SP Навигатор: Метилмалоновая ацидурия
Метилмалоновая ацидурия

Ключевые слова

  • В12-зависимая форма метилмалоновой ацидемии
  • В12-резистентная форма метилмалоновой ацидемии
  • Валин
  • Вторичная гипераммониемия
  • Вторичный дефицит карнитина
  • Гиперглицинемия
  • Глицин
  • Изолейцин
  • Левокарнитин
  • Метаболический кетоацидоз
  • Метилмалонил-КоА-мутаза
  • Метионин
  • Пропионилкарнитин
  • Свободный карнитин
  • Треонин
  • Цианокобаламин

Список сокращений
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
КЩС — кислотно-щелочное состояние
МЛ — метиллимонная кислота
ММА — метилмалоновая ацидемия
ММК — метилмалоновая кислота
МРТ — магнитно-резонансная томография
МС/МС — метод тандемной масс-спектрометрии
ПГ — пропионилглицин
ПК — пропионовая кислота
УЗИ — ультразвуковое исследование
ЦНС — центральная нервная система
ЭКГ — электрокардиография
ЭхоКГ — эхокардиография
ЭЭГ — электроэнцефалография
ВЕ — дефицит буферных оснований (Base Excess)

Термины и определения

Гемодиализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Метаболический криз метилмалоновой ацидурии — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обусловливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных пропионовых производных, и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Перитонеальный диализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

Пренатальная диагностика метилмалоновой ацидемии — комплексная дородовая диагностика с целью выявления метилмалоновой ацидемии на стадии внутриутробного развития путём молекулярно-генетического исследования биоптата хориона и определения мутации соответствующего гена.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) — генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное блокированием обмена пропионатов на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина.

1.2. Этиология и патогенез

  1. Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метилмалонил-КоА-мутазы (ген MUT) с полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Кофактором данного фермента является витамин В12, поэтому дефекты метаболизма данного фермента также сопровождаются метилмалоновой ацидурией — изолированной или в сочетании с гомоцистинурией. Локализация гена MUT — 6p21. Формы метилмалоновой ацидурии, связанные с нарушениями метаболизма витамина В12, обусловлены мутациями генов MMAA, MMAB, кодирующих обмен аденозилкобаламина (cblA-, cblB-формы), или дефицитом метилмалонил-КоА-эпимеразы (ген M). Локализация генов 4q31.1–q31.2, 12q24, 2р13.3 соответственно. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и мутацией гена CD320, который картирован на 19p13.2. Формы метилмалоновой ацидурии с гомоцистинурией обусловлены мутациями генов: LMBRD1 — cblF-форма, MMADHC — cblD-форма и MMACHC — cblC-форма. Тип наследования при всех генетических вариантах аутосомно-рецессивный. Также описаны формы ММА, обусловленные истощением митохондриальной ДНК и связанные с мутациями генов SUCLA2, SUCLG1. Данные заболевания относятся к группе митохондриальных энцефалопатий, и тактика их лечения отличается от терапии других форм метилмалоновой ацидурии 3,4.

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечётным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведёт к тяжёлому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при метилмалоновой ацидемии, представлена в приложении Г1.

1.3. Эпидемиология

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорождённых в странах Европы 1:48 000 — 1:61 000; половина случаев представлена В12-резистентными формами. В Российской Федерации точная частота заболевания не определена.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвлённой цепью.

1.5. Классификация

Выделяют В12-резистентную (около ½ случаев) и В12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. В12-резистентная форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжёлым приступообразным течением.

По срокам появления первых признаков болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.

1.6. Примеры формулировки диагнозов

  • Метилмалоновая ацидурия.
  • Метилмалоновая ацидемия.
  • Нарушения обмена аминокислот с разветвлённой цепью (метилмалоновая ацидемия).

2. Диагностика

Диагностика метилмалоновой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот изолейцина, валина, метионина, треонина, глицина в крови, определении содержания в крови пропионилкарнитина (С3) и свободного карнитина (С0), почечной экскреции органических кислот — 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, пропионил- и тиглилглицина.

2.1. Жалобы и анамнез

Рвота, дегидратация, отказ от еды, снижение массы тела, генерализованная мышечная гипотония, гиперрефлексия, вялость, сонливость, коматозные состояния, возможны судороги (при неонатальной форме — в первые дни жизни, при младенческой форме — в первые месяцы жизни). Летальность в раннем возрасте доходит до 40%.

Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни состояниям, при метилмалоновой ацидурии проявляются в виде островозникающей энцефалопатии и приступов рвоты, возможно развитие судорог 1,5,9. Кризы обычно провоцируются разными неблагоприятными факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных пропионовых производных:

  • приём белка и липидов в количестве, превышающем толерантность организма больного ребёнка;
  • недоедание, низкая калорийность рациона;
  • интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;
  • вакцинация;
  • физическая или психоэмоциональная нагрузка.

