Министерство здравоохранения Российской Федерации

МКБ 10: E25.0, E25.8, E25.9

Возрастная категория: взрослые

Год утверждения: 2021 г.

Профессиональные ассоциации:

Российская ассоциация эндокринологов

ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» РОАГ

Список сокращений

17ОНР ─17-гидроксипрогестерон

HLA-комплекс ─ Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совместимости человека)

TART ─ Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточной надпочечниковой ткани)

АГ ─ Артериальная гипертензия

АКТГ─ Адренокортикотропный гормон

АРП ─ Рениновая активность плазмы крови

ВДКН ─ Врожденная дисфункция коры надпочечников

ГК─ Глюкокортикоиды

ГФ ВДКН ─ Гипертоническая форма ВДКН

ДОК ─ Дезоксикортикостерон

ЖКТ ─ Желудочно-кишечный тракт

ИМТ ─ Индекс массы тела

КОК ─ Комбинированные оральные контрацептивы

ЛПВП ─ Липопротеиды высокой плотности

МК ─ Минералокортикоиды

нВДКН ─ Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

НПО ─ Наружные половые органы

НТГ ─ Нарушение толерантности к глюкозе

ОГТТ ─ Оральный глюкозотолерантный тест

ОХС ─ Общий холестерин

СД ─ Сахарный диабет

Термины и Определение

Секвенирование - определение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК или последовательности аминокислот в молекуле белка.

Компаунд-гетерозиготность - состояние организма, при котором один и тот же локус на гомологичных хромосомах представлен разными мутантными аллелями.

Мутация (патогенный вариант) - изменение в наследственных структурах (ДНК, ген, хромосома, геном):

со сдвигом рамки - приводящая к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых не кратны трем основаниям); обычно приводит к изменению аминокислотной последовательности белка;
сплайсинговая - затрагивающая сайт сплайсинга и приводящая к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности.

Неонатальный скрининг на 17OHP - позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной массспектрометрии.

В РФ неонатальный скрининг на выявление дефицита 21-гидроксилазы проводится согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 N 185. Скрининг начинается в родильном доме: у каждого новорождённого берется несколько капель крови на специальный тест-бланк, который направляется в специализированную лабораторию для проведения исследования. У доношенных детей кровь для исследования берут на 4 день жизни, у недоношенных — на 7 день жизни. Используются разные пороговые уровни 17OHP в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования.

Интроитопластика - формирование преддверия входа во влагалище.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа аутосомнорецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной развития любой формы ВДКН являются патогенные варианты генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола.

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 (CYP21A2), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Описано более 200 патогенных вариантов CYP21A2.

Большинство (75-80%) из них приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), в то время как всего 20-25% приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические патогенные варианты.

В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы отмечается наличие фенотипгенотипической корреляции. Так патогенные варианты, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% - к классическим формам. Однако необходимо помнить, что одни и те же патогенные варианты могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (табл. 1) ¹, ², ³, ⁴.

Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых патогенных вариантов гена CYP21 при различных формах ВДКН.

Сольтеряющая форма	Вирильная форма	Неклассическая форма
- E3del - I2spl I172N - R356W - Q318X - Кластер Е6 - V237E	- P453S - P30L - I172N	- V281L - P30L P453S P105L R339H V304M G375S

В случае компаунд-гетерозиготных состояний клиническая картина определяется более «легким» патогенным вариантом. В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те патогенны варианты, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы (табл. 2).

Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ ⁴.

Патогенный вариант	Клинические признаки заболевания (%)
I2spl/I2spl	Сольтеряющая 85% Вирильная 15%
I172N/I172N	Сольтеряющая 21% Вирильная 78%
E3del/E3del	Сольтеряющая 100%
R356W/R356W	Сольтеряющая 100%

Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие патогенных вариантов гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью. 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит фермента 11β-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частый патогенный вариант в гене CYP11B1 ― R448H.

Изолированный дефект второй изоформы 11β-гидроксилазы (альдостеронсинтетазы) к ВДКН не относится.

Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (рис.1а, 1б, 1в). ¹, ², ⁴

Рисунок 1а. Схема стероидогенеза

Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc - от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза; P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок 1б. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (Р450с21).

Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc - от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза; P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 3αHSD – 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназа; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бетагидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR1 – 5-альфа-редуктаза 1; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок 1в. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (в сокращенном виде).

При ГФ ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы, Р450с11β) патогенез аналогичен дефициту 21-гидроксилазы. Главным отличием является то, что при ГФ блок располагается ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон. Именно избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН (рис. 2). Также обсуждается возможная роль 18- гидрокси- и 19-оксо- метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами.

Рисунок 2. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:14000 до 1:18000 живых новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в РФ распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12000, в целом по стране – 1:9638 живых новорожденных. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще –от 1:500 до 1:1000 среди общей популяции, а в некоторых изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков (например, евреи Ашкенази), распространенность может доходить до 1:50 до 1:100 ², ³, ⁵.

На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН (ГФ ВДКН) — дефицит 11β-гидроксилазы, которая встречается по данным литературы примерно у 1 на 100000 новорожденных, а среди евреев Марокко - 1 на 5000-7000 новорожденных. В России распространенность ГФ ВДКН не изучена.

Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематизации для выработки клинических рекомендаций.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Адреногенитальные расстройства (E25):

E25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов;

E25.8 Другие адреногенитальные нарушения;

E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточненное.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время описано 7 форм ВДКН:

липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина);
дефицит 20,22-десмолазы;
дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы;
дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит 21-гидроксилазы;
дефицит 11β-гидроксилазы;
дефицит оксидоредуктазы.

Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классические (вирильная и сольтеряющая) формы.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина дефицита 21-гидроксилазы складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов. В зависимости от степени сохранности активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы ВДКН: сольтеряющую и вирильную.

При сольтеряющей форме имеется дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов. Причем дефицит последних, при отсутствии компенсации, приводит к развитию смертельно-опасного состояния – сольтеряющего криза, обусловленного снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объем циркулирующей крови, артериального давления, развитием выраженного обезвоживания. Наиболее тяжело сольтеряющие кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота снижается, однако в стрессовых ситуациях, например, при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях, они могут осложнить течение заболевания и у взрослых.

При вирильной форме отмечается только дефицит кортизола, что при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных покровов на фоне симптомов гиперандрогении.

При неклассической форме заболевания ведущими жалобами пациенток являются избыточное оволосение, нарушения менструального цикла, бесплодие или невынашивание беременности ¹, ², ⁴, ⁶.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза классических форм дефицита 21-гидроксилазы: диагноз устанавливается с рождения на основании результатов лабораторных исследований: неонатального скрининга (определение 17-гидроксипрогестерона у новорожденных), в последующем подтвержденного повторным лабораторным обследование с определением в крови повышенного уровня 17 ОНP, дополнительно тестостерона, андростендиона, при сольтеряющей форме заболевания – повышенным уровнем ренина и рениновой активности плазмы крови, гиперкалиемии, гипонатриемии; результатами генетического обследования (выявление мутаций в гене CYP21A2); данными физикального обследования: нарушение формирования наружных половых органов у новорожденных женского пола, признаков преждевременного полового развития у детей обоих полов. В недиагностированных случаях классических форм ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип, принципы лабораторной и генетической диагностики заболевания у взрослых такие же, как в детском возрасте ¹, ², ⁴, ⁵, ⁶, ⁷, ⁸, ⁹, ¹⁰, ¹¹, ¹², ¹³, ¹⁴, ¹⁵. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Критерии установления диагноза неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы: диагноз устанавливается на основании анамнестических данных: пациентки предъявляют жалобы на нарушения менструального цикла, привычное невынашивание или бесплодие, избыточный рост волос в андрогензависимых зонах; данных физикального обследования: у женщин выявляются признаки гирсутизма, акне; лабораторного и генетического обследований: повышения уровня 17ОНР, выявление мутаций в гене CYP21A2. У мужчин прицельная диагностика заболевания не проводится, вследствие отсутствия клинических проявлений. Исключение составляют пациенты с бесплодием, TART, опухолями надпочечников и с результатами генетического обследования, которые являются промежуточными между классическими и неклассическими фенотипами ¹⁷, ¹⁹, ²¹, ²⁴, ²⁵, ²⁶, ²⁷, ²⁸, ²⁹, ³⁰, ³¹, ⁴⁵, ⁸¹, ⁸². Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Критерии установления диагноза гипертонической формы ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы: диагноз устанавливается с рождения на основании определения 11-дезоксикортизола, генетического обследования: исследование мутаций в гене CYP11B1. Как правило, при этой форме заболевания определяется повышение 17ОНР, поэтому по результатам неонатального скрининга и последующего лабораторного обследования пациентам устанавливается первоначально диагноз вирильной формы дефицита 21 гидроксилазы, однако в последующем, учитывая клиническую картину заболевания: выявления артериальной гипертензии у пациентов, низком уровне калия и активности ренина плазмы (АРП) вне приема минералокортикоидный препаратов (МК) или передозировки глюкокортикоидными (ГК), проводится более углубленное обследование с определением вышеуказанных лабораторных параметров и устанавливается диагноз гипертонической формы ВДКН ¹, ⁴, ⁶. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы пациентов определяются формой заболевания (вириальная, сольтеряющая, неклассическая) ¹, ², ⁴, ⁶.

