;
• церебральная форма;
• смешанная форма.

Согласно классификации Н.В. Коновалова, распознают 5 форм гепатоцеребральной дистрофии (1960) в зависимости от вовлечения в патологический процесс печени и центральной нервной системы и характера экстрапирамидной симптоматики ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

• Брюшная (абдоминальная) форма — тяжёлое поражение печени, приводящее смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3–5 лет при отсутствии терапии.
• Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2–3 года, без лечения заканчивается летально.
• Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, протекает медленнее, с периодическими ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2–8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.
• Дрожательная форма начинается в возрасте 20–30 лет, протекает довольно медленно (10–15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, в ряде случаев наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжёлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
• Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепатоцеребральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжёлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6–8 лет, заканчивается летально ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

1.6. Примеры диагнозов

• Болезнь Вильсона, печёночная форма. Цирроз печени.
• Болезнь Вильсона, смешанная форма, ригидно-аритмогиперкинетическая форма. Цирроз печени.

2. Диагностика

Скрининг на БВ должен проводиться у детей в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточных аминотрансфераз, проявления фульминантной печёночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологические нарушения неустановленной этиологии, Кумбс-негативную гемолитическую анемию, отягощённый семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

Утверждена балльная шкала диагностики БВ (2001) представлена в Приложении Г1.

При наличии колец Кайзера–Флейшера, снижения концентрации церулоплазмина и повышения базальной экскреции меди с мочой диагноз болезни Вильсона не вызывает сомнений. Однако в ряде случаев клинические симптомы могут отсутствовать или быть неспецифичными, а лабораторные данные находиться в пределах нормальных величин, что затрудняет скрининговую диагностику БВ и требует дальнейшего углублённого обследования пациентов с проведением пункционной биопсии печени с количественной оценкой меди в биоптатах печени и молекулярно-генетического тестирования с целью выявления мутаций гена АТР7В (Приложение Г2) ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

Родственники по прямой линии вновь выявленного больного с БВ должны проходить скрининг на наличие у них заболевания. При тщательном сборе анамнеза необходимо уделять внимание выявлению эпизодов желтухи, заболеваний печени, ранней симптоматике неврологических отклонений. Проводится лабораторно-инструментальное обследование пациента с исследованием метаболизма меди (уровень церулоплазмина в сыворотки крови, показатели суточной экскреции меди с мочой, офтальмологический осмотр с целью выявления наличия/отсутствия колец Кайзера–Флейшера), по результатам которого решается вопрос о необходимости проведения биопсии печени с количественной оценкой меди и молекулярно-генетического исследования мутаций гена АТР7В ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

2.1. Жалобы и анамнез

• При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на наличие:
• болей в животе различной локализации;
• изменения цвета кожи;
• носовых кровотечений;
• тремора, непроизвольных движений;
• слюнотечения, дизартрии;
• нарушения глотания;
• мигренеподобных головных болей;
• бессонницы;
• депрессии;
• невротического поведения;
• изменений личности;
• психоза.

Комментарии. Клиническая картина БВ характеризуется многообразием симптомов и редко манифестирует до 5-летнего возраста. Однако описаны случаи дебюта болезни Вильсона у ребёнка до достижения 2 лет, цирроза печени в исходе болезни Вильсона у 3-летнего ребёнка и развития острой печёночной недостаточности у ребёнка 5 лет. Развёрнутая клиническая симптоматика БВ также характеризуется значительным разнообразием, обусловленным избыточным накоплением меди в различных органах и тканях, и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желёз внутренней секреции. Неврологическая симптоматика БВ манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором-третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте с частотой до 26%. Наиболее ранний возраст дебюта неврологической симптоматики болезни Вильсона описан у ребёнка 4 лет, печёночной — у ребёнка 2 лет.

Симптомы поражения печени при БВ у детей весьма вариабельны и имеют тенденцию к более ранней манифестации, чем неврологическая симптоматика. Первичная манифестация БВ может протекать в виде острого фульминантного гепатита, проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печёночно-клеточной и почечной недостаточностью с выявлением значительного превышения меди в сыворотке крови и моче ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰,¹¹,¹²,¹³,¹⁴.

