SP Навигатор: Метилмалоновая ацидурия
Метилмалоновая ацидурия (2016)

Термины и определения

Гемодиализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Метаболический криз метилмалоновой ацидурии — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обусловливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных пропионовых производных, и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Перитонеальный диализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

Пренатальная диагностика метилмалоновой ацидемии — комплексная дородовая диагностика с целью выявления метилмалоновой ацидемии на стадии внутриутробного развития путём молекулярно-генетического исследования биоптата хориона и определения мутации соответствующего гена.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) — генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное блокированием обмена пропионатов на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина.

1.2. Этиология и патогенез

  1. Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метилмалонил-КоА-мутазы (ген MUT) с полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Кофактором данного фермента является витамин В12, поэтому дефекты метаболизма данного фермента также сопровождаются метилмалоновой ацидурией — изолированной или в сочетании с гомоцистинурией. Локализация гена MUT — 6p21. Формы метилмалоновой ацидурии, связанные с нарушениями метаболизма витамина В12, обусловлены мутациями генов MMAA, MMAB, кодирующих обмен аденозилкобаламина (cblA-, cblB-формы), или дефицитом метилмалонил-КоА-эпимеразы (ген M). Локализация генов 4q31.1–q31.2, 12q24, 2р13.3 соответственно. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и мутацией гена CD320, который картирован на 19p13.2. Формы метилмалоновой ацидурии с гомоцистинурией обусловлены мутациями генов: LMBRD1 — cblF-форма, MMADHC — cblD-форма и MMACHC — cblC-форма. Тип наследования при всех генетических вариантах аутосомно-рецессивный. Также описаны формы ММА, обусловленные истощением митохондриальной ДНК и связанные с мутациями генов SUCLA2, SUCLG1. Данные заболевания относятся к группе митохондриальных энцефалопатий, и тактика их лечения отличается от терапии других форм метилмалоновой ацидурии 3,4.

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечётным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведёт к тяжёлому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при метилмалоновой ацидемии, представлена в приложении Г1.

1.3. Эпидемиология

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорождённых в странах Европы 1:48 000 — 1:61 000; половина случаев представлена В12-резистентными формами. В Российской Федерации точная частота заболевания не определена.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвлённой цепью.

1.5. Классификация

Выделяют В12-резистентную (около ½ случаев) и В12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. В12-резистентная форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжёлым приступообразным течением.

По срокам появления первых признаков болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.

1.6. Примеры формулировки диагнозов

2. Диагностика

Диагностика метилмалоновой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот изолейцина, валина, метионина, треонина, глицина в крови, определении содержания в крови пропионилкарнитина (С3) и свободного карнитина (С0), почечной экскреции органических кислот — 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, пропионил- и тиглилглицина.

2.1. Жалобы и анамнез

Рвота, дегидратация, отказ от еды, снижение массы тела, генерализованная мышечная гипотония, гиперрефлексия, вялость, сонливость, коматозные состояния, возможны судороги (при неонатальной форме — в первые дни жизни, при младенческой форме — в первые месяцы жизни). Летальность в раннем возрасте доходит до 40%.

Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни состояниям, при метилмалоновой ацидурии проявляются в виде островозникающей энцефалопатии и приступов рвоты, возможно развитие судорог 1,5,9. Кризы обычно провоцируются разными неблагоприятными факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных пропионовых производных:

2.2. Физикальное обследование

Задержка физического и психомоторного развития, частые респираторные и желудочно-кишечные инфекции (у 80% больных), у 1/2 пациентов наблюдаются судороги (тонико-клонические, абсансы, миоклонии). Частые проявления метилмалоновой ацидемии — экстрапирамидная симптоматика, инсультоподобные эпизоды, дилатационная или реже гипертрофическая кардиомиопатия (у 20–30% пациентов), нарушения ритма сердца, острый панкреатит, атрофия зрительных нервов (у 1/2), эритематозный дерматит (у 1/3).