Жалобы пациентов определяются клинической картиной дефицита 21-гидроксилазы (см п 1.5).

2.2 Физикальное обследование

Физикальное обследование пациентов рекомендовано проводить по стандартным принципам пропедевтики. Необходимо провести оценку антропометрических параметров, степени гирсутизма у женщин, оценить наличие клинических признаков надпочечниковой недостаточности ¹, ², ⁴, ⁶. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Признаки гиперандрогении у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом. В недиагностированных случаях ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляются в меньшей степени, чем в детском возрасте, к ним можно отнести акне и бесплодие.

Нередко у пациентов отмечается низкий конечный рост, что может являться следствием как недостаточного (из-за избытка андрогенов), так и избыточного (из-за избытка глюкокортикоидов) лечения в детстве.

Неклассическая форма ВДКН не сопровождается признаками надпочечниковой недостаточности и проявляется довольно поздно – обычно после пубертатного возраста. У мужчин это заболевание практически никогда не диагностируется и не требует лечения в связи с отсутствием характерных признаков. У женщин отмечаются признаки умеренной гиперандрогении: акне, гирсутизм, алопеция; часто наблюдается нарушение менструального цикла, бесплодие и невынашивание беременности.

У пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы, как и при вирильной форме 21-гидроксилазы, развиваются клинические признаки, связанные с действием избытка андрогенов и дефицита кортизола. Поэтому в детском возрасте нередко пациентам ошибочно устанавливается диагноз дефицита 21-гидроксилазы, тем более что уровень 17-ОН-прогестерона (17ОНР) у них обычно повышен, как и при вирильной форме. Заподозрить гипертоническую форму можно в случаях повышения артериального давления у пациентов на глюкокортикоидной терапии в отсутствие признаков передозировки терапии. АГ, которая встречается у 2/3 пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы, начинает проявляться в разном возрасте, чаще в детстве, может носить как умеренный, так и выраженный характер с развитием осложнений: гипертрофия левого желудочка, ретинопатия, макроваскулярные осложнения ¹, ², ⁴, ⁶.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы

В качестве основного метода выявления классических форм дефицита 21-гидрокислазы рекомендуется проводить всем новорожденным неонатальный скрининг с исследованием уровня 17ОНР в крови ⁵, ⁷, ⁸, ⁹, ¹⁰, ¹¹, ¹², ¹³, ¹⁴, ¹⁵. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: благодаря тому, что ВДКН является генетическим, потенциально летальным и имеющим четкий диагностический маркер заболеванием, оптимальным методом выявления ВДКН во всем мире в настоящее время считается проведение неонатального скрининга. С середины 2006 г. он был внедрен и в России, что позволяет поставить диагноз и начать лечение еще в раннем детском возрасте. Поэтому диагностика классических форм во взрослом возрасте обычно уже не требуется. Однако иногда заболевание не диагностируется вовремя, и установление диагноза требуется в старшем возрасте. Обычно эта ситуация возникает у взрослых при сочетании несоответствия паспортного и генетического пола или при длительно существующей тяжелой вирилизации ⁵, ⁷, ⁸, ⁹, ¹⁰, ¹¹, ¹², ¹³, ¹⁴, ¹⁵.

Рекомендуется использовать исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови в ранние утренние часы как главного диагностического маркера ВДКН в тех случаях, когда диагноз ранее не был установлен в ходе неонатального скрининга ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²¹, ²², ²³, ²⁴, ²⁵, ²⁶, ²⁷, ²⁸. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Диагностика дефицита 21-гидроксилазы основана на определении уровня 17ОНР – предшественника кортизола, находящегося непосредственно над ферментативным блоком. При классических формах его уровень обычно значительно превышен – более 300 нмоль/л или более 100 нг/мл. Кроме того, отмечается значительное повышение уровней тестостерона, андростендиона и других предшественников половых стероидов. При таких показателях диагноз не вызывает сомнений, дополнительного подтверждения не требуется. Предпочтительный лабораторный метод определения гормональных показателей – жидкостная тандемная масспектрометрия, метод ИФА дает большее число ложноположительных результатов ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²¹, ²², ²³, ²⁴, ²⁵, ²⁶, ²⁷, ²⁸.

Диагностика неклассической формы 21-гидроксилазы

Диагностику нВДКН рекомендуется проводить у женщин с признаками гирсутизма, алопеции, акне, нарушениями менструального цикла, бесплодием и/или привычным невынашиванием беременности ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²¹, ²⁹, ³⁰, ³¹. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Диагностика неклассической формы ВДКН является более частой задачей и рутинно встречается в практике эндокринологов и акушеров-гинекологов, так как по клиническим проявлениям это заболевание схоже с синдромом поликистозных яичников. Именно с этим заболеванием и проводится чаще всего дифференциальная диагностика нВДКН ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²¹, ²⁹, ³⁰, ³¹

Для диагностики нВДКН рекомендуется исследовать уровень 17ОНР в крови у женщин в раннюю фолликулярную фазу в утренние часы ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²¹, ²⁹, ³⁰, ³¹. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Для диагностики неклассической формы забор крови на 17ОНР проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла (не позднее 5-7 дня), при аменорее – в любой день, строго вне беременности. Нормой считаются показатели менее 6 нмоль/л или менее 2 нг/мл, ниже этих уровней нВДКН практически не встречается. Следует помнить, что референсные значения, которые приводятся различными лабораториями, обычно отличаются и могут быть значительно ниже указанных «отрезных точек» для диагностики неклассической ВДКН. В случае значений базального 17ОНР более 30 нмоль/л или 10 нг/мл, диагноз ВДКН считается подтвержденным, и дополнительной диагностики не требуется.

При пограничных значениях 17ОНР (6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл – так называемая «серая зона»), выявленных минимум при двукратном определении, в мире рекомендуется проводить дополнительный стимулирующий тест с препаратами из АТХ-группы АКТГ (H01AA02), что является золотым стандартом диагностики ВДКН в мире. ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²¹, ²⁹, ³⁰, ³¹.

При сомнительных результатах определения 17ОНР, а также в целях генетического консультирования далее рекомендуется проводить генетическое исследование гена CYP21A2 ¹, ², ³, ⁴, ³², ³³, ³⁴, ³⁵, ³⁶, ³⁷, ³⁸, ³⁹, ⁴⁰, ¹⁷⁶.