2.2. Физикальное обследование

Задержка физического и психомоторного развития, частые респираторные и желудочно-кишечные инфекции (у 80% больных), у 1/2 пациентов наблюдаются судороги (тонико-клонические, абсансы, миоклонии). Частые проявления метилмалоновой ацидемии — экстрапирамидная симптоматика, инсультоподобные эпизоды, дилатационная или реже гипертрофическая кардиомиопатия (у 20–30% пациентов), нарушения ритма сердца, острый панкреатит, атрофия зрительных нервов (у 1/2), эритематозный дерматит (у 1/3).

Указанная симптоматика может дебютировать в различном возрасте и не всегда обусловлена метаболической декомпенсацией.

У больных старшего возраста превалирует умственная отсталость, микроцефалия, резистентная симптоматическая эпилепсия, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний. При длительном течении болезни — поражение почек и печени.

Ранними клиническими признаками метаболического криза служат вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния главным образом определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, могут иметь место гипогликемия (в некоторых случаях гипергликемия), гипераммониемия, обезвоживание. Состояние метаболического криза, особенно у детей раннего возраста, является показанием для госпитализации и основанием для проведения интенсивной терапии 1,6,10,11.

2.3. Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется проведение тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) для определения содержания в крови пропионилкарнитина (С3) и свободного карнитина (С0), глицина в крови, почечной экскреции органических кислот — метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина 1,7,8.

(Сила рекомендаций A; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Обследованию на метилмалоновую ацидурию подлежат следующие группы детей:

  • дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием (в первую очередь братья и сёстры больного);
  • дети первых недель и месяцев жизни, у которых после некоторого периода (иногда очень короткого, в течение нескольких суток) удовлетворительного состояния появились рвота, отказ от еды, летаргия, гипотония, судороги, кома, метаболический ацидоз, кетонурия;
  • дети любого возраста с повторными приступами рвоты, вялости, сонливости, гипотонии, кетоацидоза;
  • дети, отстающие в психомоторном развитии, с эпилепсией, нарушением мышечного тонуса.

Необходимо с большой осторожностью относиться к интерпретации данных показателей, которые являются возраст-зависимыми. В ряде случаев (у новорождённых) концентрация С3 может быть в пределах нормы, а повышается соотношение С3/С2.

Уровень изолейцина, валина, метионина и треонина в крови у многих пациентов может быть в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов с метилмалоновой ацидурией в крови и моче может наблюдаться повышение уровня глицина. Однако это не является специфичным и может наблюдаться при других наследственных нарушениях обмена веществ.

Методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии в моче пациентов выявляют повышение концентрации метилмалоновой кислоты, а также ряда её производных, часто их высокие концентрации встречаются при метилмалоновой ацидурии, обусловленной мутациями в генах MUT и MMAB (таблица 1).

Таблица 1 — Концентрация метаболитов в моче при метилмалоновой ацидурии

Метаболиты Концентрация в моче, ммоль/моль креатинина
Метилмалоновая ацидурия Референсные значения
Метилмалоновая кислота 150–15 500 0–2
3-гидроксипропионовая кислота 20–2000 3–10
3-гидроксивалериановая кислота 0–2 0–1200
Пропионилглицин 0–450 0–2

В разной степени могут повышаться и другие органические кислоты и их производные: 2-метилглутаконовая, 3-кето-2-метилмасляная, метиллимонная, 3-гидроксибутират, лактат, пируват. На основании анализа органических кислот мочи возможно проведение дифференциальной диагностики с другими формами органических ацидурий.

Наиболее близкой по клиническим проявлениям и по изменениям спектра ацилкарнитинов является пропионовая ацидурия, при которой не наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты в моче, а присутствуют только метаболиты пропионовой кислоты.

Для диагностики наиболее информативными являются данные профиля ацилкарнитинов крови (тандемная масс-спектрометрия) и тесты на присутствие метилмалоновой кислоты в моче.

  • Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование с целью выявления мутаций в генах MUT, MMAA, MMAB, MCEE 1,7,8.

(Сила рекомендаций A; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. На культуре кожных фибробластов возможно осуществление нагрузочных тестов, которые позволяют более точно установить форму метилмалоновой ацидурии. Поскольку эти исследования сопряжены с применением инвазивной технологии (взятие культуры фибробластов), связаны с техническими трудностями (исследования проводятся лишь в единичных лабораториях мира) и работой с мечеными изотопами, с целью установления формы заболевания предпочтительным являются молекулярно-генетические исследования.

  • Рекомендовано провести оценку уровня pH крови, свободного карнитина, пропионилкарнитина в крови, экскреции 3-метиллимонной кислоты и кетоновых тел при подозрении на развитие кетоацидотического криза.

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Лабораторными предвестниками развития кетоацидотического криза служат тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, нарастание уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции метилмалоновой кислоты и кетоновых тел.

2.4. Инструментальная диагностика

  • Рекомендовано проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии для выявления кортикальной атрофии, расширения желудочков мозга, задержки миелинизации, повышения интенсивности сигнала в области базальных ганглиев в T2-взвешенном изображении 1,11.