Указанная симптоматика может дебютировать в различном возрасте и не всегда обусловлена метаболической декомпенсацией.

У больных старшего возраста превалирует умственная отсталость, микроцефалия, резистентная симптоматическая эпилепсия, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний. При длительном течении болезни — поражение почек и печени.

Ранними клиническими признаками метаболического криза служат вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния главным образом определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, могут иметь место гипогликемия (в некоторых случаях гипергликемия), гипераммониемия, обезвоживание. Состояние метаболического криза, особенно у детей раннего возраста, является показанием для госпитализации и основанием для проведения интенсивной терапии 1,6,10,11.

2.3. Лабораторная диагностика

(Сила рекомендаций A; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Обследованию на метилмалоновую ацидурию подлежат следующие группы детей:

Необходимо с большой осторожностью относиться к интерпретации данных показателей, которые являются возраст-зависимыми. В ряде случаев (у новорождённых) концентрация С3 может быть в пределах нормы, а повышается соотношение С3/С2.

Уровень изолейцина, валина, метионина и треонина в крови у многих пациентов может быть в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов с метилмалоновой ацидурией в крови и моче может наблюдаться повышение уровня глицина. Однако это не является специфичным и может наблюдаться при других наследственных нарушениях обмена веществ.

Методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии в моче пациентов выявляют повышение концентрации метилмалоновой кислоты, а также ряда её производных, часто их высокие концентрации встречаются при метилмалоновой ацидурии, обусловленной мутациями в генах MUT и MMAB (таблица 1).

Таблица 1 — Концентрация метаболитов в моче при метилмалоновой ацидурии

В разной степени могут повышаться и другие органические кислоты и их производные: 2-метилглутаконовая, 3-кето-2-метилмасляная, метиллимонная, 3-гидроксибутират, лактат, пируват. На основании анализа органических кислот мочи возможно проведение дифференциальной диагностики с другими формами органических ацидурий.

Наиболее близкой по клиническим проявлениям и по изменениям спектра ацилкарнитинов является пропионовая ацидурия, при которой не наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты в моче, а присутствуют только метаболиты пропионовой кислоты.

Для диагностики наиболее информативными являются данные профиля ацилкарнитинов крови (тандемная масс-спектрометрия) и тесты на присутствие метилмалоновой кислоты в моче.

(Сила рекомендаций A; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. На культуре кожных фибробластов возможно осуществление нагрузочных тестов, которые позволяют более точно установить форму метилмалоновой ацидурии. Поскольку эти исследования сопряжены с применением инвазивной технологии (взятие культуры фибробластов), связаны с техническими трудностями (исследования проводятся лишь в единичных лабораториях мира) и работой с мечеными изотопами, с целью установления формы заболевания предпочтительным являются молекулярно-генетические исследования.

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Лабораторными предвестниками развития кетоацидотического криза служат тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, нарастание уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции метилмалоновой кислоты и кетоновых тел.

2.4. Инструментальная диагностика

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

2.5. Иная диагностика

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Необходима всем детям с ММА для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Необходима всем детям с ММА для назначения патогенетической диетотерапии.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении на наличие у ребёнка скелетной патологии.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана семьям, имеющим родственников с ММА.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении у ребенка патологии органа зрения.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении у ребёнка патологии сердечно-сосудистой системы.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при изменении формулы крови.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при наличии у ребёнка клинических признаков аллергических заболеваний.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больным детям и их семьям.

2.6. Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий и с дефектами цикла синтеза мочевины.

3. Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования пропионатов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

Основными компонентами комплексного лечения больных служат малобелковая диета, препараты левокарнитина и витамин В12 (цианокобаламинж [код АТХ: В03ВА]) при В12-зависимой форме. Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы В (тиаминж [код АТХ: А11DA], пиридоксинж [код АТХ: А11НA] для в/м введения), по показаниям назначают антиконвульсанты, симптоматические средства.