Алгоритм диагностики неклассической ВДКН в РФ представлен в табл. 3

Таблица 3. Алгоритм диагностики нВДКН в РФ вследствие дефицита 21-гидроксилазы

	Базальный уровень 17ОНР
< 6 нмоль/л (<2 нг/мл)	6-30 нмоль/л (2-10 нг/мл)	> 30 нмоль/л (> 10 нг/мл)
Дефицит 21-гидроксилазы исключается	Рекомендуется генетическое исследование гена *CYP21A2*	Дефицит 21-гидроксилазы

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В случаях, когда проведение стимулирующего теста с тетракозактидом невозможно, либо в целях генетического консультирования проводится генетическое исследование на наличие патогенных вариантов в гене 21-гидроксилазы — CYP21А2. При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать несколько факторов. Во-первых, некоторые лаборатории в РФ проводят диагностику лишь 2-3 наиболее тяжелых патогенных варианта, характерных для классических форм 21-гидроксилазы. Поэтому перед направлением на исследование необходимо уточнять, проводится ли исследование патогенных вариантов, специфичных для неклассической формы (см. табл. 1). Следует проводить анализ максимально возможных для каждой лаборатории патогенных вариантов в гене CYP21A2 при любой форме заболевания. Так, при неклассических формах ВДКН возможна идентификация как патогенных вариантов, приводящих к незначительной потере функции белка, так и вариантов, ответственных за полную инактивацию белка. Отмечено, что при наличии у пациента с НФ одного «тяжёлого» и одного «лёгкого» патогенного варианта наблюдается более высокая степень гирсутизма и увеличенные значения 17-гидроксипрогестерона, чем при идентификации двух «лёгких» вариантов. Особенности строения гена CYP21A2, а именно наличие в непосредственной близости псевдогена CYP21A1, приводят к тому, что около 90% мутантных аллелей являются следствием рекомбинации между этими генами и несут в себе один или несколько частых патогенных вариантов. С одной стороны, наличие частых мутаций ускоряет и удешевляет генетическую диагностику. С другой стороны, сложные рекомбинации между генами приводят к тому, что на одном аллеле может быть несколько патогенных вариантов, и определить, находятся ли они в разных аллелях или в пределах одного, невозможно без генотипирования родителей. Помимо этого, существует вероятность наличия у пациента новых неописанных мутаций или гетерозиготный носитель «наиболее частой мутации» может иметь не описанный патогенный вариант в другом аллеле. Генетическая диагностика при ВДКН является важным этапом в процессе постановки диагноза и при планировании беременности в семьях, имеющих ребёнка, больного ВДКН или в семьях, включающих гетеро- или гомозиготных носителей патогенных вариантов в гене CYP21A2. Но, важно отметить, что невыявление мутаций в данном гене не служит причиной для снятия диагноза ВДКН ¹, ², ⁴, ⁵, ³², ³³, ³⁴, ³⁵, ³⁶, ³⁷, ³⁸, [^39 ], ⁴⁰.

Диагностика дефицита 11β-гидроксилазы

У пациентов с нетипичным течением ВДКН или развитием АГ рекомендуется проводить диагностику ГФ ВДКН путем комплексного определение концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии с исследованием уровня 11-дезоксикортизола в крови ¹, ⁴, ⁶, ¹⁷⁷. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Основным маркером диагностики ГФ ВДКН является определение 11-дезоксикортизола ― основного предшественника кортизола, находящегося над ферментативным блоком, который при классическом варианте заболевания превышает норму более чем в 5-10 раз. Однако в рутинной практике это возможно сделать только в ходе проведения мультистероидного анализа. Поэтому при подозрении на ГФ ВДКН, например, при низком уровне калия и активности ренина плазмы (АРП) вне приема минералокортикоидный препаратов (МК) или передозировки глюкокортикоидными (ГК), при повышении артериального давления у пациентов с ранее выявленной вирильной формой заболевания, а также при отсутствии типичных патогенных вариантов в гене CYP21-гидроксилазы, пациента необходимо направить в специализированные центры для уточнения диагноза и подбора терапии.

Исследование мутаций в гене CYP11B1 проводится крайне редко, поэтому в России генетическую диагностику можно провести только с помощью секвенирования гена. В некоторых странах (напр. в Израиле) исследование одного из наиболее частых патогенных вариантов - His R448H - применяется в рутинной практике.

В литературе описаны случаи неклассической формы дефицита 11β-гидроксилазы. В клинической картине доминируют признаки гиперандрогении и нарушения менструального цикла у женщин, при этом АГ при этой форме заболевания нет, либо она носит незначительный характер. Диагностировать неклассическую форму 11β-гидроксилазы можно на основании повышения 11-дезоксикортизола при проведении тандемной масс-спектрометрии. ¹, ⁴, ⁶

2.4 Инструментальные диагностические исследования

С целью диагностики осложнений ВДКН и длительной заместительной терапии ГКС у пациентов рекомендуется использовать такие методы инструментальной диагностики, как: рентгеноденситометрия всем пациентам вне зависимости от степени компенсации, УЗИ/МСКТ или МРТ надпочечников при эпизодах длительной компенсации, УЗИ органов мошонки всем мужчинам, УЗИ малого таза всем женщинам (при подозрении на ОАРТ – дополнительно проведение МРТ малого таза ¹, ⁴. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Инструментальная диагностика у взрослых пациентов с ВДКН направлена на выявление вторичных образований в надпочечниках, особенно при эпизодах длительной декомпенсации в анамнезе (УЗИ, КТ надпочечников). Необходимый этап – оценка состояния репродуктивной системы, используемые скрининговые методики – УЗИ органов малого таза у женщин, органов мошонки у мужчин. При первичном обращении пациента проводится инструментальная оценка состояния минеральной плотности костной ткани (проведение рентгеноденситометрии минимум 2 отделов – поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости). Более подробно об инструментальной диагностике при ВДКН изложено в разделе «Диспансерное наблюдение» ¹, ⁴, ⁴¹, ⁴², ⁴³, ⁴⁴, ⁴⁵, ⁴⁶, ⁴⁷, ⁴⁸, ⁴⁹, ⁵⁰, ⁵¹, ⁵², ⁵³, ⁵⁴, ⁵⁵, ⁵⁶, ⁵⁷, ⁵⁸, ⁵⁹, ⁶⁰, ⁶¹, ⁶², ⁶³.

2.5 Иные диагностические исследования

Отсутвуют.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативное лечение

Лечение пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы

Рекомендовано лечить взрослых пациентов с классическими формами ВДКН гидрокортизоном или длительно действующими ГК ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁶⁴, ⁶⁵, ⁶⁶, ⁶⁷, ⁶⁸, ⁶⁹, ⁷⁰, ⁷¹, ⁷², ⁷³, ⁷⁴, ⁷⁵. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокортикоидов и минералокортикоидов (при сольтеряющей форме). Основная сложность лечения ВДКН заключается в том, что в настоящее время не разработаны препараты, полностью имитирующие собственную секрецию кортизола и способные в физиологических дозах полностью подавить избыточный синтез надпочечниковых андрогенов, поэтому ведение пациентов сводится к балансированию между признаками гиперкортицизма и гиперандрогении.

В отличие от детского возраста, когда рекомендуется вести пациентов только на глюкокортикоидных препаратах короткого действия, у взрослых пациентов возможно использование как препаратов короткого (гидрокортизон**), так и длительного действия (преднизолон**, дексаметазон**, метилпреднизолон**). Это в ряде случаев приводит к улучшению комплаентности пациентов. Наиболее часто используется следующая схема перевода с одного глюкокортикоидного препарата на другой: 20 мг гидрокортизона** ≈ 5 мг преднизолона** ≈ 4 мг метилпреднизолона** ≈ 0,375-0,5 мг дексаметазона**.

Время назначения глюкокортикоидных препаратов при ВДКН остается в мире дискутируемым вопросом. Есть сторонники назначения больших доз утром, которые считают такой режим более физиологичным, так как он лучше имитирует циркадианный ритм выработки кортизола. Другие же отмечают достижение лучшей компенсации при применении больших доз на ночь за счет подавления ночного выброса АКТГ. В России чаще применяется второй вариант, однако строгих рекомендаций по данному вопросу нет, и решение может остаться за лечащим врачом ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁶⁴, ⁶⁵, ⁶⁶, ⁶⁷, ⁶⁸, ⁶⁹, ⁷⁰, ⁷¹, ⁷², ⁷³, ⁷⁴, ⁷⁵.

