SP Навигатор: Терапевтическая гипотермия у новорождённых с гипоксически-ишемической энцефалопатией: опыт Московской области
Терапевтическая гипотермия у новорождённых с гипоксически-ишемической энцефалопатией: опыт Московской области

Градус выживания

Терапевтическая гипотермия у новорождённых с гипоксически-ишемической энцефалопатией: опыт Московской области

Автор: Анастасия Сергеевна Петрова, канд. мед. наук, главный окружной неонатолог 13-го округа Минздрава Московской области,
зав. отделением реанимации Московского областного перинатального центра, ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Государственного научного центра Российской Федерации Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна ФМБА России (Московская область)

Копирайтинг: Татьяна Рябинкина

Реально ли защитить нервную систему ребёнка при перенесённой анте- или интранатальной гипоксии? Поиск эффективных способов длится уже несколько десятилетий. Некоторую помощь могут оказывать фармакологические средства, а немедикаментозную альтернативу представляет терапевтическая гипотермия — она, согласно данным международных исследований, демонстрирует весьма обнадёживающие результаты 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Обсудим целесообразность применения и нюансы практического использования, опираясь на мировой опыт и достижения специалистов Московского областного перинатального центра.

Современный уровень оказания медицинской помощи позволяет выхаживать детей даже с экстремально низкой массой тела. Что же касается доношенных, то их инвалидизация и гибель вполне обоснованно служат поводом для юридического разбирательства. Чаще всего неблагоприятные исходы у рождённых в срок бывают следствием анте- или интранатальной асфиксии 9. Её грозный итог — гипоксически-ишемическая энцефалопатия, поражающая от двух до девяти из 1000 доношенных новорождённых10 и резко повышающая вероятность тяжёлых неврологических осложнений и гибели. По данным, опубликованным Росстатом в 2017 году, из 11 428 детей, умерших в возрасте до 1 года, около половины (5942) погибли именно от «отдельных состояний, возникающих в перинатальном периоде» 11, — в эту группу входит также интранатальная гипоксия и её последствия.

Пройденный путь

Холод как терапевтическое средство пытались использовать ещё несколько столетий назад — масштабный исторический обзор на тему опубликован в книге «Нарушения теплового баланса у новорождённых детей» под авторством проф. Д.О. Иванова 12. В частности, первое упоминание о применении гипотермии у детей датировано 1697 годом. Тогда бездыханного младенца (по современным представлениям, в состоя­нии интранатальной асфиксии) сразу после рождения опустили в бадью с холодной водой... Ребёнок выжил и был назван в честь врача Гордоном, а спасительное влияние низких температур стало поводом для исследований 12.

Подобные попытки далеко не всегда приводили к желанным результатам. Например, в 1954 году исследовательница из Франции Марин Лакомм (Marine Lacomme) 13 пыталась с помощью управляемой гипотермии спасти 29 недоношенных с тяжёлыми формами гемолитической болезни новорождённых*, пневмонией и некоторыми другими патологическими состояниями. Большинство детей погибли от нарушений кровообращения при врачебных попытках снизить температуру тела. Стало понятно, что недостаточная зрелость сама по себе препятствует применению метода, однако попытки определить круг показаний, при которых он мог бы быть использован с достойными результатами, продолжались.

* Одна из наиболее частых причин гемолитической болезни новорождённых — гипоксия. Более того, болезнь сама провоцирует гипоксию — как следствие низкого количества эритроцитов и гемоглобина.

Постепенно стали появляться обнадёживающие публикации. В 1958 году Джеймс Миллер (James Miller) из Нового Орлеана провёл исследование, включившее 10 новорождённых с оценкой по шкале Апгар 0–1 балл на первой минуте жизни. Обычные реанимационные методы, доступные в то время, не помогали, и тогда детей погружали в специально сконструированную ванну с холодной водой и охлаждали до 27 °С. И хотя один ребёнок погиб, девять выжили 12, 14.

В 1960–70-х годах гипотермию новорождённых стали постепенно внедрять в клиническую практику. Так, в СССР в 1965 году был создан аппарат для церебральной гипотермии — «Холод 2Ф». Спустя 3 года Константин Владимирович Чачава и соавторы впервые в мире применили краниоцеребральную гипотермию сразу после рождения головки ребёнка 15 — для предупреждения последствий хронической внутриутробной гипоксии. Однако методика ещё не была отработана и довольно долго не получала широкого распространения — из-за часто возникавших тяжёлых осложнений 12.

Новый виток исследований по применению управляемой гипотермии начался уже в начале XXI века. В наши дни метод находит всё больше сторонников, и не без оснований. Помимо дальнейшего накопления сведений о целесообразности его применения у доношенных, продолжаются поиски нюансов, позволяющих распространить протективное влияние технологии на поздних недоношенных (рождённых в 34–36 нед беременности) 16 и даже на пациентов с ещё меньшим гестационным возрастом 17. Поводом для столь масштабной экспериментальной активности стала универсальность защитных механизмов, включающихся при охлаждении тканей ЦНС.

Катастрофа: острый период

Головной мозг гораздо более уязвим к повреждающему действию гипоксии, чем прочие органы, — это обусловлено интенсивностью метаболизма нейронов. Лишь несколько минут отделяют начало острой гипоксии от старта масштабной церебральной катастрофы.

Острый период гипоксически-ишемического повреждения длится первые 6 ч, и именно на это время приходится терапевтическое окно, когда лечебные меры имеют больше всего шансов на успех 18. Основные патофизиологические механизмы на этом этапе: метаболический дисбаланс, нарушение экспрессии некоторых генов, некроз и апоптоз.

Некроз и апоптоз

Существует два сценария гибели клетки — некроз и апоптоз. В очаге ишемии головного мозга у новорождённых, перенёсших гипоксию или асфиксию, происходит и то, и другое.

Некроз (от греч. — «мёртвый») — гибель клетки из-за необратимого повреждения вследствие воздействия физических, химических, инфекционных факторов. Выделяют колликвационный, или «разжижающий», некроз (ферментативное переваривание клетки) и коагуляционный (вследствие денатурации белков). При любом виде некроза клетка разрушается, и во внеклеточное пространство поступают органеллы, протеолитические ферменты, структуры клеточных ядер и другие биологически активные вещества. Это оказывает разрушительное воздействие на окружающие клетки и привлекает в очаг повреждения макрофаги, вырабатывающие про- (IL-1β, TNFα, IL-6) и противовоспалительные (IL-10, TGFβ) цитокины. Среди обусловливаемых ими эффектов наиболее неблагоприя­тен отёк, усугубляющий циркуляционные нарушения и гипоксию.

Другой вариант гибели клетки — апоптоз (от греч. — «падение», «листопад»), или запрограммированная клеточная гибель. Запускать программу уничтожения могут как вне-, так и внутриклеточные сигналы (острая церебральная гипоксия запускает одновременно оба механизма). Последовательно, с помощью молекул-переносчиков, сигнал достигает ядра, и именно там начинаются первые процессы «самоубийства»: конденсация и смещение к ядерной мембране хроматина, фрагментация ядра, а затем и образование апоптотических телец — внеклеточных фрагментов ядра, окружённых мембраной. На цитоплазматической мембране образуются вздутия, потом отшнуровываются небольшие везикулы, наполненные цитоплазмой и органеллами. Объём клетки постепенно уменьшается, межклеточные контакты пропадают. Соседние клетки, а также макрофаги и нейтрофилы поглощают апоптотические тельца и образовавшие­ся фрагменты, благодаря чему содержимое погибшей клетки «утилизируется экологично», ведь агрессивные субстанции до самого конца процесса «порционно упакованы» в липидный бислой. Соответственно, воспаления не возникает. Этот вариант клеточной гибели позволяет совершать «точечную выбраковку» дефектных или больше ненужных организму клеток 23.

У новорождённых, особенно у недоношенных, основной путь гибели нейронов — апоптоз 19, и он происходит двумя путями. В первом варианте активируется внутриклеточный фермент кас­паза, а с ней — разрушительный каскад биохимических реакций.

Другой важный механизм программированной клеточной гибели, специ­фичный именно для нервной ткани, — эксайтотоксичность. Термин происходит от английского глагола to excite («возбуждать, активировать») и обозначает гибель нервных клеток под действием нейромедиаторов. В случае ишемии это происходит так: дефицит АТФ повышает выброс в синапсы и сокращает обратный захват клеткой возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата. Как следствие — значимое повышение внутриклеточного уровня кальция. В свою очередь это активирует ферментный кас­кад: фосфолипаза, нуклеаза, каспаза и т.д. — эти сое­динения запускают «режим самоуничтожения» клетки 20, 21, 22.

К сожалению, остановить начавшийся процесс клеточного разрушения невозможно. Тем не менее, замедлив метаболизм, можно уберечь ещё жизнеспособные нейроны: охлаждение головного мозга всего на 1 °С снижает метаболические потребности клетки на 5%, что сохраняет больше молекул АТФ, увеличивает рН и сокращает концентрацию лактата как внутри клетки, так и во внеклеточном пространстве. Гипотермия не позволяет метаболическому дисбалансу прогрессировать, тем самым делая нейроны менее чувствительными к гипоксии. Кроме того, согласно исследованиям, методика противодействует накоплению макрофагов в очаге поражения, предотвращая выброс провоспалительных цитокинов и отёк, способный усугубить ишемию 20.

Гипотермия не позволяет метаболическому дисбалансу прогрессировать, тем самым делая нейроны менее чувствительными к гипоксии, кроме того, методика предотвращает отёк, способный усугубить ишемию.

Кроме того, по современным представлениям, охлаждение блокирует экспрессию белков, связанных с апоптозом, в том числе каспазы. Более того, методика воздействует на некоторые рецепторы в синапсах, в частности, противостоит постгипоксической трансформации АМРА-рецепторов*, что уменьшает выброс глутамата и предупреждает избыточное поступление кальция в клетку. Кроме того, снижение потребности нейрона в дефицитной АТФ тоже встаёт на пути эксайтотоксичности на самых ранних этапах её формирования 20, 21, 22.

* АМРА-рецепторы — рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, реагируют на глутамат, передают быстрые возбуждающие сигналы в синапсах.

Подострый период: процесс продолжается

Хотя апоптоз стартует в остром периоде гипоксического повреждения мозга, однако клинические проявления несколько запаздывают и приходятся уже на следую­щий этап — подострый. Он начинается спустя 6 ч с момента гипоксии и длится несколько суток, максимально — до недели. Восстановление кровообращения после длительной ишемии сопровождается реперфузионным повреждением: избыток свободных радикалов (агрессивных форм кислорода и азота) из очага ишемии с возобновившимся током крови распространяется в окружающие ткани, испытывающие «гуманитарную катастрофу»: для того чтобы инактивировать «пришельцев», здесь попросту нет необходимого количества антиоксидантов. Таким путём происходит «вторая волна» гибели нейронов.

Активированные провоспалительными цитокинами матриксные металлопротеиназы вызывают деградацию белков, ранее обеспечивавших плотные межклеточные контакты перицитов*. Вследствие этого возрастает проницае­мость гематоэнцефалического барьера, страдает структура экстрацеллюлярного матрикса, а развитие асептического воспаления клинически сопровождается отёком мозга и внутримозговыми кровоизлияниями 20. Даже на этом этапе гипотермия препятствует патофизиологическому каскаду, блокируя матриксные металлопротеиназы и образование активных форм кислорода и азота 22.