3.1. Консервативное лечение

Диетотерапия

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

Комментарии. После подтверждения диагноза тактика лечения основана на следующих принципах:

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни — запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года — строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов 1,10,11.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Общий белок лечебного рациона рассчитывать, исходя из возрастных потребностей ребёнка 2 (приложение Г2), а также с учётом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения.

Квота белка натуральных продуктов назначается с учётом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — метионине, треонине, валине, изолейцине (приложение Г3).

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

Медикаментозное лечение

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. С этой целью назначают короткий курс (8–10 дней) витамина В 12 _в дозе 1 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты. Снижение этих показателей на 50% и более от исходных уровней свидетельствует о В12-зависимой форме болезни. Детям с установленной В12-зависимой формой метилмалоновой ацидемии назначают длительное лечение витамином В12 _в средней дозе 1–5 мг/сут (в отдельных случаях до 15 мг/сут).

Более эффективно применение активных форм витамина — гидроксикобаламина, метилкобаламина, аденозилкобаламина (кобамамид). Как правило, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов (например, до 1,2 г/кг массы). В таблице 7 приведён пример динамики экскреции метилмалоновой кислоты у больного с В 12-зависимой и больного с В 12 -резистентной формами ММА после в/м введения 1 мг цианокобаламина в течение 8 дней.

Таблица 2 — Динамика экскреции метилмалоновой кислоты с мочой у больных с разными формами заболевания

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Дети раннего возраста получают левокарнитин из расчёта 80–100 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приёма, дети старшего возраста — 50–80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится непрерывно.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Учитывая, что около ¼ количества пропионатов образуется в кишечнике под влиянием функционирования местной бактериальной флоры, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия. Назначают ампициллин _ж,вк в возрастной дозе в течение 8–10 дней или метронидазолж,вк в дозе 10–15 мг/кг/сут в течение 10–14 дней; через 3–4 недели курс повторяют.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Суточная доза в среднем составляет 300–600 мг/сут в течение длительного времени (4–6 мес), также назначают изолейцин и валин при их низких концентрациях в крови (ниже 100–10 мкмоль/л). По показаниям используют антиконвульсанты, возрастные дозы витаминов и витаминно-минеральных комплексов. Ноотропные препараты назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

3.2. Лечение в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путём увеличения дозы левокарнитина и глицина, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2–3 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды — кормление через назогастральный зонд или гастростому.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Обеспечение высококалорийного питания (таблица 8) за счёт использования 5–10% декстрозыж , глюкозо-полимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчёт производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5–10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Белки вводятся из расчёта ¼ необходимого суточного объёма — в первый день, ½ — на 2–3-й день, ¾ — 3–4-й день, далее в полном объёме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни — также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Таблица 3 — Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с метилмалоновой ацидемией в период метаболического криза 10*

* — адаптировано из Matthias R. Baumgartner et al., 2014.

(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Для активации связывания накапливающихся органических кислот и коррекции острой гипераммониемии левокарнитин назначают болюсно 100 мг/кг массы тела и далее поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата. Цель терапии — поддержание содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений для усиления связывания накапливающихся пропионил-радикалов и их выведения из организма в виде пропионилкарнитина.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. При использовании указанной дозы умеренное повышение уровня этой аминокислоты в крови не является основанием для отмены препарата. В случае назначения более высокой дозы возможен неблагоприятный эффект в виде появления летаргии и атаксии, обусловленных чрезмерным накоплением глицина.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Гидрокарбонат натрия применяется в виде 8,4 и 4,2% раствора для удобства перерасчёта на ммоль. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) × масса тела (кг) × 0,3. Кроме того, больным рекомендуется щелочное питье — раствор соды из расчёта ½–1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. Можно использовать введение соды в виде ректальных свечей. Регулярно (каждые 6–12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют показатели кислотно-основного состояния крови.

Коррекция водно-электролитных нарушений, гипераммониемии и энергетической недостаточности.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. После двухчасового введения рекомендуется контроль содержания лактата и глюкозы в крови; допустимо поддерживать уровень глюкозы выше 3,3 ммоль/л у новорождённых и 5,5 ммоль/л — у старших детей.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

3.3. Хирургическое лечение

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

3.4. Иное лечение

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Процедура проводится при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии для более эффективного выведения токсичных метаболитов проводят. При низкой эффективности длительно проводимого консервативного лечения и нарастания печёночной и почечной недостаточности возможна трансплантация печени и почек.

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей, пренатальную и/или преимплантационную диагностику, которые проводятся с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с целью выявления мутации соответствующих генов. В ряде случаев, установление первичного молекулярно-генетического дефекта позволяет скорректировать тактику ведения беременности.

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

5.2. Мониторинг состояния пациентов с ММА

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Кратность проведения анализов зависит от состояния ребёнка, но в период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение аминокислот и карнитинов осуществляют не реже 1 раза в 7–10 дней, КЩС — ежедневно до стабилизации показателей. Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям (таблица 3), особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвлённой углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжёлого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50–100 мг/сут в зависимости от степени дефицита.

Таблица 3 — Референсные значения изолейцина, метионина, треонина и валина в плазме крови здоровых детей 1

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха. Указанные явления проходят после снижения дозы.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Дети с метилмалоновой ацидемией обычно попадают в отделение патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение или реанимацию в состоянии метаболического криза, развившегося на фоне метаболического ацидоза и гипогликемии.

Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза, коррекции метаболических нарушений путём проведения интенсивной терапии и начала патогенетической диетотерапии, а также от сроков появления положительной динамики со стороны центральной нервной системы и других органов, скорости восстановления показателей глюкозы крови и кислотно-щелочного состояния, ответ на лечение отмечается в течение 5–7 дней. Пребывание в стационаре в среднем составляет 21 день.

После выписки из стационара ребёнок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, генетика, больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям. Ежемесячно необходимо проводить исследования КЩС крови, коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 6–12 месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс-спектрометрии.

Ежегодно дети должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Мониторинг за состоянием ребёнка и адекватностью терапии проводится с частотой, указанной в приложении Г4.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ Критерии качества Сила рекомендаций Уровень убедительности доказательств
1. Выполнено определение уровня аминокислот и органических кислот в сыворотке крови и патологических метаболитов в моче методом тандемной масс-спектрометрии при установлении диагноза и далее не реже 1 раз в год А 1
2. Проведена диетотерапия при установленном диагнозе ММА, далее контроль не реже 1 раза в год В II
3. Проведена терапия левокарнитином (при отсутствии противопоказаний) B II
4. Проведена пробная терапия витамином В12 для диагностики В12-зависимой формы метилмалоновой ацидемии (при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний) В II
5. Проведена терапия витамином В12 (при В12-зависимой форме и при отсутствии противопоказаний) B II
6. Выполнены мероприятия интенсивной терапии при метаболическом кризе В II

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Баранов А.А. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, председатель исполкома Союза педиатров России.
  2. Боровик Т.Э. , докт. мед. наук, проф., член исполкома Союза педиатров России.
  3. Бушуева Т.В. , докт. мед. наук, член Союза педиатров России.
  4. Глоба О.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  5. Журкова Н.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  6. Захарова Е.Ю. , докт. мед. наук, проф.
  7. Звонкова Н.Г. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  8. Кузенкова Л.М. , докт. мед. наук, проф., член исполкома Союза педиатров России.
  9. Куцев С.И. , член-корр. РАН, докт. мед. наук, проф.
  10. Михайлова С.В., докт. мед. наук.
  11. Намазова-Баранова Л.С. , член-корр. РАН, проф., докт. мед. наук, зам. председателя исполкома Союза педиатров России.
  12. Николаева Е.А., докт. мед. наук, проф.
  13. Новиков П.В. , докт. мед. наук, проф.
  14. Пушков А.А., канд. биол. наук, член Союза педиатров России.
  15. Савостьянов К.В. , канд. биол. наук, член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Таблица П1 — Уровни убедительности доказательств