При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы рекомендуется дополнительно к ГК применять МК (флудрокортизон**) ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁶⁴, ⁶⁵, ⁶⁶, ⁶⁷, ⁶⁸, ⁶⁹, ⁷⁰, ⁷¹, ⁷², ⁷³, ⁷⁴, ⁷⁵. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для компенсации минералокортикоидной функции используется флудрокортизон. Средние дозировки и схемы применения препаратов для лечения классических форм ВДКН представлены в табл. 4 ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁶⁴, ⁶⁵, ⁶⁶, ⁶⁷, ⁶⁸, ⁶⁹, ⁷⁰, ⁷¹, ⁷², ⁷³, ⁷⁴, ⁷⁵.

Таблица 4. Препараты глюко- и минералокортикоидов, используемые в лечении классических форм ВДКН у взрослых, ** -препараты, входящие в список ЖНВЛП

Гидрокортизон**, АТХ код H02AB09	15-25 мг/сут (максимально до 40 мг/сут) разделить на 2-3 приема
Преднизолон**, АТХ код H02AB06	5-7,5 мг/сут (максимально до 10 мг/сут) на 2 приема
Дексаметазон**, АТХ код: H02AB02	0,25-0,5 мг/сут (максимально до 1 мг/сут) на ночь
Метилпреднизолон**, АТХ код: H02AB04	4-6 мг/сут на ночь или в 2 приема
Флудрокортизон**, АТХ код: H02AA02	50-200 мкг/сут

Рекомендовано увеличение дозы ГК или переход на парентеральное введение ГК в острых ситуациях, таких как фебрильная температура (>38,5°С), гастроэнтерит с дегидратацией, операции под общей анестезией и массивные травмы ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁷⁶, ⁷⁷, ⁷⁸, ⁷⁹, ⁸⁰. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с классическими формами ВДКН в организме не происходит адекватной выработки кортизола в ответ на физический стресс, например, при заболеваниях, сопровождающихся высокой температурой, гастроэнтерите с дегидратацией, операциях и травмах. Именно поэтому всем пациентам с ВДКН рекомендуется носить при себе идентификационные документы или браслеты, указывающие, что у них имеется данное заболевание, и в случае ургентных ситуаций им необходимо незамедлительное введение гидрокортизона. Так как заболевание является редким и не знакомо многим специалистам первичного звена, предложено указывать у таких пациентов наличие хронической надпочечниковой недостаточности, что облегчает принятие решения в данных ситуациях.

В случае интеркуррентных заболеваний, при которых сохранена возможность продолжения перорального приема ГК, необходимо увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза. При неэффективности вводится гидрокортизон (гидрокортизон сукцинат натрия) 50-100 мг внутримышечно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каждые 4-6 часов. В случае отсутствия улучшения самочувствия в течение 24-48 часов рекомендуется госпитализация в стационар, где проводится внутривенная инфузия гидрокортизона на фоне регидратационной терапии. При применении парентерального гидрокортизона, доза флудрокортизона не меняется, либо даже МК отменяются полностью. Как только состояние пациента стабилизируется, следует постепенно вернуться к обычным дозам препаратов ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁷⁶, ⁷⁷, ⁷⁸, ⁷⁹, ⁸⁰.

При эмоциональном и нервном напряжении, при легких вирусных заболеваниях и предстоящей физической нагрузке увеличивать дозу ГК не рекомендуется ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁷⁶, ⁷⁷, ⁷⁸, ⁷⁹, ⁸⁰. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при физических нагрузках и психологическом стрессе необходимости в увеличении дозы ГК нет ¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁷⁶, ⁷⁷, ⁷⁸, ⁷⁹, ⁸⁰.

Лечение пациентов с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы

Лечение пациенток с нВДКН с помощью ГК рекомендовано проводить при выявлении выраженной гиперандрогении, бесплодия или невынашивания беременности ¹⁷, ⁷⁵, ⁸¹, ⁸², ⁸³, ⁸⁴, ⁸⁵, ⁸⁶, ⁸⁷, ⁸⁸, ⁸⁹. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у женщин с выраженными симптомами гиперандрогении возможно назначение ГК (табл. 5). Помимо этого, терапию можно проводить комбинированно с гирмональными контрацептивами для системного применения (АТХ код G03A) и/или антиандрогенами (АТХ код G03H), а также рекомендовать женщинам различные методы эпиляции ¹⁷, ⁷⁵, ⁸¹, ⁸², ⁸³, ⁸⁴, ⁸⁵, ⁸⁶.

Таблица 5. Препараты ГК, используемые в лечении неклассической формы ВДКН

Гидрокортизон**, АТХ код H02AB09	10-15 мг на 2-3 приема в день
Преднизолон**, АТХ код H02AB06	2,5-7,5 мг на 1-2 приема
Дексаметазон** (только вне беременности), АТХ код: H02AB02	0,25-0,5 мг на ночь
Метилпреднизолон**, АТХ код: H02AB04	2-6 мг на ночь

Несмотря на то, что у 68% женщин с неклассической ВДКН самопроизвольные беременности могут наступить и без применения глюкокортикоидов, спонтанные выкидыши на ранних сроках при отсутствии лечения встречаются достаточно часто. Поэтому рассматривать вопрос о ГК терапии необходимо, прежде всего, на этапе планирования беременности, особенно у женщин с бесплодием или привычным невынашиванием беременности. Необходимо отметить, что в случае, когда решается вопрос в пользу ГК терапии очень важно начинать ее с этапа планирования беременности, а не когда беременность уже наступила, так как именно этап имплантации на фоне ГК наиболее важен для улучшения прогнозов вынашивания.

Беременные женщины с ВДКН должны наблюдаться врачом-эндокринологом, имеющим опыт ведения пациентов с данным заболеванием, и назначение глюкокортикоидов должно проводиться после оценки вероятного положительного эффекта препарата в сравнении с потенциальным риском, с информированного добровольного согласия пациентки. Лечение может проводиться с помощью любого глюкокортикоидного препарата, за исключением дексаметазона. Дозы препаратов с наступлением беременности обычно не меняются, лечение проводится либо в первомвтором триместрах с последующей отменой, либо до родов в зависимости от течения беременности.

Как правило, при неклассической ВДКН отсутствуют дефицит кортизола и сольтеряющие кризы, поэтому нет необходимости повышать дозу ГК во время стрессорных состояний, оперативных вмешательств или острых вирусных заболеваний. Исключением является выявление недостаточной выработки кортизола во время стимулирующего теста (менее 500 нмоль/л) ¹, ⁸⁷, ⁸⁸, ⁸⁹.

У женщин с умеренной гиперандрогенией и дисфункцией яичников вне планирования беременности рекомендуется применение вместо ГК симптоматической терапии: прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации), код АТХ G03AA и/или антиандрогены, код АТХ G03H ¹⁷, ⁷⁵, ⁸³, ⁸⁴. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: несмотря на то, что патогенетическое лечение неклассической формы ВДКН должно проводиться по тем же принципам, что и при классических формах (путем возмещения дефицита кортизола), необходимость назначения ГК терапии абсолютно всем женщинам с неклассической ВДКН вызывает большие споры у специалистов во всем мире. Дело в том, что дозы ГК, необходимые для подавления избыточной продукции андрогенов, нередко являются супрафизиологическими, что, с учетом мягкого течения данной формы заболевания, вызывает определенные сомнения в необходимости их пожизненного приема. Поэтому все больше специалистов во врем мире приходят к мнению, что вне планирования беременности и выраженной гиперандрогении применение ГК не является обязательным и может быть заменено симптоматической терапией в виде КОК и/или антиандрогенов ¹⁷, ⁷⁵, ⁸³, ⁸⁴.

Лечить бессимптомные формы нВДКН у женщин не рекомендуется ¹⁷, ⁴⁵, ⁸¹, ⁸². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Лечить мужчин с нВДКН не рекомендуется ¹⁷, ⁴⁵, ⁸¹, ⁸². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В случае бессимптомного течения заболевания у женщин терапия не проводится. Лечение нВДКН у мужчин в большинстве случаев не проводится.