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

  • По показаниям пациентам может быть рекомендовано проведение рентгенографии органов грудной клетки, электрогардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек, офтальмоскопии и иных исследований 1,11.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

2.5. Иная диагностика

  • Консультативная помощь специалистов пациентам с подозрением на метилмалоновую ацидурию рекомендована пациентам по показаниям.
  • Рекомендована консультация психоневролога 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Необходима всем детям с ММА для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

  • Рекомендована консультация диетолога 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Необходима всем детям с ММА для назначения патогенетической диетотерапии.

  • Рекомендована консультация ортопеда 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении на наличие у ребёнка скелетной патологии.

  • Рекомендована консультация врача-генетика 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана семьям, имеющим родственников с ММА.

  • Рекомендована консультация офтальмолога 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении у ребенка патологии органа зрения.

  • Рекомендована консультация кардиолога 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении у ребёнка патологии сердечно-сосудистой системы.

  • Рекомендована консультация гематолога 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при изменении формулы крови.

  • Рекомендована консультация аллерголога 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при наличии у ребёнка клинических признаков аллергических заболеваний.

  • Рекомендована консультация психолога и логопеда-дефектолога 1,8,9,11.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больным детям и их семьям.

2.6. Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий и с дефектами цикла синтеза мочевины.

3. Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования пропионатов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

Основными компонентами комплексного лечения больных служат малобелковая диета, препараты левокарнитина и витамин В12 (цианокобаламинж [код АТХ: В03ВА]) при В12-зависимой форме. Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы В (тиаминж [код АТХ: А11DA], пиридоксинж [код АТХ: А11НA] для в/м введения), по показаниям назначают антиконвульсанты, симптоматические средства.

3.1. Консервативное лечение

Диетотерапия

  • Рекомендовано диетическое лечение, которое начинают при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов 1,5,10,11.

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

  • Рекомендовано ограничить поступление белка (до получения результатов, подтверждающих метаболическое заболевание): для детей первого полугодия жизни — грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2–1,3 г/100 мл восстановленного продукта); для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона 1,10,11.

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

Комментарии. После подтверждения диагноза тактика лечения основана на следующих принципах:

  • ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности;
  • обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;
  • ограничение потребления жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина;
  • назначение левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного пропионил-радикала;
  • коррекция вторичной карнитиновой недостаточности;
  • кофакторная терапия витамином В 12 ;
  • исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;
  • контролирование кислотно-основного состояния крови, предотвращение развития ацидоза, поддержание водного баланса;

  • усиление терапии в период метаболического криза.

  • Рекомендовано строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни — запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года — строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов 1,10,11.

  • Рекомендована обязательная компенсация дефицита белка за счёт специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям ребёнка в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24–72 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот 1,10,11

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • С целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма рекомендовано обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счёт углеводов 1,2,10.

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

  • Рекомендовано ограничение квоты жиров до 50–60% от возрастных суточных потребностей во избежание накопления пропионовой кислоты — продукта β-окисления жирных кислот с нечётной длиной цепи. В качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.) 1,10,11.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано обеспечение пациента достаточным количеством жидкости 1,10,11.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано обеспечить дробные кормления без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста 1,10,11.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • В межприступный период диетотерапию рекомендовано осуществлять в соответствии с вышеописанными принципами 1,2,10.

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Общий белок лечебного рациона рассчитывать, исходя из возрастных потребностей ребёнка 2 (приложение Г2), а также с учётом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения.

Квота белка натуральных продуктов назначается с учётом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — метионине, треонине, валине, изолейцине (приложение Г3).

  • Рекомендовано пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные могут отличаться.

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

Медикаментозное лечение

  • При установлении диагноза метилмалоновой ацидурии рекомендовано провести пробное лечение витамином В12 для определения формы заболевания — В12-резистентная или В12-зависимая 7,8,10

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. С этой целью назначают короткий курс (8–10 дней) витамина В 12 _в дозе 1 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты. Снижение этих показателей на 50% и более от исходных уровней свидетельствует о В12-зависимой форме болезни. Детям с установленной В12-зависимой формой метилмалоновой ацидемии назначают длительное лечение витамином В12 _в средней дозе 1–5 мг/сут (в отдельных случаях до 15 мг/сут).

Более эффективно применение активных форм витамина — гидроксикобаламина, метилкобаламина, аденозилкобаламина (кобамамид). Как правило, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов (например, до 1,2 г/кг массы). В таблице 7 приведён пример динамики экскреции метилмалоновой кислоты у больного с В 12-зависимой и больного с В 12 -резистентной формами ММА после в/м введения 1 мг цианокобаламина в течение 8 дней.