Клиническая картина хронического гепатита при БВ мало отличима от поражения печени другого генеза и без патогенетической терапии приводит к формированию цирроза печени, что диктует необходимость исключения БВ у всех пациентов с хроническим поражением печёночной паренхимы с или без цирроза печени. Характерной чертой хронического гепатита при БВ является умеренное повышение биохимических маркёров цитолиза, холестаза и билирубинового обмена с высоким уровнем структурных изменений печёночной паренхимы при морфологическом исследовании биоптатов печени. БВ может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита, с выявлением повышенного уровня сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, следовательно, необходимо исключать болезнь Вильсона и у больных с аутоиммунным гепатитом при неэффективности кортикостероидной терапии.

Поражение печени при БВ у детей при отсутствии патогенетической терапии характеризуется высокой частотой (44%) формирования цирротической трансформации печени в пубертатном периоде. При отсутствии цирроза печени отмечено преобладание симптомов хронического гепатита минимальной и умеренной степени активности ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰,¹¹,¹²,¹³,¹⁴.

2.2. Физикальное обследование

• При физикальном осмотре рекомендовано оценить наличие:
• смуглого («медный») цвета кожи;
• желтушности склер;
• незначительной или умеренной гепатомегалии;
• спленомегалии;
• рекомендуется оценить наличие неврологических нарушений и психических расстройств.

Комментарии. Накопление меди в головном мозге при болезни Вильсона приводит к повреждению базальных ганглиев с развитием гипо- или гиперкинетической экстрапирамидной симптоматики в виде акинетико-ригидного синдрома, атаксии, тремора, дистонического синдрома. Неврологические нарушения развиваются постепенно и без лечения неуклонно прогрессируют. Психические нарушения при БВ встречаются в 10% случаев и включают в себя нарушение поведения, агрессию, фобии, мании, психозы, интеллектуальную и когнитивную недостаточность, а также синдромальные состояния: биполярные расстройства, депрессии, дистимии. Описаны также мигрени, головные боли, бессонница, эпилептические приступы у детей с неврологической симптоматикой БВ.

• Рекомендовано оценить поражение других органов (опорно-двигательного аппарата и костно-мышечной системы, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, мочеполовой системы, кроветворной системы).

Комментарии. При БВ наблюдается широкий спектр внепечёночных проявлений, однако частота их выявления в педиатрической практике не превышает 10%. К ним относят поражение опорно-двигательного аппарата с выявлением симптомов остеомаляции, остеопороза, остеоартритов, хондропатии, спонтанных переломов, субхондральных кистозных формаций. Наиболее частой локализацией является позвоночник и коленный сустав. Описаны повреждения мышц при болезни Вильсона, протекающие по типу рабдомиолиза вследствие поражения мышечных митохондрий. Отложение избытка меди в сердечной мышце приводит к формированию кардиомиопатий, аритмий, дисфункции синусового узла.

Другими редкими проявлениями болезни Вильсона являются симптомы повреждения желёз внутренней секреции, характеризующиеся симптомами гипопаратиреоидизма, гиперпролактинемии, аменореи, бесплодия, повторными эпизодами невынашивания беременности.

Поражение почек при БВ связано с воздействием избытка меди на проксимальные канальцы. Спектр тубулярных дисфункций разнообразен — от выявления повышения экскреции мочевой кислоты с мочой до формирования синдрома Фанкони с аминоацидурией, почечным канальцевым ацидозом, глюкозурией и электролитными нарушениями. Нарушение экскреции электролитов может приводить к нефрокальцинозу.

Гемолитическая анемия выявляется при БВ с частотой 1–12% и связана с повышением сывороточного уровня меди в результате некроза гепатоцитов. Гемолитическая анемия может быть острой и ассоциироваться с резким подъёмом уровня билирубина, сочетаться с фульминантной печёночной недостаточностью, а также носить слабовыраженный персистирующий характер, приводя к хронической анемии и являясь первым симптомом манифестации БВ. Повторные эпизоды гемолитических кризов приводят к развитию желчекаменной болезни. Камни смешанного типа, образованы солями билирубина и холестерина ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

2.3. Лабораторная диагностика

• Рекомендуется клинический анализ крови.