Исключение составляют пациенты с бесплодием, TART, опухолями надпочечников и с результатами генетического обследования, которые являются промежуточными между классическими и неклассическими фенотипами ¹⁷, ⁴⁵, ⁸¹, ⁸².

Лечение ГФ ВДКН

Лечение ГФ ВДКН рекомендуется проводить по тем же принципам, что и лечение вирильной формы, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы. В терапии могут применяться ГК препараты короткого и длительного действия ¹, ⁴, ⁶, ⁹⁰, ⁹¹, ⁹². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациенты с классической формой дефицита 11β-гидроксилазы, как и при других формах ВДКН, пожизненно получают препараты ГК с целью коррекции симптомов надпочечниковой недостаточности, гиперандрогении и артериальной гипертензии. Если препаратом выбора у детей является гидрокортизон, у взрослых можно использовать и препараты длительного действия. Необходимости в назначении МК у таких пациентов нет, так как недостаточность альдостерона с избытков возмещается ДОК ¹, ⁴, ⁶, ⁹⁰, ⁹¹, ⁹².

Пациентам с ГФ ВДКН в качестве дополнительной терапии рекомендуется назначать антигипертензивные препараты (АТХ код С02), предпочтительно калийсберегающие диуретики (АТХ код С03D) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (АТХ код C08CA) ¹, ⁴, ⁶, ⁹⁰, ⁹¹, ⁹². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: если на фоне монотерапии ГК не удается скоррегировать АГ, можно дополнительно использовать антигипертензивные препараты, из которых предпочтительными являются калийсберегающие диуретики (АТХ код С03D) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (АТХ код C08CA) (нифедипин, АТХ код: C08CA05) ¹, ⁴, ⁶, ⁹⁰, ⁹¹, ⁹².

3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется проводить первый этап феминизирующей пластики наружных половых органов в первые годы жизни ребенка и завершать все этапы хирургического лечения у пациенток с ВДКН в пубертатном возрасте ⁹³, ⁹⁴, ⁹⁵, ⁹⁶, ⁹⁷, ⁹⁸. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: на сегодняшний день не проведено рандомизированных контролируемых исследований, позволяющих стандартизировать подходы к хирургическому лечению пациенток с ВДКН. Этой проблеме должно быть уделено особое внимание: своевременности проведения феминизирующей пластики наружных гениталий, оценке состоятельности оперативного вмешательства и отсутствия развития постоперационных осложнений (рубцы, стриктуры и т.д.) Вирилизация гениталий наблюдается у пациенток с рождения. При высокой степени вирилизации феминизирующая пластика проводится в два этапа: первый этап, включающий клиторопластику и рассечение урогенитального синуса, проводится в первые годы жизни ребенка, второй этап – интроитопластику – рекомендуется проводить после наступления менархе и достижения достаточной эстрогенизации гениталий. В практике часто встречаются случаи, когда второй этап пластики не проводится вплоть до взрослого возраста. Таких женщин необходимо направлять в федеральные специализированные центры гинекологического профиля, где имеется опыт таких операций, а также команда экспертов в этой области: хирурги, анестезиологи, психологи и эндокринологи ⁹³, ⁹⁴, ⁹⁵, ⁹⁶, ⁹⁷, ⁹⁸.

3.3 Иное лечение

Двусторонняя адреналэктомия.

В редких случаях у пациентов с неконтролируемой гиперандрогенией при условии достаточной приверженности к лечению может быть рекомендовано проведение двусторонней адреналэктомии ⁹⁹, ¹⁰⁰, ¹⁰¹. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Небольшой процент пациентов с тяжелой сольтеряющей формой ВДКН с практически полным отсутствием активности 21-гидроксилазы не поддаются лечению ГК: даже при использовании высоких доз препаратов не снижается выработка андрогенов и остаются признаки вирилизации. Особенно это актуально при решении вопроса о восстановления фертильности. В таких случаях рядом авторов предлагается альтернативный метод лечения ВДКН - двусторонняя адреналэктомия. Однако этот метод лечения вызывает много вопросов. С одной стороны, ее проведение уменьшает вирилизацию и позволяет применять меньшие дозы ГК. С другой – имеются интраоперационные риски, риск адреналовых кризов постоперационно. Противопоказано проводить двустороннюю адреналэктомию некомплаентным пациентам, т.к. в послеоперационном периоде нерегулярный прием препаратов заместительной терапии ГК может оказаться фатальным. Именно поэтому решение о проведении столь радикального лечения не должно проводиться рутинно в общей амбулаторной практике. При возникновении подобных ситуаций, когда пациенты не достигают компенсации даже при применении супрафизиологических доз ГК и развитии ятрогенного гиперкортицизма, они должны быть направлены в федеральный центр эндокринологического профиля для решения вопроса об оптимальном методе лечения ⁹⁹, ¹⁰⁰, ¹⁰¹.

Пренатальная терапия

Не рекомендуется проводить лечение беременных препаратами дексаметазона с целью уменьшения степени вирилизации плода (пренатальную терапию). Она должна рассматриваться как экспериментальная методика, проводимая исключительно в специализированных центрах, имеющих соответствующий протокол лечения и комитет по этике ¹⁰, ¹⁰³, ¹⁰⁴, ¹⁰⁵, ¹⁰⁶, ¹⁰⁷, [^108], ¹⁰⁸, ¹⁰⁹, ¹¹⁰, ¹¹¹, ¹¹². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Пренатальная терапия – это лечение off label дексаметазоном беременных женщин, у которых по результатам генетического консультирования имеется высокий риск рождения ребенка с классической формой дефицита 21-гидроксилазы (например, в случае уже имеющихся детей с ВДКН в семье и подтвержденным носительством мутации у обоих родителей, когда риск рождения последующего больного ребенка составляет 25%). Так как дексаметазон – единственный ГК препарат, проникающий через плаценту и способный подавить продукцию андрогенов надпочечниками плода, при его назначении с самых ранних сроков гестации существует возможность снизить степень вирилизации НПО у новорожденных девочек с ВДКН. Рекомедуемые в мировой литературе дозы #дексаметазона 20 мкг/кг веса беременной женщины, макисмально 1,5 мг/день. На фоне лечения, уровень глюкокортиокидов плода может превышать средние значения показателей в 60 раз.

Основная проблема заключается в том, что для достижения эффекта начинать терапию необходимо как можно раньше – не позднее 6 недели гестации. В то же время проведение пренатальной диагностики для уточнения пола и наличия ВДКН у плода возможно только на 9-10 неделе беременности. Поэтому лечение высокими дозами дексаметазона на этапах закладки органов напрасно будут получать 7 из 8 детей. В настоящее время на коммерческой основе доступен метод определения в крови беременной женщины участка ДНК плода, характерного для Y-хромосомы с более ранних сроков гестации, но пока эта методика не введена в повсеместную практику.

Влияние дексаметазона на внутриутробное и дальнейшее развитие ребенка до сих пор до конца не изучено, но предполагаются его негативные эффекты на ЦНС, распределение жировой клетчатки, функцию надпочечников и поджелудочной железы в рамках фетального программирования. Кроме того, очевидны негативные эффекты на организм матери по типу ятрогенного гиперкортицизма.

Необходимо отметить, что в России существует мнение, что дексаметазон способен предотвратить вирилизацию НПО у девочек в результате нивелирования действия материнских андрогенов, поэтому нередко дексаметазон назначается беременным женщинам с неклассической ВДКН. Однако данные исследований не подтверждают возможность прохождения материнских андрогенов через плаценту и их негативное влияние на плод. Поэтому дексаметазон допустим к применению у беременных женщин лишь для тех редких случаев, когда подозревается наличие тяжелых классических форм ВДКН у самого ребенка. Именно поэтому в настоящее время не рекомендуется проводить пренатальную терапию дексаметазоном в рутинной практике, а дексаметазон относится к нежелательным препаратам для лечения любой формы ВДКН во время беременности ¹⁰³, ¹⁰⁴, ¹⁰⁵, ¹⁰⁶, ¹⁰⁷, [^108], ¹⁰⁸, ¹⁰⁹, ¹¹⁰, ¹¹¹, ¹¹².