Таблица 2 — Динамика экскреции метилмалоновой кислоты с мочой у больных с разными формами заболевания

Формы болезни Содержание метилмалоновой кислоты в моче(ммоль/моль креатинина) Норма
До лечения Через 8 дней применения В12
В12-зависимая 2020 480 <2
В12-резистентная 3200 3180 <2
  • С целью усиления связывания пропионового радикала и устранения карнитиновой недостаточности больным назначают большие дозы карнитина. Рекомендуется использовать только L-формы карнитина (левокарнитин) 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Дети раннего возраста получают левокарнитин из расчёта 80–100 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приёма, дети старшего возраста — 50–80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится непрерывно.

  • С целью подавления активности кишечной флоры больным рекомендуется проведение курсов терапии антибактериальными препаратами 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Учитывая, что около ¼ количества пропионатов образуется в кишечнике под влиянием функционирования местной бактериальной флоры, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия. Назначают ампициллин _ж,вк в возрастной дозе в течение 8–10 дней или метронидазолж,вк в дозе 10–15 мг/кг/сут в течение 10–14 дней; через 3–4 недели курс повторяют.

  • Дополнительно в комплексе лечения детей рекомендовано применять глицинж, который, подобно карнитину, обладает способностью конъюгировать производные органических кислот 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Суточная доза в среднем составляет 300–600 мг/сут в течение длительного времени (4–6 мес), также назначают изолейцин и валин при их низких концентрациях в крови (ниже 100–10 мкмоль/л). По показаниям используют антиконвульсанты, возрастные дозы витаминов и витаминно-минеральных комплексов. Ноотропные препараты назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

3.2. Лечение в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путём увеличения дозы левокарнитина и глицина, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма.

  • Рекомендована экстренная госпитализация и незамедлительное проведение интенсивной терапии при угрозе или в случае развития метаболического криза 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендуется обеспечить высококалорийное питание и полное исключение патогенетически значимых аминокислот из рациона 6.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано перевести ребёнка на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24–72 часа 6.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2–3 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды — кормление через назогастральный зонд или гастростому.

  • Рекомендовано снизить количество общего потребляемого пищевого белка, но не ниже безопасного уровня (таблица 3) 6.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Обеспечение высококалорийного питания (таблица 8) за счёт использования 5–10% декстрозыж , глюкозо-полимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчёт производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5–10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки.

  • Рекомендовано через 24–72 часа от начала лечения постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок 6.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Белки вводятся из расчёта ¼ необходимого суточного объёма — в первый день, ½ — на 2–3-й день, ¾ — 3–4-й день, далее в полном объёме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни — также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.

  • С целью поддержания соответствующей энергетической ценности рациона рекомендовано продолжать использовать мальтодекстрин, а также низкобелковые продукты на основе крахмала 6.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • В период выхода из метаболического криза пища должна иметь щадящую кулинарную обработку. Рекомендовано последующее увеличение квоты натурального белка в рационе проводить по мере стабилизации метаболических нарушений в соответствии с нутритивным статусом ребёнка и его двигательной активностью 6.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Таблица 3 — Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с метилмалоновой ацидемией в период метаболического криза 10*

Возраст 0–12 мес 1–3 года 4–6 лет 7–10 лет 11–18
Общий белок, г/кг/сут 1,8–1,31 1,3–1,2 1,1–1,0 1,01–0,99 1,14–0,99
Энергия,ккал/кг/сутки 150–120 110–80 80–70 60–40 60–50
Жидкость(в т.ч. вода, глюкозо-солевые, глюкозо-полимерные растворы) 120 мл/кг/сут 100 мл/кг/сут 1200–1500 мл/сут 1500–2000 мл/сут от 2000 мл/сут

* — адаптировано из Matthias R. Baumgartner et al., 2014.

  • Рекомендовано увеличить дозу левокарнитина 6.

(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Для активации связывания накапливающихся органических кислот и коррекции острой гипераммониемии левокарнитин назначают болюсно 100 мг/кг массы тела и далее поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата. Цель терапии — поддержание содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений для усиления связывания накапливающихся пропионил-радикалов и их выведения из организма в виде пропионилкарнитина.

  • Рекомендовано увеличить дозу глицина до 100–200 мг/кг для усиления образования глициновых конъюгатов органических кислот 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. При использовании указанной дозы умеренное повышение уровня этой аминокислоты в крови не является основанием для отмены препарата. В случае назначения более высокой дозы возможен неблагоприятный эффект в виде появления летаргии и атаксии, обусловленных чрезмерным накоплением глицина.

  • Коррекцию метаболического ацидоза рекомендовано осуществлять внутривенным введением щелочных растворов гидрокарбоната натрияж, калия хлорид + натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Гидрокарбонат натрия применяется в виде 8,4 и 4,2% раствора для удобства перерасчёта на ммоль. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) × масса тела (кг) × 0,3. Кроме того, больным рекомендуется щелочное питье — раствор соды из расчёта ½–1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. Можно использовать введение соды в виде ректальных свечей. Регулярно (каждые 6–12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют показатели кислотно-основного состояния крови.