Уровень убедительности доказательств Источник доказательств
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования.Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.Крупные метаанализы.Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.Несколько исследований с небольшим количеством пациентов.Хорошо организованное проспективное исследование когорты.Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне.Результаты не презентативны в отношении целевой популяции.Хорошо организованные исследования «случай–контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования.Исследования с недостаточным контролем.Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.Ретроспективные или наблюдательные исследования.Серия клинических наблюдений.Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчёта экспертной комиссии, экспериментально подтверждённые и теоретически обоснованные

Таблица П2 — Сила рекомендаций

Сила рекомендаций Описание Расшифровка
A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии.Рекомендовано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Приложение В. Информация для пациентов

Метилмалоновая ацидурия (ацидемия) — наследственное нарушение обмена аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина.

Дети с подозрением на ММА требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом ММА, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются метаболические кризы.

Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки.

Предвестниками криза являются снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребёнок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъем температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания.

При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать ребёнка, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.

Терапия на дому

При наличии фебрильной лихорадки ниже 38,5 °С и отсутствии таких симптомов, как рвота, отказ от еды, и различных неврологических нарушений показано продолжение основной метаболической терапии и максимальное ограничение поступления натурального белка с пищей на срок до 12 часов, госпитализация больного.

При наличии температуры выше 38,5 °С дают жаропонижающие средства, в том числе ибупрофен в дозе 10–15 мг/кг/сутки, максимальное назначение препарата до 3-4 раза в сутки и не более чем 60 мг/сутки, обеспечивают достаточное поступление жидкости, при этом используют раствор глюкозы и мальтодекстрин (при их отсутствии — сладкий компот, кисель) в объёмах, указанных в таблице 13.

При стабильном состоянии пациента на протяжении всего наблюдаемого периода продолжают плановую метаболическую терапию и постепенно вводят натуральный белок до разрешённой нормы в течение 24–48 часов.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального (через рот) L-карнитина до 200 мг/мг/сутки.

Таблица 1 — Основные принципы терапии на дому

Родители больного БКС, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии

Таблица 1 — Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни*

* — MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации».

Таблица 2 — Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года*

* — MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации»; для детей с метилмалоновой ацидемией старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10–25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребёнка.

Приложение Г3. Потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у пациентов метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста

Таблица 1 — Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста

Таблица 2 — Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина*

* — продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного союза.

Таблица 3 — Примерный суточный набор натуральных продуктов питания для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией

Продукты Количество мл/ г Химический состав, г Энергетическая ценность, ккал
Белки Углеводы
Хлеб низкобелковый 140 1,06 3,5 84,2 378
Хлебобулочные изделия 30 0,23 2,7 19,4 105
Сухая смесь низкобелковая 54 0,87 1,8 50 79,3
Вермишель низкобелковая 13,7 0,12 0,08 11,2 47,9
Крупа низкобелковая 25 1,7 — — —
Сухой б/б напиток 24 — 5,0 17,2 114
Масло сливочное 20 0,1 16,5 0,16 149
Масло топлёное 10 0,03 9,8 0,06 88,7
Масло растительное 15 — 14,9 — 134,8
Сахар 30 — — 29,9 113,7
Варенье 20 — — 14,0 56
Картофель 100/70 1,4 0,28 11,4 56
Капуста свежая 55/44 0,79 0,05 2,1 11,9
Морковь 95/76 0,98 0,07 4,8 25,8
Свёкла 60/48 0,72 0,05 4,32 20,2
Кабачки 25/19 0,12 0,06 1,0 4,75
Огурцы 5/4 0,03 - 0,11 0,65
Салат 10/9 0,12 — 0,18 1,4
Помидоры 15/13 1,3 0,03 0,49 3,0
Томат-паста 8/7 0,35 — 1,33 7
Лук репчатый 5/4 0,05 — 0,32 1,45
Клюква 10 0,05 — 0,38 2,6
Соки 100 0,5 — 11,7 47
Фрукты свежие 200/170 0,9 0,5 16,6 78,17
Фрукты сухие 10 0,3 — 5,05 22,7
За счёт натуральных продуктов — 9,5 70 258 1700