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Предлагается пациентам с ВДКН, имеющим психосоциальные проблемы вследствие патологии полового развития, обращаться к экспертам, специализирующимся на данной нозологии ¹¹³, ¹¹⁴, ¹¹⁵, ¹¹⁶, ¹¹⁷, ¹¹⁸, ¹¹⁹, ¹²⁰, ¹²¹, ¹²², ¹²³, ¹²⁴, ¹²⁵, ¹²⁶, ¹²⁷, ¹²⁸, ¹²⁹, ¹³⁰, ¹³¹, ¹³², ¹³³, ¹³⁴, ¹³⁵, ¹³⁶, ¹³⁷, ¹³⁸, ¹³⁹. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Основной вопрос реабилитации взрослых пациентов с ВДКН связан с их психосоциальными проблемами, как при любом заболевании, связанном с патологией полового развития. В идеале, консультирование должно проводиться опытными в данной области специалистами.

46 ХХ пациентам с ВДКН и их семьям может потребоваться помощь в решении таких специфичных для патологии полового развития проблем, как: 1) медицинское обучение семьи, консультирование по вопросам психосоциального прогноза; 2) установление пола в случае выраженной вирилизации; 3) принятие решения по проведению феминизирующей пластики гениталий в раннем детстве; 4) психосоциальная экспертиза для установления пола и консультирование по вопросу смены пола в любом возрасте при наличии желания пациента как с женского на мужской, так и с мужского на женский, хотя такие ситуации крайне редки.

Дополнительные вопросы, специфичные для патологии полового развития, включают подготовку к операции, оценку не типичного для данного пола поведения, социальную адаптацию, би- и гомосексуальную направленность (которая несколько выше у женщин с ВДКН, но все равно встречается редко), вопросы сексуальной функции и общего качества жизни, также, как и помощь в адаптации пациентов при проявлении любопытства со стороны родственников, сверстников или половых партнеров из-за нетипичного строения тела.

Пациенты с ВДКН могут также иметь психосоциальные и психиатрические проблемы, не связанные с основным заболеванием, которые могут решаться в общем порядке психиатрами ¹¹³, ¹¹⁴, ¹¹⁵, ¹¹⁶, ¹¹⁷, ¹¹⁸, ¹¹⁹, ¹²⁰, ¹²¹, ¹²², ¹²³, ¹²⁴, ¹²⁵, ¹²⁶, ¹²⁷, ¹²⁸, ¹²⁹, ¹³⁰, ¹³¹, ¹³², ¹³³, ¹³⁴, ¹³⁵, ¹³⁶, ¹³⁷, ¹³⁸, ¹³⁹.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение у взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы

Рекомендуется не реже 1 раза в год всем пациентам проводить обследование для уточнения степени компенсации заболевания ¹, ², ⁴², ⁴³, ⁷¹. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
С целью оценки степени компенсации рекомендуется проводить исследование уровней андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, тестостерона в крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формами ВДКН, а также активности ренина плазмы (только пациентам с сольтеряющей формой) ¹, ², ⁴², ⁴³, ⁷¹, ¹⁴⁰, ¹⁴¹, ¹⁴². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии ВДКН в настоящее время наиболее часто в мире используются три показателя: андростендион, 17ОНР и тестостерон, которые необходимо исследовать рано утром натощак, до приема препаратов. Допустимо также проведение анализа через 2 ч после приема препаратов. Предпочтительный лабораторный метод определения гормональных показателей – жидкостная тандемная масспектрометрия, метод ИФА дает больше число ложноположительных результатов. Измерение АКТГ не является необходимым для определения диагностической или лечебной тактики у пациентов с ВДКН.

У женщин с сохраненным менструальным циклом исследование желательно проводить в раннюю фолликулярную фазу, при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) – на 3-4 день цикла (до начала новой упаковки КОК для исключения перекрестной реакции), на фоне аменореи – в любой день ¹, ².

У мужчин динамическое наблюдение осложняется тем, что уровень тестостерона, в основном, отражает гонадную, а не надпочечниковую продукцию и поэтому не позволяет адекватно оценить компенсацию заболевания. Мужчины с длительной декомпенсацией или объемными образованиями в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TART), могут иметь низкий уровень тестостерона из-за снижения функции клеток Лейдига. Поэтому главными маркерами становятся уровни андростендиона и 17ОНР, а также соотношение уровней андростендиона и тестостерона. Отношение андростендион/тестостерон менее 0,5 характерно для здоровых мужчин, соотношение более 2 говорит о неудовлетворительной компенсации ВДКН и гиперпродукции надпочечниковых андрогенов ⁴², ⁴³, ¹⁴⁰. Дополнительным методом обследования является определение гонадотропинов. У мужчин сниженный уровень гонадотропинов может свидетельствовать о бесплодии у пациентов, повышенный уровень ФСГ говорит о недостаточности функции яичек, особенно при наличии TART.

По мнению большинства специалистов в мире в настоящее время отсутствуют четкие лабораторные критерии компенсации заболевания. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17ОНР, т.к. для этого требуется прием супрафизиологических доз глюкокортикоидных препаратов, которые вызывают побочные эффекты. Компенсированные пациенты с ВДКН обычно имеют уровень 17ОНР на верхней границе нормы или умеренно повышенное значение. Уровень андростенидиона должен быть в пределах референсных значений для пола и возраста. В отдельных случаях (например, при планировании беременности или в случае наличия TART у мужчин) выбираются индивидуальные целевые показатели. Для женщин с ВДКН, которые планируют беременность, на фоне проводимой терапии целесообразно достижение уровня прогестерона в фолликулярную фазу цикла менее 0,6 нг/мл (менее 2 нмоль/л) ⁷³, ¹⁴¹, ¹⁴².

При необходимости применения минералокортикоидов при сольтеряющей форме заболевания необходимо поддерживать уровень АРП, ренина на верхней границе нормы или повышенным, но не более чем в 2 раза. При этом, показатели калия, натрия крови должны быть в пределах рефернсного интервала. Следует помнить, что с возрастом потребность в МК снижается, и доза препарата может корректироваться (табл.8) ⁷³, ¹⁴¹, ¹⁴².

При выявлении декомпенсации или передозировки ГК, помимо коррекции терапии, рекомендуется также провести дообследование на предмет осложнений, характерных для гиперандрогении или гиперкортицизма ¹⁸, ⁷³, ⁷⁴, ¹⁴³, ¹⁴⁴, ¹⁴⁵, ¹⁴⁶, ¹⁴⁷, ¹⁴⁸, ¹⁴⁹, ¹⁵⁰, ¹⁵¹, ¹⁵². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: см раздел Диспансерное наблюдение и мониторинг осложнений

Таблица 8. Лабораторные показатели, используемые для динамического наблюдения за пациентами с ВДКН.

5.2 Диспансерное наблюдение и мониторинг осложнений

Ведение пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы требует непрерывного поддержания равновесия между избытком андрогенов и избытком экзогенных ГК, добиться которого в клинической практике бывает довольно непросто. Поэтому необходим тщательный мониторинг осложнений и последствий как самого заболевания, так и его лечения.

Рекомендуется проводить со всеми пациентами с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы профилактические беседы о здоровом образе жизни, с целью мотивировки поддержания нормального индекса массы тела, во избежание развития метаболического синдрома и связанных с ним осложнений ¹⁸, ⁷³, ⁷⁴, ¹⁴³, ¹⁴⁴, ¹⁴⁵, ¹⁴⁶, ¹⁴⁷. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Комплекс метаболических нарушений при ВДКН весьма широк. Помимо основных побочных явлений, возникающих при передозировке ГК, таких как ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена, при ВДКН на организм пациента влияют также и дополнительные факторы: гиперандрогения, гипогонадизм, а также адреномедуллярная недостаточность (рис. 4). Поэтому в рамках ежегодного диспансерного обследования все пациенты нуждаются в обучении принципам здорового питания и здорового образа жизни с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, контроле АД и массы тела (рис. 3)¹⁸, ⁷³, ⁷⁴, ¹⁴³, ¹⁴⁴, ¹⁴⁵, ¹⁴⁶, ¹⁴⁷.