Коррекция водно-электролитных нарушений, гипераммониемии и энергетической недостаточности.

  • Для устранения гипогидратации рекомендовано назначение внутривенно физиологического раствора, используя следующий расчёт в зависимости от массы ребёнка: 100 мл/кг/сутки (масса <10 кг); 1000 мл + 50 мл/кг на последующий килограмм после 10 кг (масса 10–20 кг); 1500 мл + 20 мл/кг на последующий килограмм после 20 кг (масса >20 кг) 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • В случае тяжёлой интоксикации для лучшей элиминации накапливающихся пропионатов и метилмалоновой кислоты рекомендовано использовать метод форсированного диуреза с дополнительным введением жидкости и назначением фуросемидаж в дозе 1–3 мг/кг 1–2 раза в сутки (с интервалом не менее 6–8 часов) 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • С целью устранения энергетического дефицита и снижения уровня аммиака в крови рекомендовано внутривенное введение 10–20% раствора декстрозы из расчёта 20 мл/кг с инсулиномж,вк (1 Ед/8 г глюкозы) 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. После двухчасового введения рекомендуется контроль содержания лактата и глюкозы в крови; допустимо поддерживать уровень глюкозы выше 3,3 ммоль/л у новорождённых и 5,5 ммоль/л — у старших детей.

  • При уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л дополнительно для стимуляции синтеза мочевины рекомендовано введение аргинина (250–300 мг/кг) или цитруллина (350 мг/кг) 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано назначение фолиевой кислотыж,вк 0,1 мг/кг/сутки, пиридоксинаж,вк 5 мг/сут 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано обязательное проведение контроля уровня натрия и калия в крови 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Для более быстрого выведения токсичных метаболитов, снижения уровня ионов аммония в крови пациентам, находящимся в состоянии острого метаболического криза, рекомендовано проведение перитонеального диализа или гемодиализа 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

3.3. Хирургическое лечение

  • При тяжёлом поражении почек, плохо корректируемых метаболических нарушениях рекомендовано рассмотреть вопрос о трансплантации печени и почек 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Во время предоперационной подготовки, анестезиологических пособий и в других случаях, когда требуется удлинить период голодания, рекомендовано внутривенное введение растворов декстрозы и электролитов из расчёта 8–10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6–7 мг/кг/мин — для детей от года до 10 лет, 5–6 мг/кг/мин — для детей старше 10 лет 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

3.4. Иное лечение

  • Рекомендовано проведение перитонеального диализа или гемодиализа.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Процедура проводится при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии для более эффективного выведения токсичных метаболитов проводят. При низкой эффективности длительно проводимого консервативного лечения и нарастания печёночной и почечной недостаточности возможна трансплантация печени и почек.

4. Реабилитация

  • Пациентам с ММА рекомендовано проведение реабилитационных мероприятий, направленных на поддержание функции ЦНС.
  • Рекомендовано проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза 1,6,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей, пренатальную и/или преимплантационную диагностику, которые проводятся с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с целью выявления мутации соответствующих генов. В ряде случаев, установление первичного молекулярно-генетического дефекта позволяет скорректировать тактику ведения беременности.

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

5.2. Мониторинг состояния пациентов с ММА

  • В процессе комплексного лечения рекомендуется осуществлять контроль показателей клинического анализа крови, уровня гемоглобина, общего белка, альбумина, глюкозы, сывороточного железа, электролитов, лактата, аминокислот, свободного карнитина и пропионилкарнитина, контролировать параметры кислотно-основного состояния крови, проводить определение почечной экскреции метилмалоновой кислоты 7,8,10.

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Кратность проведения анализов зависит от состояния ребёнка, но в период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение аминокислот и карнитинов осуществляют не реже 1 раза в 7–10 дней, КЩС — ежедневно до стабилизации показателей. Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям (таблица 3), особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвлённой углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжёлого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50–100 мг/сут в зависимости от степени дефицита.

Таблица 3 — Референсные значения изолейцина, метионина, треонина и валина в плазме крови здоровых детей 1

Аминокислота Уровень в плазме крови
мкмоль/л мг/100 мл
Изолейцин 25–105 0,3–1,4
Метионин 18–45 0,3–0,7
Треонин 45–250 0,5–3,0
Валин 65–250 0,8–2,9
  • Показатель свободного карнитина рекомендовано поддерживать на высоком уровне, превышающем границы, определённые для здоровых детей 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха. Указанные явления проходят после снижения дозы.

  • Во избежание катаболизма нередко рекомендовано рассмотреть вопрос об организации питания через зонд или гастростому, а также обеспечение ночной гипералиментации с использованием специальной помпы для постоянного введения питания и глюкозы, мальтодекстрина и других растворов 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендован регулярный контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния ребёнка и его толерантности к белку. Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде — ежедневно, у детей первого года жизни — не реже 1 раза в 7–10 дней, у пациентов старше 1 года — 1 раз в 1–3 месяца 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Больные с метилмалоновой ацидемией предрасположены к развитию остеопороза из-за дефицита кальция и витамина D, поэтому рекомендован контроль за уровнем потребления витаминов и минеральных веществ и своевременная коррекция их дефицита 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Общими проблемами для больных с ММА являются рвоты и запоры, которые рекомендовано вовремя предотвращать и корректировать 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  • Кроме того, пациентам рекомендовано наблюдение психоневролога для назначения симптоматической терапии, нефролога, кардиолога, гастроэнтеролога в связи с риском тубулоинтерстициального нефрита, кардиомиопатии, панкреатита — контроль за клиническими анализами мочи (1 раз в 6 мес), ЭЭГ, ЭхоКГ, УЗИ внутренних органов (1 раз в год) 7,8,10.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Дети с метилмалоновой ацидемией обычно попадают в отделение патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение или реанимацию в состоянии метаболического криза, развившегося на фоне метаболического ацидоза и гипогликемии.

Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза, коррекции метаболических нарушений путём проведения интенсивной терапии и начала патогенетической диетотерапии, а также от сроков появления положительной динамики со стороны центральной нервной системы и других органов, скорости восстановления показателей глюкозы крови и кислотно-щелочного состояния, ответ на лечение отмечается в течение 5–7 дней. Пребывание в стационаре в среднем составляет 21 день.

После выписки из стационара ребёнок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, генетика, больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям. Ежемесячно необходимо проводить исследования КЩС крови, коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 6–12 месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс-спектрометрии.

Ежегодно дети должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Мониторинг за состоянием ребёнка и адекватностью терапии проводится с частотой, указанной в приложении Г4.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Без патогенетического лечения в период метаболического криза подавляющее большинство детей погибает. При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической диетотерапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный.

Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от тяжести и формы заболевания (В12-резистентная форма mut 0 отличается более ранней манифестацией и нестабильностью течения заболевания), вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ Критерии качества Сила рекомендаций Уровень убедительности доказательств
1. Выполнено определение уровня аминокислот и органических кислот в сыворотке крови и патологических метаболитов в моче методом тандемной масс-спектрометрии при установлении диагноза и далее не реже 1 раз в год А 1
2. Проведена диетотерапия при установленном диагнозе ММА, далее контроль не реже 1 раза в год В II
3. Проведена терапия левокарнитином (при отсутствии противопоказаний) B II
4. Проведена пробная терапия витамином В12 для диагностики В12-зависимой формы метилмалоновой ацидемии (при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний) В II
5. Проведена терапия витамином В12 (при В12-зависимой форме и при отсутствии противопоказаний) B II
6. Выполнены мероприятия интенсивной терапии при метаболическом кризе В II

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Баранов А.А. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, председатель исполкома Союза педиатров России.
  2. Боровик Т.Э. , докт. мед. наук, проф., член исполкома Союза педиатров России.
  3. Бушуева Т.В. , докт. мед. наук, член Союза педиатров России.
  4. Глоба О.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  5. Журкова Н.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  6. Захарова Е.Ю. , докт. мед. наук, проф.
  7. Звонкова Н.Г. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  8. Кузенкова Л.М. , докт. мед. наук, проф., член исполкома Союза педиатров России.
  9. Куцев С.И. , член-корр. РАН, докт. мед. наук, проф.
  10. Михайлова С.В., докт. мед. наук.
  11. Намазова-Баранова Л.С. , член-корр. РАН, проф., докт. мед. наук, зам. председателя исполкома Союза педиатров России.
  12. Николаева Е.А., докт. мед. наук, проф.
  13. Новиков П.В. , докт. мед. наук, проф.
  14. Пушков А.А., канд. биол. наук, член Союза педиатров России.
  15. Савостьянов К.В. , канд. биол. наук, член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  • педиатры;
  • врачи общей семейной практики (семейная медицина);
  • генетики;
  • диетологи;
  • неврологи;
  • медицинские психологи;
  • дефектологи;
  • студенты медицинских вузов, интерны, ординаторы.

Таблица П1 — Уровни убедительности доказательств

Уровень убедительности доказательств Источник доказательств
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования.Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.Крупные метаанализы.Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.Несколько исследований с небольшим количеством пациентов.Хорошо организованное проспективное исследование когорты.Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне.Результаты не презентативны в отношении целевой популяции.Хорошо организованные исследования «случай–контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования.Исследования с недостаточным контролем.Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.Ретроспективные или наблюдательные исследования.Серия клинических наблюдений.Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчёта экспертной комиссии, экспериментально подтверждённые и теоретически обоснованные

Таблица П2 — Сила рекомендаций

Сила рекомендаций Описание Расшифровка
A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии.Рекомендовано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Приложение А3. Связанные документы

  1. Приказ Минздравсоцразвития РФ №185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»,
  2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. №366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».
  3. Приказ Министерства здравоохранения РФ «917н от 15 ноября 2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врождёнными и (или) наследственными заболеваниями».
  4. Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 года №333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов».