Комментарии. В ряде случаев выявляется гемолитическая анемия.

• Рекомендуется биохимический анализ крови.

Комментарии. Отмечается умеренное повышение концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), в ряде случаев — щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), билирубина.

• Рекомендуется исследование крови на гемостаз (коагулограмма).

Комментарии. У пациентов со сниженной функцией печени может отмечаться снижение протромбинового индекса (ПИ) и повышение международного нормализованного отношения (МНО).

• Рекомендуется исследование концентрации церулоплазмина в сыворотке крови.

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств С)

Комментарии. Снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови (менее 20 мг/дл).

• Рекомендуется определение суточной экскреции меди с мочой

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств С)

Комментарии. Диагностическим считается повышение суточной экскреции меди с мочой: базальной — более 50 мкг/сут; в пробе с Д-пеницилламином (500 мг * 2 раза в сутки) — более 1600 мкг/сут ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

2.4. Инструментальная диагностика

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости.

Комментарии. По данным УЗИ может быть выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени в виде гиперэхогенности и мелкоочаговой неоднородности. При наличии цирроза в паренхиме визуализируются узлы регенерации, селезёнка увеличена, при цветовом допплеровском картировании — признаки портальной гипертензии ¹⁵.

• Рекомендуется проведение фиброэластография печени.

Комментарии. Исследование целесообразно для неинвазивной оценки выраженности фиброза печени при БВ ¹⁵.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) и компьютерной томографии (КТ) головного мозга.

Комментарии. Наиболее часто выявляются понижение плотности на КТ и гиперинтенсивность сигнала в Т2- и Т1-режимах МРТ в области базальных ядер головного мозга. Также выявляются изменения сигнала в области ствола головного мозга, таламуса, мозжечка в сочетании с диффузной атрофией коры и белого вещества головного мозга. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7–17% детей со смешанной формой болезни Вильсона при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. В то же время изменения на МРТ и КТ головного мозга могут опережать развитие неврологической симптоматики в 10% случаев болезни Вильсона и быть обратимыми на фоне медьхелатирующей терапии ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

• Рекомендуется консультация офтальмолога с осмотром со щелевой лампой.

Комментарии. Офтальмологические проявления при БВ включают в себя кольца Кайзера–Флейшера и медную катаракту по типу «подсолнух». Кольца Кайзера–Флейшера представляют собой отложение депозитов меди на внутренней поверхности роговицы в десцеметовой оболочке. Визуализация кольца Кайзера–Флейшера производится при офтальмологическом осмотре при помощи щелевой лампы, иногда при помощи гониолинз, в далеко зашедших стадиях заболевания можно видеть кольцо невооружённым взглядом. Гораздо реже при БВ встречается развитие медной катаракты в виде «подсолнуха». Катаракта не влияет на остроту зрения и визуализируется при помощи щелевой лампы в виде серого или золотого диска на передней оболочке хрусталика, от которого радиально отходят лучи на периферию хрусталика ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

2.5. Иная диагностика

• Рекомендовано проведение световой микроскопии биоптата печени.

Комментарии. Морфологические изменения печени при БВ не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса в сочетании с высокой долей выраженных фибротических изменений (рис. 2–4). Как полагают, жировая дегенерация гепатоцитов при БВ связана с оксидативным повреждением митохондрий с последующим нарушением метаболизма липидов, а воспалительные проявления — с перекисным окислением липидов, генерацией свободных радикалов и истощением запасов глютатиона в результате накопления избытка меди в гепатоцитах. Описаны гистологические изменения печёночной паренхимы по типу аутоиммунного гепатита, вирусного, алкогольного и лекарственного поражения печени. По мере прогрессирования повреждений паренхимы формируется фиброз и впоследствии цирроз печени. Обычно встречается гистологическая картина крупноузлового цирроза печени в исходе болезни Вильсона, однако описаны случаи и мелкоузлового цирроза. Для качественного выявления депозитов меди в печёночной ткани используются различные гистохимические методы окраски (родамин, рубеановая кислота, орсеин, метод Тиммса с серой), однако все они имеют низкую диагностическую ценность ¹⁶,¹⁷,¹⁸.

• Рекомендуется количественное определение содержания меди в ткани печени.

Комментарии. При БВ диагностическим является повышение количественного содержания меди в ткани печени более 250 мкг/г.

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования.

Комментарии. Возможен поиск частых мутаций, а в случае их отсутствия — полное секвенирование гена АТР7В.

Основные проявления БВ приведены в Приложении Г3.

3. Лечение

3.1. Консервативное лечение

• Лечение БВ рекомендуется начинать с диеты, направленной на уменьшение поступления меди в организм.

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств С)

Комментарии. Ограничиваются продукты с высоким содержанием меди (печень, креветки, орехи, шоколад, грибы). Как минимум в течение первого года лечения, используется свободная от меди вода, при необходимости устанавливаются очистительные фильтры для контроля уровня содержания меди в водопроводной воде, т.к. при её доставке могут использоваться медные трубы. Запрещается использовать медную посуду для приготовления пищи. Необходимо избегать приёма витаминных и минеральных препаратов, содержащих медь. Диетические рекомендации приводят к замедлению прогрессирования заболевания, однако не могут использоваться как единственная линия терапии.

В настоящее время используются различные препараты для лечения болезни Вильсона, обладающие различным строением и механизмом действия.

• Рекомендовано назначение препарата пеницилламин ^ж (код ATX: M01CC01).

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств В)

Комментарии. Является препаратом выбора при лечении болезни Вильсона. Д-пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Пеницилламин мобилизует медь из печени и других органов и увеличивает её мочевую экскрецию, а также индуцирует синтез металлотионинов. Пеницилламин назначается за 1 час или через 2 часа после приёма пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата. Начальные дозы при терапии составляют 250–500 мг/сут с постепенным (каждые 4–7 дней) увеличением дозы на 250 мг до лечебной дозировки 1000–1500 мг/сут, которая даётся в 2–4 приёма. Для детей терапевтическая дозировка Д-пеницилламина составляет 20 мг/кг/сут. Коррекция дозы препарата производится по мере снижения уровня экскреции меди с мочой.

Побочные эффекты на терапию пеницилламином развиваются в 30% наблюдений. У больных со смешанной (неврологической) формой БВ в 30% случаев отмечается ухудшение неврологической симптоматики, что связано с индуцированной высокой мобилизацией меди из печени и отложением её в базальных ядрах головного мозга, что провоцирует или усиливает неврологическую симптоматику. Около 25–30% пациентов с БВ на фоне терапии развивают острую аллергическую реакцию в виде сыпи, лихорадки, крапивницы. Возможно развитие подострой токсической реакции в виде протеинурии, угнетения костномозгового кровообращения или хронического токсического действия на кожу (преждевременное старение, дефекты в формировании рубцовой ткани, серпингинозный перфорирующий эластоз вследствие токсического воздействия на коллагеновые волокна, возможно развитие слабости сосудистой стенки), иммунную систему с развитием аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, артриты, повышение антинуклеарного фактора), а также снижение резистентности к инфекциям. При применении пеницилламина развивается недостаточность пиридоксина, что требует назначения витамина В6 (пиридоксин) в дозе 25–50 мг/сут. При развитии побочных действий пеницилламина назначается другое альтернативное лечение ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

• Рекомендовано назначение препаратов цинка (сульфат, окись, ацетат цинка) (код АТХ: А12СВ).

Комментарии. Цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при БВ. Препараты цинка индуцируют металлотионины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди, что приводит к захвату меди из пищи металлотионинами, связыванию в эпителии кишечника и препятствию абсорбции металла в системный кровоток с выделением избытка меди с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелаторы.

За рубежом для лечения болезни Вильсона используются Триентин (триэтилен тетрамин) и Тетрамолибдат аммония, однако на российском фармакологическом рынке данные препараты не зарегистрированы ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

3.2. Хирургическое лечение

• Рекомендовано проведение ортотопической трансплантации печени при наличии показаний: развитие фульминантной печёночной недостаточности; неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени; возникновение тяжёлой прогрессирующей печёночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.

Комментарии. Выживаемость пациентов в течение года после ургентной трансплантации по поводу фульминантной печёночной недостаточности при БВ достигает 70%, в отсутствие трансплантации выживаемость составляет единичные случаи. При трансплантации печени на стадии декомпенсированного цирроза печени выживаемость пациентов в течение года составляет 95%, через 5 лет — 83%, через 10 лет — 80%. Улучшение неврологической симптоматики после трансплантации наблюдается более чем в 50% случаев. Однако, если неврологическая симптоматика персистирует более 2 лет на фоне лечения, улучшение результатов после проведения ортотопической трансплантации печени или продолжения хелаторной терапии маловероятно. Выживаемость пациентов со смешанной формой БВ после проведения трансплантации печени ниже по сравнению с печёночной формой. Трансплантация печени приводит к нормализации обмена меди, повышению уровня церулоплазмина в первые месяцы после операции, снижению экскреции меди с мочой после трансплантации с полной нормализацией данных показателей к 6–9-му месяцу послеоперационного периода, исчезновению колец Кайзера–Флейшера у большинства пациентов ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

4. Реабилитация

Не разработана.

5. Профилактика

5.1. Ведение пациентов

Диагностика и терапия БВ у детей осуществляется на базе специализированных стационаров гастроэнтерологического (гепатологического) профиля с привлечением следующих специалистов: гастроэнтеролога (гепатолога), окулиста, психоневролога, психолога, трансплантолога. Первичная диагностика и начало терапии у детей с болезнью Вильсона осуществляются на базе специализированного стационара и включают в среднем 30 койко-дней с обязательной оценкой метаболизма меди, степени фиброзирования печёночной паренхимы и нарушения психоневрологических функций, с определением показаний для своевременного выполнения ортотопической трансплантации печени ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

Консервативная терапия проводится на базе круглосуточного или дневного стационара с обязательным контролем лабораторных показателей и последующей преемственностью с амбулаторным звеном здравоохранения: на 1-м месяце терапии осуществляется еженедельный контроль лабораторных показателей, на 1-м году — ежемесячный, далее 1 раз в 3 месяца, с преемственностью между стационарным и амбулаторным этапом наблюдения.

Специализированное стационарное наблюдение осуществляется 2 раза в год на базе круглосуточного стационара или на базе дневного стационара при отсутствии необходимости заместительной инфузионной терапии с ежемесячным амбулаторным наблюдением пациентов по месту жительства врачами-специалистами: педиатром и гастроэнтерологом — при печёночной и смешанной формах заболевания, психоневрологом и психологом — при смешанной форме БВ.

Учитывая специфику метаболических нарушений, клинические и лабораторные признаки заболевания, нередко протекающего с неудовлетворительным прогнозом, диагностика и лечение пациентов с БВ должны осуществляться на 3 уровнях:

I — первый уровень (медицинские организации, оказывающие преимущественно первичную медико-санитарную, в том числе первичную специализированную медицинскую помощь);

II — второй уровень (медицинские организации, оказывающие преимущественно специализированную медицинскую помощь, имеющие в своей структуре специализированные межмуниципальные отделения и [или] межмуниципальные центры, а также районные и городские диспансеры, многопрофильные городские больницы);

III — третий уровень (федеральный — Научный центр здоровья детей; медицинские организации, оказывающие специализированную медицинскую помощь, а также медицинские учреждения, оказывающие высокотехнологичную медицинскую помощь).

Задачи I уровня:

1. заподозрить заболевание по клиническим признакам;
2. если возможно, провести исследование крови на концентрацию церулоплазмина и оценить суточную базальную экскрецию меди с мочой;
3. направить на консультацию в медицинское учреждение II уровня.

Задачи II уровня:

1. подтверждается (или исключается) диагноз БВ;
2. диспансерное наблюдение — используя рекомендации, проводить дополнительную клинико-лабораторную диагностику и лечение.

Задачи III уровня:

1. детальное обследование пациента с БВ не реже 1 раза в год с выдачей заключения о дальнейшей тактике лечения;
2. ДНК-диагностика БВ;
3. Плановое лечение.

В условиях федерального центра рекомендуется регулярное амбулаторное наблюдение за больными (поликлинический приём или дневной стационар) с госпитализацией в специализированную клинику (круглосуточное отделение) в случае развития осложнений заболевания.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1. Исходы и прогноз

БВ является прогрессирующим заболеванием, и при отсутствии своевременной терапии больные умирают от осложнений цирроза печени и/или реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При хелирующей терапии и трансплантации печени длительная выживаемость пациентов с болезнью Вильсона стала нормой, хотя и не оценивалась проспективно.

Прогноз при БВ связан со степенью декомпенсации печёночных функций, тяжестью неврологической симптоматики и приверженностью терапии. Нормализация печёночных функций происходит на 1–2-м году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций. Консервативная терапия не эффективна при фульминантном течении заболевания. Был разработан прогностический индекс БВ (Dhawan et al.), согласно которому оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода при отсутствии срочной ортотопической трансплантации печени ¹,²,³,⁴,⁵,⁶,⁷,⁸,⁹,¹⁰.

Таблица 2 — Прогностический индекс БВ (в модификации Dhawan et al.)

* — суммарная оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода без трансплантации печени.

Неврологическая симптоматика БВ лишь частично обратима при терапии хелаторами и проведении трансплантации печени, что связано с необратимыми поражениями подкорковых ядер головного мозга токсическими концентрациями меди.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А., акад. РАН, проф., докт. мед. наук, директор ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, председатель исполкома Союза педиатров России.

Намазова-Баранова Л.С., акад. РАН, проф., докт. мед. наук, Директор института подготовки медицинских кадров ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, заместитель председателя исполкома Союза педиатров России.

Сурков А.Н., учёный секретарь ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог, член Союза педиатров России.

Потапов А.С., проф., докт. мед. наук, зав. гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, член Союза педиатров России.

Волынец Г.В., докт. мед. наук, главный научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, член Союза педиатров России.

Цимбалова Е.Г., канд мед. наук, ст. научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Клинические рекомендации созданы на основании современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с болезнью Вильсона.

Болезнь Вильсона относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований, и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-гастроэнтерологи
2. Врачи-педиатры
3. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи)
4. Врачи-генетики
5. Врачи ультразвуковой диагностики
6. Врачи-лаборанты
7. Врачи-патоморфологи
8. Студенты медицинских вузов
9. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 8 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных метаанализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

• Внешняя экспертная оценка.
• Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых прежде всего попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена (педиатров, гастроэнтерологов) получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых прежде всего попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

*В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, буквенное — соответствует уровню доказательности

Приложение А3. Связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. №366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Болезнь Вильсона относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным бессимптомным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим разнообразием клинической симптоматики. В связи с этим БВ необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с неуточнённым заболеванием печени. Разработан чёткий алгоритм диагностики БВ, что позволяет точно подтвердить или опровергнуть диагноз.

Своевременное назначение патогенетической терапии при БВ у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребёнка.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г.

Приложение Г1. Балльная шкала диагностики болезни Вильсона

Суммарные баллы:

4 и более: высокая вероятность болезни Вильсона;

2–3: Болезнь Вильсона вероятна, но требуется дальнейшее обследование пациента;

0–1: Болезнь Вильсона сомнительна.

Приложение Г2. Диагностические критерии БВ (причины ложноотрицательных и ложноположительных результатов)

Приложение Г3. Клинические признаки БВ

Приложение Г4. Схема диагностики болезни Вильсона

Приложение Г5. Расшифровка примечаний

…ж — лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

…вк — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

Список литературы