Рисунок 3. Патогенез метаболических нарушений при классических формах дефицита 21-гидроксилазы.

Рекомендуется проводить рентгеноденситометрию всем пациентам с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы вне зависимости от степени компенсации при первичном обращении, обязательно ее проведение – при анамнестических данных о периодах передозировки ГКС или перенесенных атравматических переломах ⁴, ⁷³, ⁷⁴, ¹⁴⁸, ¹⁴⁹, ¹⁵⁰, ¹⁵¹, ¹⁵². Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Проведенные ретроспективные и когортные исследования в мире показали, что у взрослых пациентов с ВДКН по результатам денситометрии выявлялись снижение МПК, в основном, до степени остеопении и, в меньшей частоте случаев, до степени остеопороза. В части работ было показано, что степень потери костной массы зависит от суммарной дозы ГКС в течении жизни. По данным ФГБУ ЭНЦ было показано, что развитие остеопенического синдрома не зависело от степени компенсации заболевания и доз принимаемых ГК препаратов, поэтому рентгеноденситометрию желательно проводить всем пациентам с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы вне зависимости от степени компенсации при первичном обращении, если ранее она не проводилась, а далее решать вопрос о частоте мониторинга костной плотности в зависимости от полученных результатов (не реже 1 раза в 5-7 лет при отсутствии снижения МПК и чаще при выявлении остеопенического синдрома) ⁴, ⁷³, ⁷⁴, ¹⁴⁸, ¹⁴⁹, ¹⁵⁰, ¹⁵¹, ¹⁵².

Рекомендуется проводить инструментальные визуализирующие обследования (УЗИ, МСКТ или МРТ) надпочечников с целью исключения новообразований пациентам с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, у которых не удается достичь целевых показателей андрогенов на фоне регулярного приема терапевтических доз ГКС, а также у пациентов с длительными эпизодами отмены терапии или неудовлетворительной компенсацией заболевания ⁴, ¹⁵³, ¹⁵⁴, ¹⁵⁵, ¹⁵⁶. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы по данным КТ достаточно часто выявляются одно- или двусторонние доброкачественные образования надпочечников. Целенаправленный скрининг подобных образований обычно требуется только при наличии длительной декомпенсации, так как они могут достигать значительных размеров. При назначении адекватных доз ГК отмечается уменьшение размеров опухолей, хирургическое лечение обычно не проводится. При удовлетворительной компенсации в проведении скрининга нет необходимости, так как образования небольших размеров не имеют клинического значения ⁴, ¹⁵³, ¹⁵⁴, ¹⁵⁵, ¹⁵⁶.

Рекомендуется проводить УЗИ органов мошонки у мужчин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы с целью выявления образования яичек из остаточной надпочечниковой ткани TART ⁴², ⁴⁶, ⁴⁸, ⁴⁹, ⁵⁰, ⁵¹, ⁵², ¹⁴⁰, ¹⁵⁷, ¹⁵⁸. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Доброкачественные образования яичек из остаточной надпочечниковой ткани (TART, testicular adrenal rest tumors) встречаются у 21-28% мужчин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, при длительной декомпенсации заболевания они могут достигать больших размеров, сдавливать ткань яичек и приводить к гипогонадизму и бесплодию. В клинической практике возможна ошибочная постановка диагноза рака яичек и проведение необоснованных операций у таких пациентов. В отличие от рака яичек, как правило, TART — это двусторонние образования, имеющие тенденцию к уменьшению на фоне интенсификации ГК терапии. Выявляются TART либо пальпаторно при осмотре, либо на УЗИ. Если на фоне достижения компенсации заболевания, размеры TART не изменяются, рекомендуется проведение криоконсервации спермы. Оценка репродуктивной функции у мужчин необходима в случаях обращения по поводу бесплодия либо при длительной декомпенсации заболевания ⁴², ⁴⁶, ⁴⁸, ⁴⁹, ⁵⁰, ⁵¹, ⁵², ¹⁴⁰, ¹⁵⁷, ¹⁵⁸.

Рекомендуется женщинам с классическими формами ВДКН проводить УЗИ органов малого таза с целью выявления патологии яичников, при подозрении на OART - МРТ органов малого таза. ⁵², ⁵³, ¹⁵⁹, ¹⁶⁰, ¹⁶², ¹⁶³, ¹⁶⁴. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: У женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы при любой степени компенсации наблюдаются нарушения менструального цикла - у 64-68% женщин при сольтеряющей и у 55-75% - при вирильной форме. Нередко при обследовании таких женщин выявляются ультразвуковые признаки поликистозных яичников. При ВДКН в патогенезе формирования поликистозных яичников участвуют инсулинорезистентность, ожирение, а также высокая секреция андрогенов. В ряде случаев удается достигнуть нормализации цикла с помощью интенсификации ГК терапии, однако при ее неэффективности или появлении признаков ятрогенного гиперкортицизма к терапии рекомендуется добавить прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации).

В литературе описаны случаи выявления образований в яичниках из остаточной ткани надпочеников (OART, ovarian adrenal rest tumors), аналогичным по строению с TART. Их частота менее 0,1 % среди всех образований яичников. Предполагается, что ОART чаще возникает у пациенток с длительной декомпенсацией ВДКН. МРТ малого таза является золотым стандартом для уточнения размеров и локализации объемных образований яичников. В мировой литературе описаны единичные случаи сочетания OART и ВДКН, ранняя их диагностика у части пациенток позволяет проводить органосохраняющие операции, что, безусловно, важно для их качества жизни и сохранения менструальной и детородной функции ⁵², ⁵³, ¹⁵⁹, ¹⁶⁰, ¹⁶², ¹⁶³, ¹⁶⁴.

На рисунке 4 представлен схематичный план обследования и динамического наблюдения взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы в зависимости от степени компенсации. Как видно из указанной схемы, ряд исследований (КТ или МРТ надпочечников, УЗИ яичек) необходимо проводить только при декомпенсации заболевания, в то время как активное выявление метаболических нарушений, оценка минеральной костной плотности, а также репродуктивной функции у женщин необходимы при любой степени компенсации заболевания.

Рисунок 4. Динамическое наблюдение за взрослыми пациентами с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы

Профилактика и диспансерное наблюдение у взрослых пациентов с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы

Рекомендуется пациенткам с неклассической формой ВДКН в случае выраженной гиперандрогении при приеме терапии ГК проводить диспансерное наблюдение аналогично пациенткам с классическими формами ВДКН ¹⁷, ²⁹, ⁸¹, ⁸², ⁸⁴, ⁸⁵, ⁸⁶. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В отличие от классических форм дефицита 21-гидроксилазы, при неклассической форме не существует общепринятых рекомендаций по динамическому наблюдению и оценке степени компенсации заболевания.

Вне планирования беременности и при умеренной гиперандрогении, когда в качестве основного метода лечения выбирается КОК и/или антиандрогенная терапия, такие пациентки обычно не наблюдаются эндокринологами, а дальнейшее наблюдение и коррекцию терапии проводит гинеколог.

У больных с тяжелой гиперандрогенией и выборе в пользу длительной ГК терапии наблюдение должно проводиться аналогично классическим формам ВДКН. Оценка компенсации заболевания проводится клинически (целевые значения лабораторных показателей, таких как 17ОНР, тестостерон и андростендион, до сих пор не разработаны). При появлении клинических признаков ятрогенного гиперкортицизма необходимо проведение дообследования для выявления метаболических нарушений и снижения МПК ¹⁷, ²⁹, ⁸¹, ⁸², ⁸⁴, ⁸⁵, ⁸⁶.

Профилактика и диспансерное наблюдение у взрослых пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы

Для оценки компенсации заболевания у пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы рекомендуется проводить комплексное определение концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии с исследованием уровня 11-дезоксикортикостерона в крови (A09.05.141) ¹⁶⁵, ¹⁶⁶, ¹⁶⁷, ¹⁶⁸. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Так же, как и при классических формах дефицита 21-гидроксилазы, наблюдение пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы направлено на подбор адекватной дозы ГК, оценку компенсации и выявление осложнений пожизненной заместительной ГК терапии. Однако в связи с редкой встречаемостью ГФ ВДКН динамическое наблюдение и оценка компенсации представляет сложную задачу. Дело в том, что согласно международным рекомендациям, контроль необходимо проводить по уровню 11-дезоксикортизола, в то время как этот маркер не исследуется в рутинной практике. Поэтому при необходимости коррекции терапии и уточнения степени компенсации рекомендуется направлять таких пациентов в федеральные центры эндокринологического профиля, где возможно проведение комплексного определения концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии.