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Метилмалоновая ацидурия (ацидемия) — наследственное нарушение обмена аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина.

Дети с подозрением на ММА требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом ММА, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются метаболические кризы.

Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки.

Предвестниками криза являются снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребёнок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъем температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания.

При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать ребёнка, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.

Терапия на дому

При наличии фебрильной лихорадки ниже 38,5 °С и отсутствии таких симптомов, как рвота, отказ от еды, и различных неврологических нарушений показано продолжение основной метаболической терапии и максимальное ограничение поступления натурального белка с пищей на срок до 12 часов, госпитализация больного.

При наличии температуры выше 38,5 °С дают жаропонижающие средства, в том числе ибупрофен в дозе 10–15 мг/кг/сутки, максимальное назначение препарата до 3-4 раза в сутки и не более чем 60 мг/сутки, обеспечивают достаточное поступление жидкости, при этом используют раствор глюкозы и мальтодекстрин (при их отсутствии — сладкий компот, кисель) в объёмах, указанных в таблице 13.

При стабильном состоянии пациента на протяжении всего наблюдаемого периода продолжают плановую метаболическую терапию и постепенно вводят натуральный белок до разрешённой нормы в течение 24–48 часов.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального (через рот) L-карнитина до 200 мг/мг/сутки.

Таблица 1 — Основные принципы терапии на дому

А. Углеводы Мальтодекстрин
Возраст Объём жидкости (мл) в день через рот
0–1 Минимально 150 мл/кг
1–2 120 мл/кг
2–6 1200–1500 в сутки
Старше 6 Интенсивная терапия продолжается в том же объёме, что и в возрасте 0–6 лет, возможна индивидуальная адаптация объёма и дозы

Родители больного БКС, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г

Приложение Г1. Схема метаболических процессов при метилмалоновой ацидемии

Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии

Таблица 1 — Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни*

Возраст (мес) Энергия,ккал/ кг Белок,г/кг Жиры,г/кг Углеводы,г/кг
0–3 115 2,2 6,5 13
4–6 115 2,6 6,0 13
7–12 110 2,9 5,5 13

* — MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации».

Таблица 2 — Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года*

Возраст Энергия, ккал Белок, г/сутки Жиры, г/сутки Углеводы, г/сутки
От 1 до 2 лет 1200 36 40 174
От 2 до 3 лет 1400 42 47 203
От 3 до 7 лет 1800 54 60 261
От 7 до 11 лет 2100 63 70 305
От 11 до 14 лет, мальчики 2500 75 83 363
От 11 до 14 лет, девочки 2300 69 77 334
От 14 до 18 лет, юноши 2900 87 97 421
От 14 до 18 лет, девушки 2500 76 83 363

* — MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации»; для детей с метилмалоновой ацидемией старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10–25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребёнка.

Приложение Г3. Потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у пациентов метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста

Таблица 1 — Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста

Возраст больных Суточная потребность в аминокислотах
Изолейцин Метионин Треонин Валин
Дети грудного возраста мг/кг массы тела
0–3 мес 75–120 30–50 75–135 75–105
3–6 мес 65–100 20–45 60-100 65-90
6–9 мес 50–90 10–40 40–75 35–75
9–12 мес 40–80 10–30 20–40 30–60
Дети старше1 года мг/день
1–4 года 485–735 180–390 415–600 550–830
4–7 лет 630–960 255–510 540–780 720–1080
7–11 лет 715–1090 290–580 610–885 815–1225

Таблица 2 — Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина*

Наименование продукта Белок (экв.) г Жир,г Углеводы, г Энергетическая ценность, ккал Возраст применения
MTVI Anamix infant 13,1 23 49,8 469 От 0 до 1 года
MTVI Maxamaid 25 0,5 51 309 Старше 1 года
MTVI Maxamum 39 0,5 34 297 Старше 1 года
Нутриген 14 -tre, -met, -val, -ile* 14 23 50,5 471 От 0 до 1 года
Нутриген 20 -tre,- met, -val, -ile* 20 18 50,4 444 Старше 1 года
Нутриген 40-tre, -met, -val, -ile* 40 13 31,6 403 Старше 1 года
Нутриген 70 -tre, -met, -val, -ile* 70 0 4,5 298 Старше 1 года

* — продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного союза.