Приложение Г4. Метаболический контроль, мониторинг диетического лечения, нутритивного статуса и возможных отдаленных осложнений заболевания*

Исследование Частота
Аммиак, газы крови, лактат В каждый визит
Аминокислоты плазмы крови(после 3–4 ч голодания) 1 раз в 3–6 мес
Метилмалоновая кислотав плазме и моче 1 раз в 3–6 мес
Свободный карнитин (ТМС) 1 раз в 6–12 мес
Контроль диеты (пищевой дневник) В каждый визит
Антропометрия В каждый визит
Клинический осмотр В каждый визит
Альбумин, преальбумин крови 1 раз в 6 месяцев
Состояние костной ткани (кальций, фосфор, ЩФ, магний, паратгормон, 25-ОН витамин D в плазме крови) 1 раз в год,при поражении почек чаще
Цинк, селен, ферритин,фолиевая кислота, витамин В12 1 раз в год
Осмотр невропатолога Каждый визит
Определение гломерулярной и тубулярной функции почек (креатинин, мочевина, электролиты, цистатин С, мочевая кислота, электролиты и белок мочи) 1 раз в 6–12 месяцев, начиная с 6 лет, или раньше при наличии признаков поражения почек
Панкреатическая амилаза, липаза 1 раз в 6 мес
Кардиологическое обследование(ЭКГ, ЭхоКГ) В момент диагностики заболевания, далее 1 раз в год после 6 лет
Когнитивные функции (IQ) Для определённого возраста
Офтальмологическое обследование 1 раз в год после 6 лет
ЭЭГ, МРТ, сурдологические тесты По показаниям
Стоматологическая помощь Не реже 1 раза в год

* — адаптировано из Matthias R. Baumgartner et al., 2014.

Список литературы

  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена: Методическое письмо. — М., 2013. — 97 с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  2. MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).  ↩ ↩ ↩

  3. Coelho D., Kim J.C., Miousse I.R. et al. Mutations in ABCD4 cause a new inborn error of vitamin B12 metabolism // Nat. Genet. — 2012. — Vol. 44. — P. 1152–1155.  ↩

  4. Coelho D., Suormala T., Stucki M. ey al. Gene identification for the cblD defect of vitamin B12 metabolism // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1454–1464.  ↩

  5. Deodato F., Boenzi S., Santorelli F.M., Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. — 2006. — Vol. 142C. — P. 104–112.  ↩ ↩

  6. Filippi L., Gozzini E., Fiorini P. et al. N-carbamylglutamate in emergency management of hyperammonemia in neonatal acute onset propionic and methylmalonic aciduria // Neonatology. — 2010. — Vol. 97. — P. 286–290.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  7. Fowler B., Leonard J.V., Baumgartner M.R. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias // J. Inherit. Metab. Dis. — 2008. — Vol. 31. — P. 350–360.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  8. Hörster F., Garbade S.F., Zwickler T. et al. Prediction of outcome in isolated methylmalonic acidurias: combined use of clinical and biochemical parameters // J. Inherit. Metab. Dis. — 2009. — Vol. 32. — P. 630–639.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  9. Ma X., Zhang Y., Yang Y. et al. Epilepsy in children with methylmalonic acidemia: electroclinical features and prognosis // Brain Dev. — 2011. — Vol. 33. — P. 790–795.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  10. Baumgartner M.R., Hörster F., Dionisi-Vici C. et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic academia Baumgartner // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2014. — Vol. 9. — P. 130. — URL: http://www.ojrd.com/content/9/1/130.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  11. Zwickler T., Lindner M., Aydin H.I. et al. Diagnostic work-up and management of patients with isolated methylmalonic acidurias in European metabolic centres // J. Inherit. Metab. Dis. — 2008. — Vol. 31. — P. 361–367.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019