Судить о компенсации ГФ ВДКН можно по косвенным данным. При назначении недостаточной дозы ГК отмечается повышение уровня андростендиона и тестостерона (у мужчин оценка проводится только по уровню андростендиона), снижается уровень АРП (ренина), калия. В клинической картине регистрируется повышение АД, развитие макрососудистых осложнений, а также проявляются признаки гиперандрогении и гипокортицизма.

Признаками избыточной терапии являются классические признаки гиперкортицизма: увеличение веса, абдоминальный тип ожирения, появление стрий, «климактерического горбика». Лабораторно уровни тестостерона и андростендиона снижены, отмечаются признаки дислипидемии, нарушения углеводного обмена. По данным денситометрии появляются признаки снижения МПК. Повышения АД при этом может и не быть, однако у ряда больных АГ может сохраняться в рамках ятрогенного гиперкортицизма.

Пациентам с ГФ ВДКН, как минимум, ежегодно необходимо проводить обследование у кардиолога, по показаниям проводить ЭКГ, эхокардиографию, суточное мониторирование АД и ЭКГ для своевременной диагностики и коррекции макрососудистых осложнений АГ ¹⁶⁵, ¹⁶⁶, ¹⁶⁷, ¹⁶⁸.

6. Организация медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

1) проведение хирургического лечения (как правило, пластические операции на наружных половых органах у женщин, реже оперативное лечение TART у мужчин, удаление вторичных новообразований надпочечников);

2) с целью коррекции терапии, комплексного скрининга осложнений, в случае невозможности оказания специализированной эндокринологической медицинской помощи в амбулаторном порядке;

Показания для экстренной госпитализации:

1) аддисонический криз;

Показания к выписке пациента из стационара:

1) достижение целевых уровней андрогенов, определение тактики лечения осложнений;

2) стабильное состояние здоровья пациента и его гемодинамических показателей в случае экстренной госпитализации;

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Беременность при ВДКН

Наблюдение за беременными с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы

Рекомендуется при наступлении беременности продолжить терапию ГК и МК в тех же дозах, что применялись до беременности. Увеличение дозы ГК показано только при развитии признаков надпочечниковой недостаточности. ⁸⁰, ¹⁴¹, ¹⁶⁹, ¹⁷⁰, ¹⁷¹, ¹⁷², ¹⁷³. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Частота беременностей и родов низка у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, особенно при сольтеряющей форме, несмотря на проводимое лечение, направленное на восстановление фертильности. Основную роль при этом имеют психосоциальные факторы, плохая компенсация заболевания, а также последствия неадекватно проведенной пластики НПО. В ряде случаев даже при адекватной терапии ВДКН для наступления беременности необходимо использование вспомогательных репродуктивных технологий.

Основная сложность ведения беременных с классическими формами ВДКН заключается в том, что во время беременности уровни андрогенов постепенно повышаются вследствие увеличения уровня секс-связывающего и кортизол-связывающего глобулина, поэтому не существует критериев оценки адекватности терапии. Ряд авторов предлагает использовать показатели 17ОНР, тестостерона и андростендиона с частотой 1 раз в 6-8 недель и оценивать не их абсолютные значения, а динамику изменения. Другие предлагают ориентироваться только на клинически проявления: пизнаки угрозы невынашивания, гипо- или гиперкортицизма или изменения АД.

Обычно пациентки получают те же дозы глюкокортикоидов, что и до беременности, доза глюко- и минералокортикоидов может быть увеличена на 20-40% во 2 или 3 триместре беременности при развитии ортостатической гипотензии или признаков надпочениковой недостаточности. Женщины с ВДКН находятся в группе риска по развитию гестационного диабета, поэтому во время беременности необходимо проводить тщательный контроль гликемии и при нормальных показателях (гликемия венозной плазмы менее 5,1 ммоль/л) - тест толерантности к глюкозе на сроке 24-28 недель.

Во время родов рекомендуется вводить гидрокортизон (гидрокортизон сукцинат натрия) парентерально 50 мг внутримышечно или внутривенно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каждые 4-6 часов, с последующим возвращением на пероральный прием препаратов в течение 1-2 суток. Если женщине проводилась пластика НПО, рекомендуется родоразрешение путем кесарева сечения для уменьшения травматизации в родах ⁸⁰, ¹⁴¹, ¹⁶⁹, ¹⁷⁰, ¹⁷¹, ¹⁷², ¹⁷³.

При беременности не рекомендуется применение ГК препаратов, которые проходят через плаценту, таких как дексаметазон ¹, ³, ⁸⁰, ¹⁶⁹, ¹⁷¹. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Дексаметазон не должен применяться во время беременности так как он не инактивируется ферментом плаценты 3β-гидроксистероиддегидрогеназой и в неизменном виде проходит в кровь плода. Остальные глюкокортикоиды допустимы к использованию при оценке потенциальной пользы и рисков, в соответствии с требованиями официальных инструкций ¹, ³, ⁸⁰, ¹⁶⁹, ¹⁷¹.

Наблюдение за беременными с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы

Рекомендуется пациенткам с нВДКН, получающим ГК, при наступлении беременности продолжить терапию в прежних дозах ¹, ³, ²⁹, ⁸⁵, ¹⁷⁴, ¹⁷⁵. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентки с историей невынашивания, или бесплодия, или при неэффективной коррекции гиперандрогенизма переводятся с КОК на ГК и основным критерием компенсации является восстановление спонтанной овуляции и наступление беременности. Так же, как и при классических формах ВДКН, к применению противопоказан дексаметазон. Необходимо помнить о повышенном риске развития у беременных с неклассическими формами гестационного сахарного диабета и проводить обследование согласно принятым в РФ рекомендациям.

У женщин с нВДКН не рекомендуется применение глюкокортикоидов при беременности, если она наступила без их использования

Родоразрешение проводится по общим акушерским показаниям. В день родов женщинам, у которых в результате теста с тетракозактидом выявлялось неадекватное повышение кортизола (менее 500 нмоль/л), необходимо введение гидрокортизона парентерально. После родов в плановом порядке эндокринологом принимается решение о необходимости дальнейшего лечения пациентки с помощью ГК или возможности постепенной его отмены ¹, ³, ²⁹, ⁸⁵, ¹⁷⁴, ¹⁷⁵.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерий качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнено исследование уровня андростендиона крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН	3	А
2	Выполнено исследование уровня 17гидроксипрогестерона (17-ОНР) крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН	3	A
2	Выполнено исследование уровня тестостерона крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН	3	A
3	Выполнено исследование активности ренина плазмы крови при сольтеряющей форме ВДКН	3	A
4	Выполнена мультиспиральная компьютерная томография или МРТ надпочечников для определения вторичных объемных образований у пациентов с классическими формами ВДКН, у которых не удается достичь целевых показателей андрогенов, а также при эпизодах длительной декомпенсации в анамнезе у пациентов	4	A
5	Выполнено ультразвуковое исследование органов мошонки мужчин	3	A
6	Выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза, при подозрении на OART – МРТ органов малого таза	3	A
7	Выполнено назначение и/или коррекция дозы глюкокортикоидов при классических формах ВДКН, по показаниями - нВДКН	2	A
8	Выполнено назначение и/или коррекция дозы минералокортикоидов при сольтеряющей форме ВДКН	2	A
9	Выполнена денситометрия при первичном обращении, либо при анамнестических данных о периодах передозировки ГКС или перенесенных атравматических переломах	4	В

Приложение А1. Состав рабочей группы

Мокрышева Наталья Георгиевна, академик РАН, профессор, д.м.н., директор ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва.