скрытые причины репродуктивных неудач

В большинстве случаев ХЭ — следствие травмы матки, затрагивающей базальный слой эндометрия. Основной вклад в патогенез заболевания вносит инокуляция микробиоты в глубокие слои слизистой оболочки вследствие кюретажа при искусственном аборте или каскада тканевых изменений после перенесённого послеродового эндометрита.

Долгое время масштабы проблемы оставались не ясны в силу скудной, неспецифической или отсутствующей симптоматики ХЭ, что не позволяло определить его распространённость. Оценки встречаемости этого заболевания при исследовании эндометрия варьируют от 0,2 до 66,3%, составляя в среднем 14% ¹. Такой широкий диапазон можно объяснить различием критериев диагностики и гетерогенностью исследуемых групп пациенток.

Недооценённая медицинская проблема

К настоящему времени стало очевидно, что ХЭ, которым в 76–88% случаев страдают женщины детородного возраста, значительно повышает риск неблагоприятных репродуктивных исходов. По результатам японского обзора 2019 года, при бесплодии субклиническое воспаление эндометрия обнаруживают у 2,8–56,8% пациенток, при привычном невынашивании — у 9,3–67,6%, а при повторных неудачах ЭКО — у 14–67,5% ². ХЭ может быть одной из причин неэффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Он также ассоциирован с повышением частоты аномальных маточных кровотечений, нарушением сократительной активности матки и снижением качества жизни в целом ³, ⁴, ⁵.

Распространённость ХЭ имеет тенденцию к увеличению, что обусловлено в первую очередь такими социокультурными факторами современного общества, как раннее начало половой жизни, частая смена партнёров (что, несомненно, повышает риск ИППП), откладывание беременности и/или родов. Свой «медицинский» вклад вносит широкое (в ряде случаев — необоснованное) использование внутриматочных манипуляций.

Факторы риска ХЭ включают ⁶:

• инвазивные манипуляции в полости матки (артифициальный аборт, гистероскопия, диагностическое выскаб­ливание, биопсия эндометрия, гистеросальпингография, введение внутриматочных контрацептивов, искусственная инсеминация, ЭКО и др.);
• инфекционно-воспалительные осложнения родов;
• вагиниты;
• воспалительные и анатомические изменения шейки матки;
• бактериальный вагиноз;
• оперативные вмешательства на органах малого таза;
• ВИЧ-инфекцию.

К особенностям ХЭ на современном этапе относят ⁷, ⁸:

• отсутствие или невыраженность симптоматики;
• изменение этиологической структуры с увеличением значимости условных бактерий и вирусов;
• рост резистентности к традиционным методам лечения;
• несоответствие клинических проявлений и данных осмотра морфологическим изменениям в органе;
• волнообразно-прогрессирующее течение, ведущее к нарастающему во времени повреждению эндометрия за счёт каскадных вторичных перестроек ткани;
• длительные сроки и высокую стоимость лечения.

Формирование синехий и склерозирование полости матки, нарушения менструального цикла (МЦ), развитие гипер- или гипопластических процессов, невынашивание беременности и бесплодие, неудачи ЭКО — серьёзность последствий ХЭ для репродуктивной сферы очевидна. Более того, при ХЭ формируется состояние, получившее в научной литературе название «синдром тонкого эндометрия». На сегодняшний день это «репродуктивный тупик», возможный выход из которого — использование клеточных технологий. Впрочем, оценка их эффективности пока находится на этапе накопления научных знаний.

Заглянем внутрь

Как указано выше, часто симптомы ХЭ отсутствуют или крайне скудны и неспецифичны. Они могут включать в себя тазовую боль различной интенсивности, дисменорею, диспареунию, лейкорею. Ещё раз отметим, что заболевание может протекать латентно ¹². В силу невыраженных клинических проявлений и принятого подхода к изучению этого патологического состояния диагностика ХЭ основана на лабораторных методах.

«Золотой стандарт» диагностики ХЭ — морфологическое и иммуногистохимическое исследование ткани эндометрия, обычно полученной путём аспирационной биопсии с помощью специального катетера «Пайпель». Стоит также отметить, что в отличие от диагностического выскабливания этот подход абсолютно не травматичен для слизистой оболочки матки, к тому же процедура не требует дилатации цервикального канала и ассоциирована с минимальным дискомфортом для пациентки. Аспирацию выполняют в фазу пролиферации, обычно на 7–10-й день менструального цикла.

Но даже иммуногистохимическое исследование — лишь качественная и количественная фиксация итоговой реакции иммунной системы на цепь ранее случившихся событий, да и то в определённое мгновение жизни организма. Единых диагностических критериев ХЭ пока не существует, однако большинство экспертов сходятся в том, что основной маркёр хронического воспаления — присутствие в эндометрии плазматических клеток. Плазмоциты выявляют при гистологическом или иммуногистохимическом исследовании. В последнем случае в качестве маркёра ХЭ используют синдекан 1 ( CD 138+) — трансмембранный белок плазматических клеток. При ХЭ также отмечен повышенный локальный уровень фактора дифференцировки их предшественников, В-лимфоцитов, — интерлейкина-6 (ИЛ-6) ³, ¹³.

Помимо этого в эндометрии накапливаются Т- и NK-лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги и моноциты, которые вместе с плазматическими клетками и фибробластами зачастую формируют наблюдаемые при гистологическом исследовании инфильтраты вокруг желёз функционального слоя. Эти клетки выделяют большое количество провоспалительных цитокинов и факторов роста при повышении уровня секреторного иммуноглобулина А и снижении продукции интерферонов (ИФН) α и γ. Для реализации подобных реакций важна роль продолжительного воздействия инфектов на такие элементы врождённого иммунитета, как толл-подобные рецепторы (TLR); их активация запускает самоподдерживающийся аутоиммунный патологический процесс ³, ¹⁴.

Такой несбалансированный иммунный ответ не способен полностью элиминировать инфекты и ограничить бактериально-вирусную колонизацию, что способствует поддержанию субклинического воспаления и невозможности полного восстановления ткани. Это в свою очередь ведёт к нарушению циклической трансформации и рецептивности эндометрия, снижению секреции гликоделина и маркёра пролиферации Ki-67, выраженной экспрессии проапоптотического белка СРР32 и отставанию развития пиноподий ¹⁵, ¹⁶.

Для ХЭ также характерны очаговые склеротические изменения слизистой оболочки матки под действием хронического воспаления и/или в результате длительной персистенции инфектов. Это следствие изменения профиля экспрессии генов: современные исследования продемонстрировали, что продукты жизнедеятельности микроорганизмов способны «включать/выключать» некоторые из них посредством эпигенетических механизмов ¹⁷.

Склероз и фиброз тканей эндометрия — результат «включения» активирующихся в условиях гипоксии генов, что приводит к избыточной пролиферации фибробластов, и «выключения» генов, влияющих на ангиогенез ¹⁸. У 73% пациенток с ХЭ и репродуктивными расстройствами выявляют изменения гемодинамики в сосудах органов малого таза. Дефицит капиллярных сетей вызывает компенсаторную васкулярную извилистость и, как следствие, повышенное сопротивление кровотоку.

В результате прогрессируют фиброз стромы и склероз артерий, ишемия и гипоксия эндометрия. В таких условиях макрофаги продуцируют большое количество активных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение клеточных мембран. Кроме того, провоспалительные цитокины активируют протромбиназу, что может привести к тромбозам, инфарктам и отслойке трофобласта при наступившей беременности ¹⁹, ²⁰.

Упомянутые выше изменения гемодинамики при ХЭ можно выявить при допплерографии. В диагностике ХЭ используют и такие традиционные исследования женской репродуктивной системы, как УЗИ в В-режиме игистероскопия. Они менее точны, однако также могут предоставить клиницисту полезную информацию[^21], ²¹, ²².

Трансвагинальное УЗИ и допплерография при ХЭ позволяют выявить такие признаки, как ³, ¹²:

• дефицит кровенаполнения;
• повышение сосудистого тонуса;
• нарушение капиллярного кровотока;
• затруднение венозного оттока;
• гематометра;
• гиперэхогенные образования в эндометрии;
• неровность линии смыкания и асимметрия передней и задней стенок матки;
• синехии;
• несоответствие толщины эндометрия фазе менструального цикла;
• пузырьки газа в полости матки.

Основными гистероскопическими проявлениями ХЭ считают сочетание гиперемии эндометрия, отёка стромы и наиболее патогномоничного признака — микрополипов ²³. В целом внутриматочные вмешательства при этом заболевании нежелательны, поскольку могут стать источником вторичного инфицирования; рутинный кюретаж не рекомендован из-за высокого риска обострения воспаления и развития синдрома Ашермана ³, ¹², ²⁴.

И здесь вирусы: лечить, нельзя помиловать

На ранних этапах изучения ХЭ его основными этиологическими агентами считали Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae. Дальнейшие исследования показали, что не меньшую роль играют такие бактерии, как Streptococcus spp., Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus spp., Corynebacterium и Mycoplasma/Ureaplasma spp. Отдельное место в развивающихся странах занимает Mycobacterium tuberculosis. И лишь в последнее время стало ясно, что у большинства пациенток значимое участие в развитии воспаления слизистой оболочки матки принимают вирусы — как самостоятельно, так и в ассоциации с другими микроорганизмами ², ³, ⁶.

Поскольку проблематику вирусного ХЭ начали изучать относительно недавно, посвящённые этому состоянию публикации немногочисленны и описывают разнородные группы пациенток. Однако уже сегодня можно увидеть вполне определённую картину — основными «бесклеточными агрессорами» считают семейство герпесвирусов (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса). В эндометрии также обнаруживают вирус папилломы человека, энтеровирусы (в частности, Коксаки А и В) и аденовирусы ³, ²⁵, ²⁶.

Как показало недавнее российское исследование, вирусные ХЭ имеют ряд отличий от бактериальных. Их характеризуют выраженный иммунный компонент воспалительной реакции (о чём свидетельствует значительное количество иммунокомпетентных клеток в очаге) и тенденция к развитию фиброзных и гиперпластических изменений ткани ²⁵.

Несмотря на наличие общих черт, вирусные ХЭ имеют различные морфологические особенности в зависимости от этиологии. Так, цитомегаловирус производит цитопатический эффект на железистый эпителий и эндотелий сосудов. Он также может вызывать гранулёматозное воспаление ²⁷. Вирусы простого герпеса тропны к железам и строме эндометрия; они чаще всего вызывают заболевание в послеродовом периоде. Гистологические особенности ХЭ, вызванного вирусом папилломы человека, схожи с изменениями в клетках шейки матки при папилломавирусной инфекции, включая эндометриальную плоскоклеточную метаплазию ²⁷.

В 2016 году итальянские исследователи получили данные о вирусе герпеса человека типа 6А (HHV-6A), вызываю­щего детскую розеолу и принимающего участие в развитии таких заболеваний, как пневмония, миокардит, рассеянный склероз, поражения печени, синдром лекарственной гиперчувствительности, аутоиммунные расстройства и одна из форм ходжкинской лимфомы ²⁸.

HHV-6, как и прочие герпесвирусы, обладает спектром механизмов, позво­ляю­щих «уклоняться» от иммунного ответа. Этот тип способен стимулировать эффекторы врождённого иммунитета — секрецию таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1β, фактор некроза опухолей (ФНО) α и ИФН-α, мононуклеарными клетками периферической крови. При этом HHV-6A дополнительно усиливает продукцию ИЛ-15, который в свою очередь способствует пролиферации NK-лимфоцитов.

Интересно, что усиление выработки провоспалительных цитокинов связано с подавлением HHV-6 синтеза ИЛ-2, что в последующем приводит к снижению активности Т-лимфоцитов. При этом продукция противовоспалительного ИЛ-10 (антагониста ИЛ-12) ассоциирована со сдвигом профиля Т-хелперов от Th1 (преимущественно клеточный ответ) к Th2 (преобладание выработки антител) ²⁹. Механизмы противовирусного ответа при герпесвирусной инфекции весьма сложны: так, некоторые «защитные» молекулы, как, например, вышеупомянутый синдекан 1, способны при их избыточной секреции обеспечивать циркуляцию возбудителя внутри эндометрия, облегчая процесс адсорбции инфекта на клетках ¹⁸.

Итальянские специалисты при анализе маточных аспиратов выявили HHV-6A у 43% пациенток с первичным бесплодием неясной этиологии, но не у здоровых женщин контрольной группы. Иммунный ответ на вторжение вируса в слизистую оболочку матки развивался по описанному выше сценарию с выраженной активацией эндометриальных ­NK-лим­фоцитов. Как пишут авторы работы, полученные результаты стали первым свидетельством того, что HHV-6A может быть важным фактором развития первичного бесплодия ¹⁰.

Нередка клиническая ситуация, когда извращение иммунного ответа при вирусных ХЭ ведёт к присоединению других инфекционных агентов и развитию вирусно-бактериального хронического воспаления. Оно ассоциировано с неполноценностью первоначального ответа на внедрение возбудителя и последующим каскадом цитокиновых реакций, приводящих к склерозированию ткани и нарушению в ней процессов ангио- и васкулогенеза.

Успех в два этапа

Лечение ХЭ представляет собой сложную задачу из-за сложности идентификации этиологического фактора, часто встре­чаю­щихся полимикробных ассоциаций, возможной смены ведущего патогена в процессе терапии и длительности заболевания, ведущей к нарастающему повреждению эндометрия ⁷.

Ведение пациенток с ХЭ обычно включает два этапа. После тщательной диагностики, определения причины воспаления и лекарственной чувствительности инфекта ХЭ назначают этиотропные препараты (например, антибиотики в случае бактериальной инфекции). С вирусами дело обстоит сложнее: активные в их отношении препараты — аналоги нуклеозидов — разработаны для небольшого количества инфектов этой группы и требуют длительного приёма. Активность значимых при ХЭ неклеточных возбудителей пытаются подавить, воздействуя на местный или общий иммунитет ³, ⁴, ⁶, ⁷.

Второй этап лечения состоит в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия — устранении вторичных повреждений и обеспечении регенерации. Для этого используют препараты половых гормонов, противовоспалительные и метаболические средства, физиотерапевтические методы. Такой подход часто увеличивает шансы на наступление и вынашивание беременности.

Атака цитокинами

Стопроцентно эффективных схем терапии ХЭ нет, поскольку поражение слизистой оболочки матки, к сожалению, может быть необратимым. Лекарственные средства нередко могут снизить интенсивность процесса, но не устранить инфект и восстановить тонкие молекулярные механизмы, обеспечивающие рецептивность эндометрия. В этой ситуации, в том числе при вирусной этиологии ХЭ, можно использовать локальную цитокинотерапию.

Цитокины — большая группа гормоноподобных пептидных соединений, которые служат посредниками в передаче пролиферативных и активирующих сигналов врождённого и приобретённого иммунитета, обеспечивают гемопоэз и участвуют во множестве физиологических процессов (воспаление, свёртывание крови и др.). В состав этого гетерогенного набора медиаторов обычно включают ИЛ, хемокины, ИФН, колониестимулирующие факторы и ФНО, но не гормоны и факторы роста.