* Перициты (перикапиллярные клетки, клетки Руже) — удлинённые многоотростчатые клетки, окружают капилляры, расположены кнаружи от эндотелия. Их отростки передают эндотелиоцитам нервные импульсы.

В подостром периоде отмечают не только разрушительные процессы — начинается также и восстановление нервной ткани с помощью эндогенных нейропротективных механизмов. Речь прежде всего о синтезе нейротрофических факторов мозга (BDNF) и глии (GDNF). Они поддерживают функционирование нейронов, способствуют их выживанию, сохранению морфологической целостности и дифференцировки24 25. В экспериментах гипотермия увеличивала концентрацию нейротрофинов в головном мозге 20.

Таким образом, терапевтическая гипотермия блокирует большинство патофизиологических механизмов гипоксически-ишемического повреждения головного мозга и одновременно усиливает нейропротективные процессы.

Как организовать работу

Согласно международным рекомендациям, в клинической практике допустимо использование двух методик охлаждения: общей гипотермии и селективной краниоцеребральной, целевая ректальная температура при которых составляет, соответственно, 33,5–34,5 и 34,5 °С. Многочисленные сравнительные испытания не выявили существенных различий в эффективности и безопасности этих двух вариантов2 3, 8 ,26. Выбор между ними зависит от возможностей конкретной медицинской организации.

В клинической практике допустимо использование двух методик охлаждения: общей гипотермии и селективной краниоцеребральной с целевой ректальной температурой 33,5–34,5 и 34,5 °С соответственно.

В Центре асфиксии, организованном на базе Московского областного перинатального центра, чаще используют селективную краниоцеребральную гипотермию, хотя возможности для проведения общего охлаждения также есть. На сегодняшний день на территории области функционируют семь родовспомогательных учреждений III уровня (НИИ акушерства и гинекологии и шесть перинатальных центров), каждое из которых оборудовано установками для терапевтической гипотермии. Разумеется, для высокой результативности методики необходим ряд условий: отлаженная схема маршрутизации новорождённых, чёткий алгоритм работы специализированных учреждений и преемственность оказания медицинской помощи.

В Центр асфиксии поступают новорождённые, перенёсшие гипоксию или асфиксию средней и тяжёлой степени в учреждениях, где нет условий для эффективной реанимации таких пациентов. Функционируют круглосуточный контакт-центр и реанимационно-консультативная бригада, контролирующая деятельность всех выездных специалистов.

Показания для безотлагательного перевода новорождённого в неонатальный Центр асфиксии:

  • возраст — первые 6 ч жизни (для детей, нуждающихся в терапевтической гипотермии);
  • перенесённая асфиксия с необходимостью пролонгированной ИВЛ;
  • гестационный возраст более 35 нед, масса тела при рождении более 1800 г;
  • рН венозной пуповинной крови менее 7; дефицит буферных оснований (base excess, ВЕ) — 12 ммоль/л и бо­лее;
  • изменённое состояние сознания (снижение или отсутствие реакции на стимуляцию);
  • аномальный тонус (фокальная или общая гипотония);
  • судорожный синдром в возрасте первых 2 ч жизни.

Маршрутизацию и беременных, и новорождённых выполняют по чётко отработанной схеме и в соответствии с действующими в области приказами*. При рождении ребёнка в асфиксии в учреждении, не имеющем возможности провести терапевтическую гипотермию, неонатолог должен в течение 30 мин по телефону оповестить об этом дежурного специалиста Центра асфиксии. Решение о переводе ребёнка должно быть принято максимально оперативно, затем в учреждение за пациентом выезжает реанимационная бригада.

* Приказы Минздрава Московской области: №1115 от 20 сентября 2012 года, №481 от 2 апреля 2015 года, №208-Р от 24 июля 2017 года.

К моменту прибытия бригады специалистов ребёнок должен быть подготовлен к транспортировке, о чём свидетельствует стабильность показателей, характеризующих его состояние: температура тела не более 36,6 °С, нормальный уровень глюкозы крови, удовлетворительные сердечная деятельность и центральная гемодинамика, адекватная респираторная поддержка, а также отсутствие ДВС-синдрома. Помимо переводного эпикриза, пакет сопроводительных документов должен включать оценку степени гипоксически-ишемической энцефалопатии по шкале Sarnat*, паспортные данные и сведения о страховом полисе матери и оформленное информированное согласие законных представителей ребёнка на терапевтическую гипотермию.

* Шкала Sarnat разработана в 1976 году; определяет три степени гипоксически-ишемической энцефалопатии. Шкала объединяет симптоматику и данные ЭЭГ, а модифицированная версия основывается только на клинических признаках.

Во время транспортировки температуру тела ребёнка поддерживают на уровне 36,6 °С. Проведение пассивной гипотермии в пути возможно, но, по мнению специалистов Центра асфиксии, нежелательно ввиду частого развития тяжёлых осложнений. В ближайшей перспективе — оснащение выездных бригад специально оборудованными реанимобилями, позволяю­щими по показаниям начать управляемую гипотермию ещё в пути, не дожидаясь прибытия в стационар.

Аппаратное охлаждение проводят в течение 72 ч с постоянным контролем данных амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии и состояния ребёнка. Последующее согревание — в течение 4–8 ч со скоростью не выше 0,5 °С в час. Если во время согревания возникают судороги, то процедуру приостанавливают для терапии антиконвульсантами. Продолжить согревание с той же скоростью можно не ранее чем через 2 ч после прекращения последнего эпизода судорог. Все перечисленные правила регламентированы локальным протоколом Центра асфиксии — к сожалению, единого документа по применению терапевтической гипотермии в России пока нет.

Аппаратное охлаждение проводят в течение 72 ч с постоянным контролем состояния ребёнка. Последующее согревание — в течение 4–8 ч (0,5 °С в час).

Метод в действии

По итогам 2017 года в Центр асфиксии для проведения терапевтической гипотермии поступил 121 ребёнок; 86 процедура была проведена; состояние остальных 35 пациентов до истечения 6 ч с момента рождения не соответствовало критериям включения.

Лечение включало:

  • старт терапевтической гипотермии в 4,3±1,5 ч жизни, продолжительность охлаждения — 72 ч;
  • ИВЛ — всем детям с рождения (высокочастотная ИВЛ проведена двум пациентам), средняя продолжительность — 6,4±2,5 сут;
  • оксигенотерапия с концентрацией О 2 во вдыхаемой смеси — 52±19% в течение всего периода терапевтической гипотермии;
  • антибактериальная терапия — всем детям.

Средняя продолжительность стационарного лечения составила 18,2±3,8 сут, пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии — 7,4±4,5 сут.

Необходимость прервать терапевтическую гипотермию возникла у трёх детей (3,5%) — у одного развилась рефрактерная гипотензия, у другого — тяжёлый ДВС-синдром, резистентный к терапии, и у третьего — нарушения сердечного ритма.

По результатам МРТ, выполненного в среднем на 16,8±5,3 сут, тяжёлое поражение ЦНС произошло у шести детей (7%), среднетяжёлое — у 80 (93%), субарахноидальное кровоизлияние — у двоих (2,4%), субдуральных кровоизлияний выявлено не было.

За время наблюдения отмечены следующие осложнения:

  • брадикардия менее 80/мин — у одного ребёнка (1,2%);
  • нарушения сердечного ритма — у одного ребёнка (1,2%);
  • тромбоцитопения — у 42 детей (48,8%);
  • гипо- или гипергликемия — у четырёх и 28 детей соответственно (4,6 и 32,5%);
  • артериальная гипотензия — у 72 детей (83,7%);
  • пониженная сатурация (менее 91%) — у 58 детей (67,5%);
  • судороги до 28-го дня и дольше — у 16 детей (22,8%).

У трёх детей зарегистрирована неонатальная кома, они погибли (3,5%). Остальные 82 ребёнка были выписаны или переведены в другие отделения.

Пациенты, прошедшие терапевтическую гипотермию, нуждаются в динамическом наблюдении и индивидуальной программе реабилитации, разрабатываемой совместно с неврологом. С целью катамнестического наблюдения на базе Центра асфиксии создан реестр детей, перенёсших асфиксию при рождении.

К сожалению, от всех проблем на пути эффективного использования терапевтической гипотермии избавиться пока не удалось. Тем не менее накопленный опыт уже позволяет их обозначить.

  • Отсроченный старт терапевтической гипотермии — чем ближе к закрытию «терапевтического окна», тем выше риски неблагоприятных неврологических исходов.
  • Отсутствие единого мнения о целесообразности пассивной гипотермии* и протокола данного вмешательства. Пока применение этого метода слишком часто сопровождается переохлаждением и тяжёлыми осложнениями.
  • Отсутствие в выездных автомобилях мобильных установок для транспортной гипотермии, что снижает возможности своевременного начала процедуры, поскольку протяжённость «транспортного плеча» в Московской области нередко превышает 300 км.
  • Отсутствие единых регламентирующих документов касательно терапевтической гипотермии у новорождённых.

* Пассивная гипотермия — охлаждение ребёнка без использования охлаждающих элементов вследствие излучения, конвекции и испарения (прекращение мероприятий по его согреванию и сохранению тепла).

Учитывая вышесказанное, применение методики целесо­образно в учреждениях с высоким уровнем подготовки специалистов и надёжной лабораторно-инструментальной базой.

Есть основания считать терапевтическую гипотермию эффективным способом нейропротекции у новорождённых, перенёсших тяжёлую асфиксию. Своевременное и грамотное выполнение процедуры заметно улучшает исходы у таких пациентов. Не исключено, что именно этот метод в обозримом будущем станет золотым стандартом лечения ранних стадий гипоксически-ишемической энцефалопатии, поскольку способен снижать выраженность повреждений, а при лёгкой и средней степенях асфиксии — в значительной степени купирует их последствия. Уже в наши дни ренессанс методики, основанный на клиническом опыте и современных методах мониторинга, стал реально работающим инструментом улучшения прогноза у доношенных детей, рождённых в асфиксии.

Литература и источники

  1. Cooling for newborns with hypoxic ischaemicenc ephalopathy. — URL: http://web.archive.org/web/20160726203102/http://apps.who.int:80/rhl/newborn/cd003311_ballotde_com/en/. ↩

  2. Tagin M. A., Woolcott C. G., Vincer M. J. et al .Hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: An updated systematic review and meta-analysis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2012. Vol. 166. №6. Р. 558–566. [PMID: 22312166] ↩↩

  3. Azzopardi D. V., Strohm B., Edwards A. D. et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. Р. 1349–1358. [PMID: 19797281] ↩↩

  4. Jacobs S. E., Morley C. J., Inder T. E. et al. Infant cooling evaluation collaboration. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: A randomized controlled trial // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2011. Vol. 165. №8. P. 692–700. [PMID: 21464374] ↩

  5. Shankaran S., Laptook A. R., Ehrenkranz R. A. et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy/ / N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. №15. P. 1574–1584. [PMID: 16221780] ↩

  6. Zhou W. H., Cheng G. Q., Shao X. M. et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: A multicenter randomized controlled trial in China // J. Pediatr. 2010. Vol. 157. №3. P. 367–372. [PMID: 20488453] ↩

  7. Simbruner G., Mittal R. A., Rohlmann F. et al. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: Outcomes of neo.nEURO.network RCT // Pediatrics. 2010. Vol. 126. №4. P.e771–е778. [PMID: 20855387] ↩

  8. Azzopardi D., Strohm В., Marlow N. et al. Effects of hypothermia for perinatal asphyxia on childhood outcomes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. №2. P. 140–149. [PMID: 25006720] ↩↩

  9. Antonucci R., Porcella A., Pilloni M. D. Perinatal asphyxia in the term newborn // Journal of pediatric and neonatal individualized medicine. 2014. Vol. 3. №2. ↩

  10. Zanelli S. A., Stanley D. P., Kaufman D. Hypoxic-ischemic encephalopathy. 2012. — URL: http://emedicine.medscape.com/article/973501. ↩

  11. Младенческая смертность по основным классам причин смерти / Здравоохранение в России: Статистический ежегодник. Федеральная служба государственной статистики (Росстат), 2017. С. 25. ↩

  12. Иванов Д. О. Нарушения теплового баланса у новорождённых детей. СПб.: Изд-во Н-Л, 2012. 168 с. ↩↩↩↩

  13. Lacomme M., Chabrun J., Boreau T. et al. Application of the so-called artificial hibernation method to neonatal pathology // Etudes Neonatales. 1954. Vol. 3. №1. P. 3–29. [PMID: 13151163] ↩

  14. Miller J. A. Jr., Miller F. S., Westin B. Hypothermia in the treatment of asphyxia neonatorum // Biol. Neonat. 1964. Vol. 6. P. 148–163. [PMID: 14136494] ↩

  15. Чачава К. В., Кинтрая П., Зиракадзе А. Краниоцеребральная гипотермия плода в родах: Новый метод борьбы с интранатальной асфиксией. Тбилиси: Сабчота Сакартвело, 1973. 205 с. ↩

  16. Debillon T., Bednarek N., Ego A. et al. LyTONEPAL: long term outcome o fneonatal hypoxic encephalopathy in the era of neuroprotective treatment with hypothermia: A French population-based cohort // BMC Pediatr. 2018. Vol. 18. №1. P. 255. [PMID: 30068301] ↩

  17. De Almeida M. F., Guinsburg R., SanchoG. A. et al. Hypothermia an dearly neonatal mortality in preterm infants/ / J. Pediatr. 2014. Vol. 164. №2. P. 271–275. [PMID: 24210925] ↩

  18. Зарубин А. А., Михеева Н. И., Филиппов Е. С. и др. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у новорождённых, рождённыхв тяжёлой асфиксии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2017. Т. 2. №2. С. 95–101. ↩

  19. Мелашенко Т. В., Поздняков А. В., Львов В. С.и др. МРТ-паттерны гипоксически-ишемического поражения головного мозга у доношенных новорождённых //Педиатр. 2017. Т. 8. №6. С. 86–93. ↩

  20. Попугаев К. А., Хуторенко А. А. Механизмы воздействия индуцированной гипотермии на патофизиологические каскады церебрального повреждения и репарации при гипоксии и ишемии // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015. №1. С. 51–59. ↩↩↩↩↩

  21. Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорождённых. 4-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2013.288 с. ↩↩

  22. Царев А. В. Целевой температурный менеджмент в клинической практике интенсивной терапии критических состояний // Медицина неотложных состояний. 2014. Т. 7. №62. С. 186–191. ↩↩↩

  23. Патофизиология: Учебник в 2 т. / Под ред. В. В. Новицкого, Е. Д. Гольдберга, О. И. Уразовой. 4-е изд. Т. 1. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 848 с. ↩

  24. Phillips C., Baktir M. A., Srivatsan M. et al. Neuroprotective effects of physical activity on the brain: A closer look at trophic factor signaling // Front. Cell. Neurosci. 2014. Vol. 8. P. 170. [PMID: 24999318] ↩

  25. Куракина А. С., Григорьева В. Н. Роль глиального нейротрофического фактора в норме и при патологии нервной системы: Обзор // Universum: Медицина и фармакология. 2016. №10 (32). ↩

  26. Shankaran S., Pappas A., McDonald S. A. et al. Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. Р. 2085–2092. [PMID: 22646631] ↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019-2024