Таблица 3 — Примерный суточный набор натуральных продуктов питания для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией

Продукты Количество мл/ г Химический состав, г Энергетическая ценность, ккал
Белки Углеводы
Хлеб низкобелковый 140 1,06 3,5 84,2 378
Хлебобулочные изделия 30 0,23 2,7 19,4 105
Сухая смесь низкобелковая 54 0,87 1,8 50 79,3
Вермишель низкобелковая 13,7 0,12 0,08 11,2 47,9
Крупа низкобелковая 25 1,7 — — —
Сухой б/б напиток 24 — 5,0 17,2 114
Масло сливочное 20 0,1 16,5 0,16 149
Масло топлёное 10 0,03 9,8 0,06 88,7
Масло растительное 15 — 14,9 — 134,8
Сахар 30 — — 29,9 113,7
Варенье 20 — — 14,0 56
Картофель 100/70 1,4 0,28 11,4 56
Капуста свежая 55/44 0,79 0,05 2,1 11,9
Морковь 95/76 0,98 0,07 4,8 25,8
Свёкла 60/48 0,72 0,05 4,32 20,2
Кабачки 25/19 0,12 0,06 1,0 4,75
Огурцы 5/4 0,03 - 0,11 0,65
Салат 10/9 0,12 — 0,18 1,4
Помидоры 15/13 1,3 0,03 0,49 3,0
Томат-паста 8/7 0,35 — 1,33 7
Лук репчатый 5/4 0,05 — 0,32 1,45
Клюква 10 0,05 — 0,38 2,6
Соки 100 0,5 — 11,7 47
Фрукты свежие 200/170 0,9 0,5 16,6 78,17
Фрукты сухие 10 0,3 — 5,05 22,7
За счёт натуральных продуктов — 9,5 70 258 1700

Приложение Г4. Метаболический контроль, мониторинг диетического лечения, нутритивного статуса и возможных отдаленных осложнений заболевания*

Исследование Частота
Аммиак, газы крови, лактат В каждый визит
Аминокислоты плазмы крови(после 3–4 ч голодания) 1 раз в 3–6 мес
Метилмалоновая кислотав плазме и моче 1 раз в 3–6 мес
Свободный карнитин (ТМС) 1 раз в 6–12 мес
Контроль диеты (пищевой дневник) В каждый визит
Антропометрия В каждый визит
Клинический осмотр В каждый визит
Альбумин, преальбумин крови 1 раз в 6 месяцев
Состояние костной ткани (кальций, фосфор, ЩФ, магний, паратгормон, 25-ОН витамин D в плазме крови) 1 раз в год,при поражении почек чаще
Цинк, селен, ферритин,фолиевая кислота, витамин В12 1 раз в год
Осмотр невропатолога Каждый визит
Определение гломерулярной и тубулярной функции почек (креатинин, мочевина, электролиты, цистатин С, мочевая кислота, электролиты и белок мочи) 1 раз в 6–12 месяцев, начиная с 6 лет, или раньше при наличии признаков поражения почек
Панкреатическая амилаза, липаза 1 раз в 6 мес
Кардиологическое обследование(ЭКГ, ЭхоКГ) В момент диагностики заболевания, далее 1 раз в год после 6 лет
Когнитивные функции (IQ) Для определённого возраста
Офтальмологическое обследование 1 раз в год после 6 лет
ЭЭГ, МРТ, сурдологические тесты По показаниям
Стоматологическая помощь Не реже 1 раза в год

* — адаптировано из Matthias R. Baumgartner et al., 2014.

Приложение Г5. Расшифровка примечаний

…ж — лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

…вк — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

Список литературы

  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена: Методическое письмо. — М., 2013. — 97 с. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩

  2. MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.). ↩↩↩

  3. Coelho D., Kim J.C., Miousse I.R. et al. Mutations in ABCD4 cause a new inborn error of vitamin B12 metabolism // Nat. Genet. — 2012. — Vol. 44. — P. 1152–1155. ↩

  4. Coelho D., Suormala T., Stucki M. ey al. Gene identification for the cblD defect of vitamin B12 metabolism // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1454–1464. ↩

  5. Deodato F., Boenzi S., Santorelli F.M., Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. — 2006. — Vol. 142C. — P. 104–112. ↩↩

  6. Filippi L., Gozzini E., Fiorini P. et al. N-carbamylglutamate in emergency management of hyperammonemia in neonatal acute onset propionic and methylmalonic aciduria // Neonatology. — 2010. — Vol. 97. — P. 286–290. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩

  7. Fowler B., Leonard J.V., Baumgartner M.R. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias // J. Inherit. Metab. Dis. — 2008. — Vol. 31. — P. 350–360. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩

  8. Hörster F., Garbade S.F., Zwickler T. et al. Prediction of outcome in isolated methylmalonic acidurias: combined use of clinical and biochemical parameters // J. Inherit. Metab. Dis. — 2009. — Vol. 32. — P. 630–639. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩

  9. Ma X., Zhang Y., Yang Y. et al. Epilepsy in children with methylmalonic acidemia: electroclinical features and prognosis // Brain Dev. — 2011. — Vol. 33. — P. 790–795. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩

  10. Baumgartner M.R., Hörster F., Dionisi-Vici C. et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic academia Baumgartner // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2014. — Vol. 9. — P. 130. — URL: http://www.ojrd.com/content/9/1/130. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩

  11. Zwickler T., Lindner M., Aydin H.I. et al. Diagnostic work-up and management of patients with isolated methylmalonic acidurias in European metabolic centres // J. Inherit. Metab. Dis. — 2008. — Vol. 31. — P. 361–367. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019-2024