«Цитокинология» со временем может стать отдельной медицинской дисциплиной, включающей идентификацию новых соединений этой группы, изучение влияния этих медиаторов на различные функции организма человека и, конечно, терапевтическое применение ³⁰. Как известно, первыми в клиническую практику врачи постарались внедрить препараты группы ИФН, которые в итоге используют в лечении рассеянного склероза, вирусных гепатитов, меланомы и лейкозов ³¹. В настоящее время идёт поиск возможностей введения цитокинов при некоторых онкологических заболеваниях ¹⁶.

Некоторые из этих молекул нашли себе применение и в сфере акушерства и гинекологии. Так, гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующий факторы активно изучают в качестве адъювантных средств в циклах ВРТ у пациенток с привычными неудачами имплантации, включая случаи, обусловленные резистентностью эндометрия к эстрогенам ³², ³³, ³⁴, ³⁵.

Введение цитокинов в схемы лечения инфекций позволяет успешно бороться с иммунодефицитными состояниями — постоянными спутниками инфекционного процесса ³⁶. Эти средства внедряют в клиническую практику и при ХЭ. В частности, идёт изучение эффективности разработанного российскими специалистами препарата «Суперлимф», получаемого из периферических лейкоцитов свиней.

По данным разработчиков, он представляет собой естественный комплекс природных пептидов и цитокинов, который обладает иммуномодулирующим, противовирусным и противомикробным действием и способствует функциональной активности моноцитов и нейтрофилов. Он усиливает фагоцитоз и выработку цитокинов (в том числе ИЛ-1 и ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток, увеличивает активность NK-лимфоцитов, обладает антиоксидантными свойствами, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов.

В недавнем исследовании, проведённом сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова (руководитель — проф. Ю.Э. Доброхотова), после 20-дневного курса препарата (по одному суппозиторию 25 ЕД в сутки вагинально) у 43 пациенток с ХЭ наблюдали увеличение количества пиноподий (в 1,27 раза), а также повышение экспрессии ЭР (в 1,3 раза) и ПР (в 3 раза) ¹⁴.

Кроме того, после применения цитокинового препарата частота выявления плазматических клеток снизилась с 62,8 до 39,5% (в 1,6 раза), а также уменьшился синтез TLR2 и повысился — TLR4 и ФНО-α. У 11 из 24 пациенток с ранее выявленным вирусом Эпштейна–Барр последний перестал определяться. Лекарственное средство способствовало элиминации инфекта, что авторы исследования расценили как клиническое выздоровление.

В течение месяца после окончания терапии у пяти (11,6%) пациенток (с первичным бесплодием — три, средняя продолжительность — 7,5 года; с вторичным — две, средняя продол­жи­тель­ность — 3,9 года) наступила спонтанная беременность (в одном случае в анамнезе была неудачная попытка ЭКО с переносом эмбриона на стадии бластоцисты) ¹⁴.

Противопоказаниями к применению препарата «Суперлимф» служат индивидуальная непереносимость, глубокие свищи, температура тела выше 38 °С, а также наличие в анамнезе повышенной чувствительности к белкам свиного происхождения.

В мире активно идёт накопление научных знаний по поиску новых препаратов для борьбы с ХЭ. Крайне важно, что учёные «напали на след» — не только бактерии, но и вирусы ответственны за развитие этого заболевания. Это обстоятельство открывает новые перспективы в разработке и использовании таргетной терапии. Применение цитокинов — средства для этиопатогенетического, а не симптоматического лечения — позволяет наносить «точечные удары» в случаях, когда в роли возбудителя выступает неклеточный инфекционный агент.

Литература и источники

[^21]; Radzinsky V. E., Kostin I. N., Petrov Y. A. et al. Diagnostic significance of chronic endometritis macrotypes differentiation among women with reproductive losses // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 33. Suppl. 1. P. 36–40. [PMID: 29264986]