Организации-разработчики:

«Научно-практический центр профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей» ФКУ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава России.

Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

АННОТАЦИЯ

Рекомендации «Применение антиретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери ребёнку» составлены на основе современных доказательных практик и предназначены для врачей акушеров-гинекологов, инфекционистов, эпидемиологов, педиатров, неонатологов, организаторов здравоохранения, преподавателей и студентов медицинских вузов. Доказательной базой для рекомендаций явились публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, PUBMED и MEDLINE. Оценка значимости рекомендаций приведена в соответствии с классификацией уровней их достоверности и доказательности (рейтинговой схемой) (приложение 3). Рекомендации обсуждались коллегиально членами рабочей группы и на заседаниях профильной комиссии Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у детей.

Коды МКБ-10:

B20–B24. Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

B20 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней.

B21 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде злокачественных новообразований.

B22 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других уточнённых болезней.

B23 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других состояний.

B24 Болезнь, вызванная ВИЧ, неуточнённая.

R75. Лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) — неокончательные результаты обследования у младенцев.

Z20.6. Контакт с больным и возможность заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Z21. Бессимптомный инфекционный статус, вызванный ВИЧ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Рост числа людей, заражённых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и увеличение доли женщин среди них, а также ежегодный рост числа родов у ВИЧ-инфицированных женщин определяют чрезвычайную актуальность профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку.

В качестве мероприятий, проводимых в рамках этой профилактики, важны своевременная диагностика ВИЧ-инфекции и выявление факторов высокого риска заражения ВИЧ у беременных, химиопрофилактика, проводимая с помощью антиретровирусных препаратов (АРВП) женщине и ребёнку, тактика ведения беременности и родов, а также ведение ребёнка в первые полтора года жизни, включающее отказ от грудного вскармливания.

Тактика профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку определяется совокупностью эпидемиологических, клинических и лабораторных показателей и подбирается для каждой конкретной женщины после консультирования с соответствующими специалистами.

Показано, что наиболеё важным фактором, влияющим на вероятность передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду и ребёнку, является концентрация вируса в крови женщины (так называемая вирусная нагрузка — ВН) во время беременности и родов, поэтому важно достичь её неопределяемого уровня как можно раньше во время беременности. Это можно сделать с помощью антиретровирусной терапии (АРВТ), проводимой в период беременности и являющейся, таким образом, важнейшим компонентом в комплексе мероприятий, проводимых для профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку.

Назначение АРВП ВИЧ-инфицированной женщине может быть необходимо не только для предотвращения заражения ребёнка, но и с целью лечения самой женщины. При назначении АРВТ необходимо минимизировать возможное неблагоприятное воздействие АРВП на плод, что особенно актуально в I триместре беременности. Поэтому сроки начала приёма АРВП у беременной должны быть оптимальны с точки зрения эффективности лечения женщины, эффективности химиопрофилактики заражения ребёнка и безопасности плода. Эти сроки определяются стадией ВИЧ-инфекции, количеством CD4-лимфоцитов и ВН.

Мероприятия, проводимые на трёх этапах профилактики вертикального заражения ВИЧ (во время беременности, родов и в период новорождённости), связаны между собой. Например, если АРВТ в период беременности не проводилась или была недостаточно эффективной (не удалось добиться снижения ВН перед родами до уровня ниже 1000 копий/мл), роды рекомендуется проводить путём планового кесарева сечения (КС), а не естественным путём, а ребёнку назначить комбинированную АРВТ.

1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ ОТ МАТЕРИ РЕБЁНКУ

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку (ППМР) — комплексная задача, успех которой складывается из эффективного решения следующих этапов:

• первичная профилактика ВИЧ-инфекции у женщин репродуктивного возраста;
• раннеё выявление ВИЧ-инфекции у женщин детородного возраста;
• назначение АРВТ ВИЧ-инфицированным женщинам, планирующим беременность;
• назначение АРВТ всем ВИЧ-инфицированным беременным;
• выбор способа родоразрешения в зависимости от показателей ВН у женщины перед родами;
• назначение АРВТ в родах;
• назначение АРВТ ребёнку;
• консультирование матери на всём протяжении беременности, во время родов и после рождения ребёнка по вопросам ППМР.

Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери ребёнку осуществляется путём назначения АРВП женщине в период беременности и родов, а также новорождённому. В исключительных случаях (если женщина вопреки рекомендациям не отказывается от грудного вскармливания ребёнка) эти препараты назначаются с профилактической целью женщине и в период грудного вскармливания.

Антиретровирусные препараты, назначаемые беременной, подавляют размножение ВИЧ, что приводит к уменьшению (в идеале до неопределяемого уровня) его концентрации в крови. В результате «контагиозность» крови беременной падает, и риск попадания вируса в организм плода и ребёнка во время беременности и родов существенно понижается. Кроме того, АРВП могут проникать через плацентарный барьер в организм ребёнка и обеспечивать защиту от заражения. АРВП, назначаемые новорождённому, должны предотвратить заражение, если вирус попал в организм ребёнка во время родов.

Антиретровирусная терапия с целью профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку показана всем беременным ВИЧ-инфицированным женщинам независимо от клинических проявлений, ВН и количества CD4-лимфоцитов.

Кроме того, АРВП должны быть назначены в следующих ситуациях:

1) ВИЧ-инфицированному партнёру (независимо от наличия у него показаний к началу АРВТ) ВИЧ-серонегативной беременной — на протяжении всей её беременности и грудного вскармливания (если оно проводится), в дальнейшем — по показаниям;

2) ВИЧ-серонегативной беременной в период родов, если во время беременности она употребляла наркотики парентерально или имела половые контакты с ВИЧ-позитивным половым партнёром;

3) ребёнку, родившемуся у ВИЧ-серонегативной женщины, если имеются данные, что мать употребляла наркотики или имела половые контакты с ВИЧ-позитивным половым партнёром;

4) при выявлении антител к ВИЧ у матери и/или ребёнка в первые 48–72 часа после родов, а также в период проведения грудного вскармливания.

Наиболеё эффективное снижение уровня передачи ВИЧ достигается в том случае, если:

1) в период беременности применяются высокоактивные схемы АРВТ;

2) продолжительность лечения во время беременности достаточна для достижения неопределяемого уровня ВН;

3) АРВП применяются без перерывов на всех трёх этапах (во время беременности, в родах и у ребёнка);

4) осуществляется мониторинг ВН как показателя, наиболее быстро и адекватно отражающего успешность проводимой АРВТ.

ВСКАРМЛИВАНИЕ РЕБЁНКА

• Для предотвращения заражения детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами, категорически не рекомендуется прикладывать их к груди и кормить материнским молоком, а сразу после рождения переводить исключительно на искусственное вскармливание (А1).

Прикладывание ребёнка к груди или вскармливание молоком ВИЧ-инфицированной женщины увеличивает риск его заражения ВИЧ. Дополнительными факторами риска при грудном вскармливании служат трещины сосков, абсцесс молочной железы у матери, стоматит у ребёнка.

Возможность передачи ВИЧ от матери ребёнку при кормлении грудью (в т.ч. сцеженным грудным молоком) доказана в рандомизированных клинических исследованиях, где сравнивались грудное и искусственное вскармливание. Частота инфицирования детей при грудном вскармливании составляет до 20% и выше и зависит от многих показателей, наиболее важными из которых являются длительность вскармливания и показатели вирусной нагрузки и CD4 у матери. Подавляющее большинство детей инфицируются в первые 6 месяцев кормления грудью, из них более половины — в первые несколько недель.

Консультирование ВИЧ-инфицированных беременных и матерей по вопросам грудного вскармливания играет важную роль в профилактике передачи ВИЧ от матери ребёнку после родов и должно проводиться на протяжении всей беременности, в родах и после рождения ребёнка.

Персонал медицинских учреждений, осуществляющих наблюдение ВИЧ-инфицированной беременной, а также матери и её ребёнка, должен проводить повторные консультирования по вопросам грудного вскармливания и при необходимости прибегать к помощи психолога, социального работника, сотрудников органов опеки и попечительства.

Консультировать ВИЧ-инфицированную женщину о необходимости искусственного вскармливания ребёнка начинают во время беременности. Пациентке предоставляют информацию о дополнительном риске заражения ребёнка ВИЧ при грудном вскармливании, а также обсуждают с ней вопросы, связанные с выбором заменителей грудного молока. В родильном доме перед родами и после них с женщиной вновь проводится консультирование по вопросам вскармливания ребёнка и настоятельно рекомендуется не прикладывать его к груди. При выписке из родильного дома необходимо подробно и на доступном языке разъяснить матери или лицам, которые будут осуществлять уход за новорождённым, как готовить смесь для вскармливания.

В исключительных случаях, если женщина, несмотря на многократно проводимое консультирование, приняла осознанное решение кормить грудью, необходимо провести консультирование по безопасному грудному вскармливанию и его ранней отмене, назначить АРВТ с целью химиопрофилактики матери на весь период грудного вскармливания и ребёнку.

АРВТ, назначаемая кормящей матери в профилактических целях, снижает ВН в молоке почти так же эффективно, как в крови, однако мало влияет на содержание в молоке ДНК ВИЧ. Как показали рандомизированные клинические исследования, при назначении АРВТ только матери эффективность профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку при грудном вскармливании составляла около 50%. В то же время назначение АРВП ребёнку на период грудного вскармливания позволяет снизить уровень передачи ВИЧ гораздо эффективнее.

При длительном применении АРВП, назначаемых матери и/или ребёнку при отсутствии показаний к лечению, возникает проблема приверженности лечению и, как следствие, формирования у обоих устойчивости ВИЧ к АРВП. Кроме того, недостаточно данных о фармакокинетике АРВП в грудном молоке и безопасности для ребёнка препаратов, которые он получает с молоком матери.

2. ОБСЛЕДОВАНИЕ БЕРЕМЕННЫХ НА НАЛИЧИЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

• Рекомендуется обследовать на антитела к ВИЧ:

1) всех женщин, у которых диагностирована беременность (А1);

2) половых партнёров всех женщин, поставленных на учёт по беременности (БЗ).

• Обследование на ВИЧ-инфекцию сопровождается до- и послетестовым консультированием (А1).

Для своевременного выявления ВИЧ-инфекции и проведения мероприятий по предотвращению вертикальной передачи ВИЧ (включая назначение АРВТ) необходимо обследовать всех беременных и их половых партнёров в установленные сроки.

Частота обследования на антитела к ВИЧ беременных и их половых партнёров:

1) всех беременных — при постановке на учёт по беременности, а также на сроке гестации 32—34 недели;

2) беременных, не обследованных ранее во время беременности или обследованных только до 28–32-й недели беременности, — при обращении в медицинские учреждения, при поступлении на роды (экспресс-методом с дальнейшим подтверждением стандартным методом);

3) беременных, имеющих ВИЧ-инфицированных партнёров, а также беременных, употребляющих психоактивные вещества, обследовать на антитела к ВИЧ при постановке на учёт, затем через каждые 3 месяца, а также тестировать экспресс-методом (с дальнейшим подтверждением стандартным методом) при поступлении на роды независимо от количества исследований во время беременности;

4) половых партнёров — однократно при постановке беременной на учёт.

При выявлении положительных результатов пациента направляют для дальнейшего обследования в Центр по профилактике и борьбе со СПИДом (или другое учреждение, осуществляющее наблюдение за пациентами с ВИЧ-инфекцией согласно региональным порядкам), повторные плановые обследования с целью выявления ВИЧ-инфекции в таком случае не проводятся.

При получении сомнительных, а при высоком эпидемиологическом риске инфицирования — и отрицательных результатов ИФА рекомендуется использовать методы определения нуклеиновых кислот ВИЧ (ДНК или РНК ВИЧ). При получении положительного результата ПНР, свидетельствующего о наличии ВИЧ-инфекции у беременной, рекомендуется назначить ей АРВТ независимо от срока гестации, продолжить АРВТ в течение всей беременности и в родах; назначить химиопрофилактику ребёнку. Тактика ведения беременности и родов определяется индивидуально в соответствии с клинической ситуацией.

Информация, полученная медицинскими работниками о положительном результате тестирования на ВИЧ-инфекцию беременной женщины, роженицы, родильницы, проведении антиретровирусной профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку, совместном наблюдении женщины со специалистами Центра профилактики и борьбы со СПИДом субъекта Российской Федерации, перинатальном контакте ВИЧ-инфекции у новорождённого, не подлежит разглашению, за исключением случаев, предусмотренных действующим законодательством.

ОСОБЕННОСТИ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ОБСЛЕДОВАНИЯ НА ВИЧ

При проведении обследования на наличие ВИЧ-инфекции необходимо проводить консультирование (до- и послетестовое), объясняющее важность проведения обследования для предотвращения инфицирования ребёнка ВИЧ.

При проведении дотестового консультирования необходимо заполнить форму информированного согласия на проведение освидетельствования на ВИЧ-инфекцию в двух экземплярах: одна форма выдаётся на руки обследуемому лицу, другая сохраняется в медицинском учреждении¹.

¹ — Профилактика ВИЧ-инфекции. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.5.2826-10. Утверждены постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11.01.2011 №1.

При дотестовом консультировании, помимо стандартных вопросов, обсуждаемых при любом тестировании на ВИЧ (что такое ВИЧ-инфекция, как можно предупредить заражение ВИЧ, для чего проводится тест, какие могут быть результаты тестирования), с беременной женщиной обсуждаются специфические вопросы:

1) риск передачи ВИЧ ребёнку в период беременности, родов и при грудном вскармливании;

2) проведение профилактики передачи ВИЧ ребёнку в случае выявления ВИЧ-инфекции у женщины;

3) возможность привлечения к обследованию полового партнёра (партнёров);

4) постоянное и правильное использование презерватива при каждом половом контакте.

Во время послетестового консультирования необходимо повторить информацию, предоставленную пациентке до тестирования. При послетестовом консультировании беременных, оказавшихся ВИЧ-инфицированными, следует более подробно остановиться на методах снижения риска передачи ВИЧ от матери ребёнку и безопасного вскармливания ребёнка.

3. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ

• Наблюдение беременных с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции, а также беременных с высоким риском инфицирования ВИЧ, осуществляется совместно врачом-инфекционистом и врачом акушером-гинекологом по месту жительства (А1).

• Всем беременным женщинам проводится обследование на ВН и CD4 (А2).

Наблюдение ВИЧ-инфицированной беременной осуществляют инфекционист Центра по профилактике и борьбе со СПИДом или другой врач, ответственный за диспансерное наблюдение и лечение больных ВИЧ-инфекцией в данном регионе, а также акушер-гинеколог женской консультации по месту жительства и/или акушер-гинеколог Центра по профилактике и борьбе со СПИДом. Врач акушер-гинеколог предоставляет инфекционисту информацию о течении беременности, сопутствующих заболеваниях, осложнениях беременности, результатах лабораторных исследований, назначаемой терапии. Инфекционист предоставляет информацию о режиме АРВТ, её эффективности, переносимости, результатах проведённых им лабораторных исследований, даёт рекомендации о целесообразности или нецелесообразности проведения родоразрешения путём планового КС для снижения риска передачи ВИЧ в родах.

Беременная женщина с ВИЧ-инфекцией должна получить тот объём лечебно-диагностической помощи, который предусмотрен существующими рекомендациями, протоколами и стандартами медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией и беременным.

Исследование клинических проявлений, ВН и CD4 при первичном обследовании позволяет выявить показания для назначения АРВТ с целью лечения ВИЧ-инфекции и безотлагательного её начала. Эффективность АРВТ оценивается по динамике ВН, СD4-лимфоцитов, клинических проявлений. Показатель ВН является наиболее быстро реагирующим и значимым.

Исследование ВН проводится:

1) при первичном обследовании беременной, инфицированной ВИЧ;

2) перед началом АРВТ (если предыдущее обследование проведено более 4 недель назад);

3) при проведении АРВТ — каждые 4 недели до снижения ВН ниже определяемого уровня, затем не реже 1 раза в 12 недель;

4) настоятельно рекомендуется исследовать ВН на сроке беременности 34–36 недель для определения тактики ведения родов и выбора схемы профилактики ВИЧ у ребёнка.

Исследование СD4-лимфоцитов проводится:

1) при первичном обследовании беременной, инфицированной ВИЧ;

2) перед началом АРВТ (если предыдущее обследование проведено более 4 недель назад);

3) при проведении АРВТ — через 4 и 12 недель от начала лечения, затем не реже 1 раза в 12 недель.

4. ПРИМЕНЕНИЕ АРВП ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

• АРВТ с целью профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку показана всем беременным ВИЧ-инфицированным женщинам независимо от клинических проявлений, ВН и количества CD4-лимфоцитов (А1).
• Если ВИЧ-инфекция выявлена у женщины со сроком беременности менее 13 недель (или у ВИЧ-инфицированной женщины обнаружена беременность, соответствующая этому сроку), рекомендуется:

1) если у женщины имеются показания к началу АРВТ (см. Приложение 2) — начать АРВТ, не дожидаясь окончания I триместра беременности (А1);

2) если у женщины выявлена ВН>100 000 копий/мл (высокий риск заражения плода) — начать АРВТ, не дожидаясь окончания I триместра беременности (А2);

3) если показания к АРВТ (за исключением беременности) отсутствуют — начать приём АРВП сразу после окончания I триместра беременности (А2).

• Если ВИЧ-инфекция выявлена у женщины со сроком беременности от 13 до 28 недель (или ВИЧ-инфицированная женщина обратилась в эти сроки), рекомендуется начать АРВТ сразу после получения результатов исследования гемограммы, ВН и CD4 (А2).

• Если ВИЧ-инфекция выявлена у женщины со сроком беременности 28 недель и более (или ВИЧ-инфицированная беременная обратилась в эти сроки), рекомендуется незамедлительно начать АРВТ по схеме 2 предпочтительных НИОТ (ZDV+3TC или TDF+3TC или TDF+FTC) плюс LPV/r или ATV/r или EFV (А2):

1) приём препаратов следует начать сразу после забора крови для исследований, проводимых перед началом АРВТ (определение уровней РНК ВИЧ, CD4-лимфоцитов, общий и биохимический анализы крови), не дожидаясь их результатов;

2) в случае необходимости после получения результатов лабораторных исследований (например, выявление низкого уровня гемоглобина) назначенная схема может быть скорректирована;

3) у беременных с ВН 100 000 коп/мл и выше, начавших АРВТ на очень поздних сроках гестации (32 недели и более), в схему ВААРТ может быть включён ралтегравир четвёртым препаратом в схеме (В3).

• АРВП назначаются беременным только по схемам высокоактивной АРВТ (А1), которая должна включать не менее трёх АРВП: 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) плюс ингибитор протеазы (ИП) либо ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), либо ингибитор интегразы (ИИ).

• Для составления схемы АРВТ у беременной следует в первую очередь рассмотреть возможность назначения препаратов из группы предпочтительных, а при невозможности их применения — из группы альтернативных (А1).

• В течение всей беременности не рекомендуется использовать АРВП, эффективность, безопасность и фармакокинетика которых недостаточно изучены, за исключением случаев, когда эти препараты являются незаменимыми.

• Если беременность наступает у женщины, уже получающей АРВТ, то терапию продолжают (А1):

1. не рекомендуется отменять АРВТ в I триместре беременности, так как это может привести к выраженному увеличению ВН и ухудшению клинико-лабораторных показателей и, как следствие, повышению вероятности инфицирования ребёнка; 2. рекомендуется продолжить текущую схему, если она эффективна, безопасна и хорошо переносится; 3. если в схему лечения входят препараты, не рекомендуемые для применения у беременных или недостаточно изученные, вопрос об их замене решается в индивидуальном порядке на основе оценки риска и пользы для матери и плода с учётом мнения пациентки.

• Планируемая беременность не является противопоказанием к АРВТ. Назначение АРВТ до наступления беременности является наиболее эффективным для предотвращения передачи ВИЧ от матери ребёнку:

1. выбор схемы АРВТ проводится в соответствии с действующими российскими рекомендациями (клинический протокол);
2. не рекомендуется назначать эфавиренз.

Ребёнок может быть инфицирован от матери в течение всей беременности, однако эта вероятность существенно возрастает после 35 недель гестации и в родах, составляя около 80%. Поэтому цель назначения АРВТ матери — добиться неопределяемого уровня ВН как можно раньше во время беременности, но особенно важно — к 34–36-й неделе.

Выбор АРВП у беременных осуществляется с учётом их эффективности, безопасности для матери и плода/ребёнка, переносимости.

ОСОБЕННОСТИ ВЫБОРА АРВП У БЕРЕМЕННЫХ

При выборе антиретровирусных препаратов у беременных следует учитывать в первую очередь их тератогенный потенциал, фармакокинетические особенности, спектр побочных действий, удобство применения.

При выборе препаратов у беременных следует отдавать предпочтение препаратам с фиксированными комбинациями доз, т.к. уменьшение лекарственной нагрузки способствует повышению приверженности АРВТ.

Фармакокинетика АРВП может быть подтверждена колебаниям в течение беременности, поэтому важно придерживаться рекомендаций относительно суточной дозы и кратности приёма препаратов (см. Приложение 1) Все ингибиторы протеазы (за исключением нелфинавира, который в настоящее время не используется) должны быть бустированы ритонавиром.

Получены данные о фармакокинетических особенностях большинства АРВП у беременных на разных сроках гестации. В зависимости от полученных данных АРВП можно разделить на 4 группы:

1) концентрация не изменяется или меняется несущественно (коррекции дозы не требуется): абакавир, зидовудин, диданозин, ставудин, эмтрицитабин, ламивудин, невирапин;

2) концентрация снижается, но целевые концентрации достигнуты (коррекции дозы не требуется): тенофовир, эфавиренз, этравирин, атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, нелфинавир, ралтегравир;

3) концентрация снижается (требуется коррекция дозы): лопинавир/ритонавир;

4) данных о фармакокинетике недостаточно или отсутствуют: рилпивирин, индинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, фузеон, маравирок.

Безопасность АРВП для плода оценивает и предоставляет в ежегодном отчёте Международный регистр антиретровирусных препаратов у беременных. В настоящее время не получено данных о повышенной частоте врождённых аномалий у живорождённых детей, матери которых начали получать АРВП в первом, втором или третьем триместре беременности. Статистически достоверные данные об отсутствии повышенного риска получены в отношении следующих препаратов: абакавир, атазанавир, дарунавир, диданозин, зидовудин, индинавир, ламивудин, лопинавир, невирапин, нелфинавир, ритонавир, ставудин, тенофовир, эмтрицитабин, эфавиренз (таблица 1).

Таблица 1 КОЛИЧЕСТВО И ПРЕВАЛЕНТНОСТЬ ВРОЖДЁННЫХ ДЕФЕКТОВ У ЖИВОРОЖДЁННЫХ ДЕТЕЙ, МАТЕРИ КОТОРЫХ ПОЛУЧАЛИ АРВП В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

* Расположены по количеству данных, накопленных в Международном регистре антиретровирусных препаратов у беременных.

Особенности применения АРВП у беременных.

Наиболее изученными НИОТ у беременных являются зидовудин (ZDV) и ламивудин (3ТС). При использовании ZDV анемия развивается чаще, чем при назначении других НИОТ.

Вследствие возможной реакции гиперчувствительности (РГЧ) абакавир (ABC) можно назначать только после получения отрицательного результата исследования на аллель HLA-B*5701. При начале АРВТ у беременных на поздних сроках гестации (более 28 недель) не рекомендуется использовать этот препарат, т.к. проведение вышеуказанного исследования отсрочит назначение АРВТ, что может привести к повышению риска заражения ребёнка.

Ставудин (d4T) обладает повышенной токсичностью у беременных, однако его применение может быть оправдано при тяжёлой анемии и невозможности использовать другие НИОТ.

Не рекомендуется назначать беременной диданозин (ddI) и особенно комбинацию ddI + ставудин (d4T) вследствие потенциально высокой токсичности и возможности развития тяжёлого лактоацидоза.

Не рекомендуется отменять на всём протяжении беременности, а также после родов TDF и 3ТС у женщин с хроническим вирусным гепатитом В, получающих эти препараты в схеме лечения (это может привести к обострению гепатита).

Комбинация НИОТ абакавир + ламивудин + зидовудин (ABC+3TC+ZDV) уступает по эффективности схемам высокоактивной антиретровирусной терапии и не рекомендуется к использованию у беременных. Низкая токсичность и отсутствие лекарственных взаимодействий могут позволить применить эту схему у беременных, нуждающихся в назначении рифампицина, если у них достигнута вирусологическая супрессия (уровень РНК ВИЧ ниже порога чувствительности тест-системы) или показатели вирусной нагрузки не превышают 100 000 коп/мл.

Атазанавир (ATV) и лопинавир (LPV/r) являются наиболее изученными ИП у беременных. ATV следует назначать беременным только в бустированной форме в стандартной терапевтической дозе 1 раз в сутки. Беременным, ранее получавшим АРВТ, во 2-м и 3-м триместрах при совместном назначении с тенофовиром (TDF) или антагонистом H₂-гистаминовых рецепторов ATV назначается в дозе 400 мг плюс ритонавир (г) 100 мг 1 раз в сутки. Данных по одновременному применению у беременных и атазанавира, и тенофовира, и антагонистов гистаминовых рецепторов H₂недостаточно.

LPV/r назначается беременным 2 раза в сутки; дозу препарата рекомендуется увеличить во 2-м и 3-м триместрах до 600/150 мг х 2 раза в сутки (таблетки).

Согласно данным Международного регистра антиретровирусных препаратов у беременных, ННИОТ назначаются беременным в 2 раза реже, чем ИП. Тяжёлые пороки развития нервной системы при применении EFV в 1-м триместре беременности были выявлены при исследовании у яванских макак и ретроспективно описаны у ВИЧ-инфицированных беременных. В FDA-классификации тератогенности АРВП эфавиренз (EFV) был отнесён к категории D и его не рекомендовалось назначать во время беременности. Данные ряда исследований, проведённых в последние годы, а также Международного регистра антиретровирусных препаратов у беременных не подтвердили повышенную тератогенность у EFV по сравнению с другими АРВП при их использовании в I триместре беременности.

Однако, учитывая недостаточность данных и возможное тератогенное действие, EFV не следует назначать: женщинам, планирующим беременность; женщинам, которые не используют надёжные методы контрацепции; беременным в I триместре². Если у ВИЧ-инфицированной, получающей EFV в схеме АРВТ, беременность выявлена на сроке гестации более 8/9 недель, можно продолжить его применение. У беременных с высокой вирусной нагрузкой, получающих противотуберкулёзную терапию, во 2-м и 3-м триместрах EFV может быть препаратом выбора при необходимости назначения рифампицина.

² Из инструкции по медицинскому применению лекарственного средства стокрин: «Адекватных и хорошо контролируемых исследований эфавиренза у беременных женщин не проводилось. Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует предупреждать беременность».

Невирапин (NVP) следует с большой осторожностью назначать беременным при уровне CD4-лимфоцитов >250 клеток/мкл в связи с возможностью развития иммуноопосредованной гепатотоксичности и РГЧ.

Ралтегравир (RAL) — представитель ингибиторов интегразы — препарат с хорошо изученной фармакокинетикой у беременных и новорождённых. Клинические и фармакокинетические исследования показали способность RAL быстро снижать вирусную нагрузку и формировать высокие концентрации в крови у новорождённых, что понижает вероятность передачи ВИЧ от матери ребёнку. RAL может быть назначен беременным, начавшим АРВТ в поздние сроки гестации (32 недели и более) на фоне высоких показателей вирусной нагрузки (

100 000 коп/мл); в этой ситуации ралтегравир назначается четвёртым препаратом в терапевтической схеме и отменяется после родов.

Недостаток накопленных данных не позволяет рекомендовать следующие АРВП при начале терапии во время беременности: рилпивирин (RPV), фосампренавир (FPV/r), маравирок (MVC), этравирин (ETR), типранавир (TPV), фузеон (Т-20). Кроме того, три последних препарата не рекомендуется использовать у пациентов в стартовой схеме АРВТ.

Безопасность АРВТ у беременных оценивается на общих основаниях в соответствии с российскими рекомендациями, протоколами и инструкциями по применению АРВП.

Замена схемы АРВТ в связи с недостаточной эффективностью или переносимостью у беременных осуществляется на общих основаниях по результатам оценки эффективности и безопасности в соответствии с российскими рекомендациями с учётом особенностей выбора АРВП, наиболее безопасных для плода и беременной (см. таблицу 2). При выявлении вирусологической неэффективности проводится тест на резистентность и осуществляется подбор АРВП с учётом полученных результатов.

Таблица 2 ВЫБОР АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БЕРЕМЕННЫХ

КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН, ПОЛУЧАЮЩИХ АРВП

• Перед началом АРВТ и в процессе её проведения проводится консультирование беременной с разъяснением целей её назначения — предупреждение передачи ВИЧ от матери ребёнку и/или поддержание здоровья женщины (А1).

Женщину информируют о том, что при соблюдении всех требований приёма АРВП (в период беременности и родов, а также ребёнком) и полной замене грудного вскармливания искусственным риск заражения ребёнка ВИЧ снижается до менее 2%.

Подробно разъясняется схема химиопрофилактики. Даётся информация о важности соблюдения режима приёма АРВП, их возможных побочных эффектах.

Женщине предлагается подписать «Информированное согласие на проведение химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку во время беременности и родов». При каждом последующем визите в ходе консультирования подчёркивается важность приверженности к АРВТ, выясняются причины, по которым возможны пропуски приёма препаратов, и способы предотвращения таких нарушений. Для формирования мотивации беременной на отказ от грудного вскармливания консультирование по этому вопросу целесообразно начать в период беременности и осуществлять при каждом визите.

5. ПРИМЕНЕНИЕ АРВП ВО ВРЕМЯ РОДОВ И СПОСОБ РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

• Назначение раствора ZDV внутривенно в родах показано:

1) всем ВИЧ-инфицированным женщинам независимо от наличия и схемы АРВТ:

• если ВН перед родами 1000 коп/мл или неизвестна (А1);
• если ВН перед родами <1000 коп/мл (A3);

2) при получении в учреждении родовспоможения положительного результата экспресс-теста на ВИЧ (А1);

3) при наличии эпидемиологических показаний: внутривенное введение психоактивных веществ и/или незащищённые половые контакты с ВИЧ-инфицированным партнёром в последние 12 недель настоящей беременности (A3).

• Женщины, начавшие принимать АРВП во время беременности, продолжают приём всех АРВП в родах.

• При применении в период беременности d4Т его отменяют на время инфузии ZDV, затем возобновляют приём.

Внутривенная инфузия ZDV: при родах через естественные родовые пути — из расчёта 2 мг/кг в течение первого часа родовой деятельности, затем из расчёта 1 мг/кг/час до пересечения пуповины; при плановом КС расчёт дозы как при естественных родах, введение препарата начинают за 3 часа до операции.

Применение NVP в родах у женщин, получающих АРВТ, нецелесообразно, поскольку не показало дополнительной эффективности.

При невозможности применить в родах внутривенное введение ZDV — в качестве альтернативы рекомендуется назначить его перорально в начальной дозе 600 мг и далее по 400 мг через 3 и 6 часов (А2). Следует учитывать, что по эффективности влияния на уровень передачи ВИЧ-инфекции ребёнку во время родов пероральный приём ZDV значительно уступает его внутривенному введению.

При невозможности внутривенного введения ZDV у ВИЧ-инфицированных женщин, не получавших АРВП перед родами, предпочтительно применить схему, включающую однократный приём NVP (1 таблетка 200 мг) плюс ZDV+3ТС, которые назначаются в стандартной терапевтической дозе и принимаются ещё в течение 14 дней после родов (А2).

СПОСОБ РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

Естественные роды

• Родоразрешение через естественные родовые пути может быть рекомендовано женщинам, получающим АРВТ во время беременности, если ВН перед родами <1000 коп/мл.

• Все акушерские манипуляции, которые могут привести к нарушению целостности кожных покровов ребёнка в период родов (перинео/эпизиотомия, амниотомия, наложение акушерских щипцов, вакуум-экстракция плода, инвазивный мониторинг плода), должны быть строго обоснованы, не рекомендуется проведение данных процедур в рутинном порядке.

• Для женщин, не получавших АРВТ в период беременности, крайне нежелательна продолжительность безводного периода более 4–6 часов, так как риск инфицирования ребёнка увеличивается.

Плановое кесарево сечение

Показаниями для операции плановое кесарево сечение являются:

1) ВН перед родами 1000 копий/мл (А1);

2) ВН перед родами неизвестна (А2);

3) настоятельно рекомендуется проведение планового КС в тех случаях, когда АРВТ не проводилась во время беременности и/или невозможно применить АРВП в родах (А1).

Плановое КС с целью профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку проводится по достижении 38 недель беременности при отсутствии признаков родовой деятельности.

По акушерским показаниям родоразрешение ВИЧ-инфицированной беременной женщины путём планового или экстренного КС может проводиться на общих основаниях.

6. НАЗНАЧЕНИЕ АРВП РЕБЁНКУ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАРАЖЕНИЯ ВИЧ

• Назначение АРВП показано следующим категориям детей:

1) у матери ВИЧ-инфекция — с первых часов жизни (А1);

2) у матери выявлены антитела к ВИЧ перед родами — с первых часов жизни (А1);

3) выявлены эпидемиологические показания — с первых часов жизни (A3);

4) антитела к ВИЧ выявлены у матери после родов и/или у ребёнка, если после прекращения их контакта (роды или прекращение грудного вскармливания) прошло не более 72 часов (А1).

• Выбор схемы АРВТ у ребёнка:

1) схема 1. Раствор ZDV перорально с первых 4 часов жизни; длительность курса 4 недели.

Показания:

• у ВИЧ-инфицированной матери перед родами (на сроке беременности 34 недели и более) неопределяемый уровень ВН (А1);
• у матери обследование на ВИЧ в родах не проводилось или дало отрицательный результат, но в течение последних 12 недель беременности был незащищённый половой контакт с больным ВИЧ-инфекцией или парентеральное употребление психоактивных веществ (A3).

2) схема 2. Антиретровирусная терапия тремя препаратами с первых часов жизни (NVP ежедневно 1 раз в сутки в течение 14 дней плюс ZDV и 3ТС ежедневно 2 раза в сутки в течение 4 недель).

Показания:

— у ВИЧ-инфицированной матери перед родами (на сроке беременности 34 недели и более) ВН 30 000 коп/мл, ВН выше уровня определения (А1); - мать ребёнка не получала АРВП во время беременности (А1).

• При получении у ребёнка двух положительных результатов обследования на генетический материал ВИЧ прекратить профилактический курс АРВТ и незамедлительно назначить комбинированную АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции (А1).

• У детей, получающих зидовудин, исследовать гемограмму через 4 недели от начала лечения и после окончания профилактического курса (А2).

ДОЗИРОВАНИЕ АРВП У РЕБЁНКА

Схема 1 Дозирование ZDV для проведения химиопрофилактики в течение 4 недель

При возникновении проблем с приверженностью лечению возможна следующая схема назначения ZDV 2 раза в сутки с фиксированной разовой дозой на протяжении 4 недель:

Наиболее изученными антиретровирусными препаратами у новорождённых являются зидовудин, ламивудин и невирапин. Дозирование осуществляется на основании массы тела ребёнка. Курс NVP составляет 14 дней с ежедневным приёмом 1 раз в сутки. Курс ZDV и 3ТС составляет 4 недели с ежедневным приёмом каждого препарата 2 раза в сутки.

Схема 2 Дозирование ZDV, 3ТС и NVP у детей при проведении профилактического курса

* Применяется 2 раза в сутки независимо от приёма пищи. Курс 4 недели.

** Применяется 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Курс 2 недели.

7. ПРИЁМ АРВП ПОСЛЕ РОДОВ

В настоящее время АРВТ рекомендована всем людям, живущим с ВИЧ, для снижения риска передачи. Рекомендации относительно продолжения или отмены АРВП после родов варьируют в разных странах. Данные ретроспективных исследований демонстрируют в ряде случаев более быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции при отмене АРВТ после родов. С другой стороны, исследования приверженности АРВТ показывают, что после родов она может существенно снижаться, при этом происходит выработка устойчивых штаммов ВИЧ.

Консультирование по вопросу проведения АРВТ после родов необходимо начать во время беременности, обсудив все положительные моменты продолжения лечения и необходимость высокой приверженности.

• Рекомендуется продолжить АРВТ после родов в следующих ситуациях:

1) АРВТ была начата до беременности (А1); - продолжить приём АРВП после родов по ранее назначенной схеме; исключение составляет LPV/RTV: увеличенную во II и III триместрах беременности дозу (3 таблетки х 2 раза в сутки) после родов рекомендуется снизить до терапевтической дозы (2 таблетки х 2 раза в сутки);

2) во время беременности были выявлены показания к лечению ВИЧ-инфекции (см. Приложение 2) (А1);

3) женщина приняла решение кормить ребёнка грудью (А2);

4) женщина не исключает наступление следующей беременности (Б3);

5) женщина изъявляет готовность продолжать АРВТ (Б3);

6) в популяции, где традиционными являются многодетные семьи (ВЗ).

Если женщина принимает решение прекратить АРВТ, то тактика её отмены зависит от применяемой схемы. Если применялась схема на основе ННИОТ, следует учитывать, что они имеют длительный период полувыведения и невысокий барьер резистентности. Поэтому при одновременной отмене всех антиретровирусных препаратов НИОТ выводятся в течение суток, а ННИОТ циркулирует в крови ещё несколько дней, что приводит к эффекту неполноценной монотерапии и может явиться причиной формирования лекарственной устойчивости. Если АРВТ решено прекратить, отменяют ННИОТ, а приём 2 НИОТ продолжается в течение 2 недель, после чего их отменяют. Если применялась схема на основе ИП, можно прекратить её приём, отменив все препараты одновременно.

Если мать приняла решение кормить ребёнка грудным молоком

В Консолидированном руководстве по использованию АРВП для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции (ВОЗ, 2013) приводится алгоритм ведения ВИЧ-инфицированной кормящей матери и её ребёнка. Матери показана АРВТ на весь период грудного вскармливания. Ребёнку показано назначение NVP на 6 недель, если мать получала АРВТ более 4 недель во время беременности, и пролонгированный курс NVP до 12 недель, если мать получала АРВТ менее 4 недель во время беременности, а также если ВИЧ-инфекция выявлена в родах или после родов. Если по какой-либо причине кормящая ВИЧ-инфицированная мать не получает АРВТ, рекомендуется назначить ребёнку NVP на весь период грудного вскармливания плюс 7 дней после его полного прекращения.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание по возможности как можно скорее и настоятельно рекомендуется — по достижении ребёнком возраста 12 месяцев. Частота формирования устойчивости к NVP при его назначении в виде монотерапии длительным курсом достигает у детей 60% и выше.

Профилактическая доза невирапина у ребёнка, получающего грудное вскармливание

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ ВЫЯВЛЕНА У КОРМЯЩЕЙ МАТЕРИ

• Провести с матерью консультирование по вопросу незамедлительного и полного прекращения грудного вскармливания.

• Незамедлительно начать профилактику у ребёнка — сразу же после прекращения грудного вскармливания (не позднее 72 часов) назначить ребёнку антиретровирусную терапию по схеме 2 тремя препаратами: NVP ежедневно 1 раз в сутки в течение 14 дней плюс ZDV и 3ТС ежедневно 2 раза в сутки в течение 4 недель.

• В кратчайшие сроки провести обследование ребёнка на нуклеиновые кислоты ВИЧ молекулярным методом и при получении двух положительных результатов решить вопрос о начале АРВТ у ребёнка.

• При категорическом отказе матери от перехода на искусственное вскармливание:

1) проводить повторные консультирования;

2) провести консультирование по безопасному грудному вскармливанию и его ранней отмене;

3) назначить матери АРВТ на весь период грудного вскармливания;

4) назначить ребёнку NVP на 6 недель (настоятельно рекомендуется продлить курс NVP до 12 недель);

5) при невозможности назначить матери АРВТ назначить ребёнку NVP на весь период грудного вскармливания плюс 7 дней после его полного прекращения.

8. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АРВП У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ ОСОБЫХ КАТЕГОРИЙ

БЕРЕМЕННЫЕ С ТУБЕРКУЛЁЗОМ

Рекомендуется:

1) обследовать на туберкулёз всех беременных с ВИЧ-инфекцией;

2) руководствоваться российскими рекомендациями по ведению больных ВИЧ-инфекцией с туберкулёзом;

3) руководствоваться общими принципами назначения АРВТ у беременных;

4) назначить противотуберкулёзные препараты и АРВП независимо от срока беременности;

5) начать лечение туберкулёза; в течение 2–8 недель (в зависимости от количества CD4-лимфоцитов и времени, остающегося до родов) начать АРВТ.

Выбор схемы АРВТ осуществляют индивидуально, учитывая среди прочих факторов:

1) срок беременности;

2) безопасность АРВТ для матери и плода;

3) эффективность;

4) профиль побочных действий;

5) особенности фармакокинетики АРВП в сочетании с рифампицином.

Особенности применения противотуберкулёзных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов связаны с множественными лекарственными взаимодействиями рифампицина и рифабутина с АРВП через систему цитохрома Р450.

Использование рифабутина в сочетании с АРВП

При необходимости сочетать АРВТ и лечение туберкулёза приоритет отдают схемам с использованием рифабутина, так как рифампицин значительно снижает концентрацию большинства АРВП. Несмотря на то что рифабутин также вступает во взаимодействие с АРВП, он может применяться в сочетании с большинством из них:

1) EFV снижает концентрацию рифабутина на 35%;

2) ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром, повышают концентрацию рифабутина в 2–3 раза;

3) все НИОТ и NVP не оказывают существенного влияния на метаболизм рифабутина.

При назначении рифабутина рекомендуются следующие схемы АРВТ у беременных:

1) 2 НИОТ плюс LPV/RTV или ATV/RTV или DRV/RTV или SQV/RTV: суточную дозу рифабутина уменьшают до 150 мг в сутки — через день или 3 раза в неделю;

2) 2 НИОТ плюс NVP: рифабутин назначают в стандартной дозе 300 мг в сутки — ежедневно или 3 раза в неделю;

3) 3 НИОТ [ABC + 3ТС + ZDV]: рифабутин назначают в стандартной дозе 300 мг в сутки — ежедневно или 3 раза в неделю; показания к применению схемы: - ВН<100 000 копий/мл у беременных, не получающих АРВТ; - достигнутая вирусологическая эффективность, т.е. ВН ниже уровня определения, у беременных, получающих АРВТ;

4) 2 НИОТ плюс EFV: рифабутин назначают в дозе 450 мг в сутки ежедневно или 600 мг в сутки 3 раза в неделю; применение EFV возможно по окончании I триместра беременности.

Использование рифампицина в сочетании с АРВТ

Рифампицин является мощным индуктором системы цитохрома Р450, он значительно ускоряет метаболизм АРВП — ИП и ННИОТ: концентрация ИП может снижаться более чем на 75%, NVP — на 20–58%, EFV — на 25%; совместное применение рифампицина с ИП не рекомендуется, с NVP — не рекомендуется большинством экспертов.

Если в схеме противотуберкулёзной терапии необходимо применять рифампицин, рекомендуется назначение у беременных следующих схем АРВТ:

1) ABC+ZDV+3TC:

• беременным, не получающим АРВТ, с ВН<100 000 копий/мл;
• беременным, получающим АРВТ, при достижении вирусологической эффективности, т.е. ВН ниже уровня определения;

2) 2 НИОТ плюс EFV:

• по завершении I триместра беременности. У пациенток с весом более 60 кг при совместном приёме с рифампицином доза EFV должна составлять 800 мг 1 раз в сутки;

3) 2 НИОТ плюс NVP:

• при уровне CD4-лимфоцитов <250 клеток/мкл;
• эта схема может быть назначена при отсутствии альтернатив; необходимо проводить тщательный мониторинг эффективности АРВТ (исследование ВН). Ряд экспертов не рекомендуют назначать совместно рифампицин и NVP в связи с существенным снижением содержания NVP, а также возможным повышением риска гепатотоксичности.

Указанные выше АРВП, за исключением EFV, при их совместном применении с рифабутином или рифампицином назначают в стандартных дозах, применяемых у беременных (см. Приложение. 1).

БЕРЕМЕННЫЕ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В (B+D)

Рекомендуется:

1) обследовать на вирусный гепатит В всех ВИЧ-инфицированных беременных;

2) руководствоваться российскими рекомендациями по ведению больных, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (B+D);

3) руководствоваться общими принципами назначения АРВТ у беременных;

4) если беременность наступила у женщины, получающей АРВТ:

• TDF и 3ТС не рекомендуется отменять на всём протяжении беременности (включая I триместр), а также после родов (это может привести к обострению гепатита);

5) если беременная нуждается в АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции и/или есть показания для лечения вирусного гепатита В:

• назначить схему TDF+3ТС (обладают активностью в отношении вируса гепатита В) плюс ATV/r или LPV/r (при невозможности — альтернативные ИП);
• начать АРВТ независимо от срока беременности;
• продолжать терапию на протяжении беременности, в родах и после родов;

6) если у беременной нет показаний для АРВТ с целью лечения ВИЧ-инфекции, а также нет показаний для лечения вирусного гепатита В:

• начать профилактический курс АРВТ как можно раньше после окончания I триместра беременности;
• по возможности не включать в схему TDF и 3ТС;
• продолжать терапию в течение беременности и родов;

7) перед назначением АРВТ провести консультирование по вопросам возможных проявлений гепатотоксичности АРВП; проводить оценку уровня печёночных трансаминаз через 2 недели от начала АРВТ, затем не реже 1 раза в месяц;

8) вакцинировать детей против вирусного гепатита В четырёхкратно по схеме:

— в 1-й день жизни;

— в возрасте 1 месяц;

— в возрасте 2 месяца;

— в возрасте 12 месяцев³

³ — Приказ Минздрава России №125н от 21 марта 2014 г. «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».

Не рекомендуется:

проводить специфическое лечение ГВ у беременных с использованием интерферона альфа и пегилированного интерферона альфа.

Наличие хронического вирусного гепатита В у ВИЧ-инфицированной беременной не является дополнительным показанием к плановому КС.

БЕРЕМЕННЫЕ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С

Рекомендуется:

1) обследовать на вирусный гепатит С всех ВИЧ-инфицированных беременных;

2) назначать АРВТ ВИЧ-инфицированным беременным с хроническим вирусным гепатитом С в соответствии с российскими рекомендациями;

3) перед назначением АРВТ провести консультирование по вопросам возможных проявлений гепатотоксичности АРВП; проводить оценку уровня печёночных трансаминаз через 2 недели от начала АРВТ, затем не реже 1 раза в месяц.

Не рекомендуется:

проводить специфическое лечение вирусного гепатита С у беременных с использованием интерферона альфа и пегилированного интерферона альфа.

Противопоказано:

назначение рибавирина.

Наличие хронического вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированной беременной не является дополнительным показанием к плановому КС.

БЕРЕМЕННЫЕ С АНЕМИЕЙ

Рекомендуется:

1) при анемии лёгкой (уровень гемоглобина 120–90 г/л) и средней (уровень гемоглобина в пределах 90–70 г/л) степени тяжести вместо ZDV назначить фосфазид (Ф-АЗТ); при тяжёлой (уровень гемоглобина <70 г/л) анемии вместо ZDV и Ф-АЗТ рекомендуется назначить ABC, а при его непереносимости — TDF (избегать назначения этого препарата у беременных с коинфекцией ВИЧ плюс вирусный гепатит В, не нуждающихся в лечении ВИЧ и гепатита В) или d4T.

Приложение 1

ИНДИКАТОРЫ КАЧЕСТВА ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БЕРЕМЕННОЙ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И ЕЁ РЕБЁНКУ

Приложение 2

ДОЗИРОВАНИЕ АРВП ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ⁴

Приложение 3

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АРВТ У ВЗРОСЛЫХ

Показания для начала АРВТ основываются на:

• наличии клинической симптоматики вторичных заболеваний, которая свидетельствует о наличии иммунодефицита (стадия и фаза ВИЧ-инфекции по российской классификации ВИЧ-инфекции в версии 2006 г.); снижении количества CD4⁺-лимфоцитов в крови;
• выраженности репликации ВИЧ, оцениваемой по уровню РНК ВИЧ в плазме крови (ВН);
• наличии заболеваний и состояний, усугубляющих течение ВИЧ-инфекции;
• наличии эпидемиологических показаний (необходимость снижения контагиозности пациента).

Согласно российским рекомендациям 2014 г., АРВТ следует назначить:

• пациентам со стадией заболевания 2В, 4 и 5 независимо от количества CD4-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ в крови;
• пациентам с количеством CD4⁺-лимфоцитов <350 клеток/мкл вне зависимости от стадии болезни;
• следующим категориям пациентов с количеством CD4⁺-лимфоцитов 350–500 клеток/мкл:

— пациентам с ВН>100 000 копий/мл;

— пациентам старше 50 лет;

— больным ХВГС;

— больным с хроническим заболеванием почек;

— больным туберкулёзом;

• следующим категориям пациентов независимо от стадии заболевания, количества CD4-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ:

— больным ХГВ, если показано его лечение;

— пациентам с выраженной анемией или тромбоцитопенией, если они являются проявлениями ВИЧ-инфекции;

— пациентам с заболеваниями, требующими длительного применения терапии, угнетающей иммунитет (например, лучевая терапия, кортикостероидные гормоны, цитостатики);

— беременным.

По эпидемиологическим показаниям АРВТ рекомендуется назначать:

• инфицированному ВИЧ партнёру в дискордантной паре;
• при подготовке ВИЧ-инфицированного пациента к применению вспомогательных репродуктивных технологий.

АРВТ может быть назначена любому пациенту, желающему и готовому получать её, учитывая рекомендации о расширении показаний к АРВТ как профилактическому мероприятию.

Приложение 4

ДЕТАЛИЗАЦИЯ ОЦЕНКИ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Основные показатели, рассматриваемые при определении силы рекомендаций

Классификация уровней достоверности и доказательности рекомендаций

Приложение 5

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ НА ПРОВЕДЕНИЕ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ОТ МАТЕРИ РЕБЁНКУ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

Я (Фамилия, Имя, Отчество полностью), ___________________________________________________ года рождения, настоящим подтверждаю своё добровольное согласие на приём лекарственных препаратов, действие которых направлено на предотвращение заражения моего будущего ребёнка вирусом иммунодефицита человека или/и лечение ВИЧ-инфекции.

Я подтверждаю, что мне разъяснено, почему приём данных лекарств необходим, разъяснено действие назначаемых мне и моему будущему ребёнку препаратов.

Я проинформирована, что:

• назначенные мне препараты должны подавлять размножение вируса в моём организме и предотвратить проникновение ВИЧ в организм моего будущего ребёнка;
• чем лучше я буду соблюдать режим приёма препаратов, тем меньше вероятность, что мой будущий ребёнок будет заражён;
• тем не менее даже при абсолютном соблюдении мною всех правил приёма препаратов полной гарантии предотвращения заражения моего будущего ребёнка нет. Риск, что он родится заражённым, составляет 1–2%. Однако, если я не буду принимать назначенные мне лекарства или буду принимать их с нарушениями, этот риск возрастает до 30%;
• все назначаемые мне и моему будущему ребёнку лекарственные препараты разрешены к применению в России;
• как и любое лекарственное средство, назначенные мне и моему будущему ребёнку препараты могут вызывать некоторые побочные реакции, о возможном появлении которых я информирована;
• если вследствие приёма назначенных мне лекарств возникнет угроза моему здоровью, я буду проинформирована об этом для принятия мною решения о целесообразности дальнейшего её проведения;
• если вследствие приёма назначенных мне лекарств возникнет угроза моей жизни или жизни моего будущего ребёнка, химиопрофилактика/лечение могут быть прекращены по решению лечащего врача. В этом случае мне должны быть разъяснены причины этого решения;
• я могу прекратить принимать назначенные мне лекарства в любой момент по моему желанию, однако мне разъяснено, что это повысит вероятность заражения ВИЧ моего будущего ребёнка и может стать причиной прогрессирования ВИЧ-инфекции у меня;
• что прикладывание моего ребёнка к груди и/или кормление его моим грудным молоком повысит риск его заражения;
• что искусственное вскармливание — наиболее безопасный метод вскармливания моего ребёнка.

Я обязуюсь:

• проходить медицинское обследование для контроля действия назначенных мне препаратов по установленному графику, заполнять предусмотренные для этого анкеты, сдавать на анализы крови;
• принимать назначенные мне лекарственные препараты строго в соответствии с предписанием лечащего врача;
• сообщать лечащему врачу обо всех нарушениях в приёме назначенных мне препаратов или прекращении их приёма по каким-либо причинам;
• сообщать лечащему врачу обо всех изменениях в состоянии моего здоровья и делать это незамедлительно (в течение суток), если я считаю, что эти изменения связаны с приёмом назначенных мне препаратов;
• не принимать, не посоветовавшись с лечащим врачом, назначившим мне химиопрофилактику/лечение, какие-либо другие лекарственные препараты (даже если они назначаются другим врачом). Если же приём этих лекарств неизбежен (например, в неотложных или экстренных случаях), обязательно сообщать об этом лечащему врачу.

Подпись пациентки _____________________________

Дата: _____________

Подпись врача _________________________________

Дата: _____________

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение 6

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ НА ПРОВЕДЕНИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У РЕБЁНКА С ЦЕЛЬЮ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ЗАРАЖЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ ОТ МАТЕРИ

(подписывает лицо, осуществляющеё уход за ребёнком)

Я _________________________________________________________________________

(Фамилия, Имя, Отчество полностью разборчиво)

настоящим подтверждаю своё добровольное согласие на лечение моего ребёнка

___________________________________________________________________________

(Фамилия, Имя, Отчество полностью разборчиво)

_______________________

(Дата рождения)

лекарственными препаратами, направленными на предотвращение заражения

ребёнка ВИЧ-инфекцией от матери.

Я подтверждаю, что мне разъяснено: - почему проведение данного лечения необходимо моему ребёнку; - действие назначаемых моему ребёнку препаратов; - как необходимо давать моему ребёнку назначенные препараты; - возможное побочное действие препаратов, назначенных моему ребёнку; - что мой ребёнок должен проходить регулярные обследования, в том числе сдавать кровь, для диагностики ВИЧ-инфекции и оценки безопасности назначенного лечения и выявления возможного побочного действия лекарств; - в какие сроки я должна приводить ребёнка на обследование; - что профилактический эффект может быть достигнут при неукоснительном соблюдении всех рекомендаций, данных мне лечащим врачом.

Я осознаю, что: - при отсутствии химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку вероятность заражения составляет до 40%; - назначение антиретровирусных препаратов позволяет снизить вероятность ВИЧ-инфицирования ребёнка до 1–2%; - назначенное моему ребёнку лечение может в любой момент быть прекращено по моему желанию; - если вследствие проведения лечения возникнет угроза здоровью моего ребёнка, я буду проинформирована об этом для принятия решения о целесообразности дальнейшего его проведения; - если вследствие проведения лечения возникнет угроза жизни моего ребёнка, это лечение может быть прекращено по решению лечащего врача. В этом случае мне должны быть разъяснены причины этого решения; - все лекарственные препараты, назначаемые моему ребёнку, разрешены к применению в России; - как и любое лекарственное средство, назначенные моему ребёнку препараты могут вызывать некоторые побочные реакции, информация о которых предоставлена мне моим лечащим врачом.

Я обязуюсь: - по установленному графику приводить своего ребёнка на медицинское обследование для контроля воздействия назначенных ему препаратов, заполнять предусмотренные для этого анкеты, давать разрешение на взятие крови на анализы; - давать назначенные моему ребёнку лекарственные препараты строго в соответствии с предписанием лечащего врача; - выполнять рекомендации лечащего врача по уходу за моим ребёнком, его кормлению; - сообщать лечащему врачу обо всех нарушениях в приёме назначенных моему ребёнку препаратов или прекращении лечения по каким-либо причинам; - сообщать лечащему врачу обо всех изменениях в состоянии здоровья моего ребёнка и делать это незамедлительно (в течение суток), если я считаю, что эти изменения связаны с приёмом препаратов, назначенных моему ребёнку; - не посоветовавшись с лечащим врачом, не давать моему ребёнку какие-либо лекарственные препараты и не делать прививки (даже если лекарства и прививки назначаются другим врачом). Если же приём этих лекарств неизбежен (например, в экстренных случаях), незамедлительно сообщать об этом лечащему врачу; - сообщить врачу, назначившему моему ребёнку лекарственные препараты в экстренных случаях, что ребёнок получает препараты для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией.

Подпись лица, осуществляющего

уход за ребенком: ________________ Дата: __________________

Врач: ___________________________ ________________ Дата: __________________

(Фамилия И.О., разборчиво) (подпись)

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ ОТ МАТЕРИ РЕБЁНКУ

1-й ЭТАП: БЕРЕМЕННОСТЬ

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ ОТ МАТЕРИ РЕБЁНКУ

2-й ЭТАП: РОДЫ

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ ОТ МАТЕРИ РЕБЁНКУ

3-й ЭТАП: РЕБЁНОК

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ РЕБЁНКА ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННОЙ МАТЕРИ ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ МЕТОДАМИ, НАПРАВЛЕННЫМИ НА ВЫЯВЛЕНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ ВИЧ

¹— При получении двух положительных результатов обследования.

ЛИТЕРАТУРА

[1]: Mofenson L.M. Protecting the next generation — eliminating perinatal HIV-1 infection // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — №24. — P. 2316–2318.

[2]: Cooper E.R., Charurat M., Mofenson L.M. et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1 infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J. Acquir. Immune Defic. Syndr // Hum. Retrovirol. — 2002. — Vol. 29. — №5. — P. 484–494.

[3]: Dorenbaum A., Cunningham C.K., Gelber R.D. et al. Two-dose intrapartum/newborn nevirapine and standard antiretroviral therapy to reduce perinatal HIV-1 transmission: a randomized trial // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — №2. — P. 189–198.

[4]: McGowan J.P., Crane M., Wiznia A.A. et al. Combination antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected pregnant women // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 94. — №5. — Pt. 1. — P. 641–646.

[5]: Ioannidis J.P., Abrams E.J., Ammann A. et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/ml // J. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 183. — №4. — P. 539–545.

[6]: Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. — June 2013. — World Health Organization, 2013.

[7]: Phanuphak N. Efficacy and safety of maternal triple-drug ARV regimens: Thai Red Cross PMTCT Program, 2004 to 2010 // 18^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. — Boston, 2011; abstract 742.

[8]: Jeantils V., Messaouden H., Carbillon L. et al. Pregnancy and a Regimen Containing Raltegravir: a Pilot Study on the Materno Foetal Safety // 53_rd ICAAC September 10–13, 2013. — Denver CO, Present Abstr H-1463.

[9]: Nobrega I., Travassos A.G., Haguihara T. et al. Use of raltegravir in late-presenting, HIV-infected pregnant women // AIDS Res Hum Retroviruses. — 2013. — Jun 3. [Epub ahead of print]

[10]: АфонинаЛ.Ю., ВоронинЕ.Е., ФоминЮ.А. идр. Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку. — М.: ЮНИСЕФ, 2009. — 52 с. — URL: http://www.childhiv.ru/doc/rekom_170x240_print_130709.pdf.

[11]: Panel on Treatment of HIV-Infected Pregnant Women and Prevention of Perinatal Transmission. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. 28 March 2014. —URL: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/PerinatalGL.pdf.

[12]: Clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. EACS Guidelines, Version 7.0, October 2013.

[13]: De Ruiter A., Mercey D., Anderson J. et al. British HIV Association and Children's HIV Association. Guidelines for the management of HIV-infection in pregnant women 2008 // HIV Med. — 2008. — Vol. 9. — №7. — P. 452–502.

[14]: Chasela C.S Maternal or infant antiretroviral drugs to reduce HIV-1 transmission // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 2271–2281.

[15]: Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 through 31 January 2014. — Wilmington: Registry Coordinating Center, 2014. — URL: www.APRegistry.com.

[16]: Best В., Stek А., НиС. et al. For the PACTG/IMPAACT P1026S team. High-dose lopinavir and standard-dose emtricitabine pharmacokinetics during pregnancy and postpartum // 15^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. — Boston, 2008; abstract 629.

[17]: Conradie F. The safety, efficacy, and steady state pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir (ATV/r) once daily given in combination with twice daily AZT/3TC during pregnancy: results of study AI424182 // 5^th IAS Conference. — Cape Town, South Africa, 2009; abstract LBPEB06.

[18]: Mclntyre J. Addition of short course Combivir (CBV) to single dose Viramune (sdNVP) for the prevention of mother to child transmission (pMTCT) of HIV-1 can significantly decrease the subsequent development of maternal and paediatric NNRTI-resistant virus // 3_rd Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. — Rio de Janeiro, 2005.

[19]: Farr S., Ng'ombe T. Addition of 7 days of zidovudine + lamivudine to peripartum single-dose nevirapine effectively reduces nevirapine resistance at 2 and 6 weeks post-partum in HIV-infected mothers // 16^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. — Montreal, 2009.

[20]: Mclntyre J.A., Hopley M., Moodley D. et al. Efficacy of short-course AZT plus 3TC to reduce nevirapine resistance in the prevention of mother-to-child HIV transmission: a randomized clinical trial // PLoS Med. — 2009. — Vol. 6. — №10. — P. e1000172.

[21]: Townsend C.L., Cortina-Borja M., Peckham C.S. et al. Low rates of mother-to-child transmission of HIV following effective pregnancy interventions in the United Kingdom and Ireland, 2000–2006 // AIDS. — 2008. — Vol. 22. — №8. — P. 973–981.

[22]: Hoffman R. Impact of antiretroviral therapy regimen and duration of therapy on risk of motherto-child HIV transmission in Johannesburg, South Africa // 5^th Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention. — Cape Town, South Africa: 2009.

[23]: Connor E.M. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 331. — №18. — P. 1173–1180.

[24]: Tubiana R. Extremely Low Risk of MTCT of HIV in Women Starting HAART before Pregnancy: French Perinatal Cohort, ANRS EPF CO1/11 // 18^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. — Boston, 2011; abstract 735.

[25]: ВИЧ-инфекция и СПИД: Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. акад. В.В. Покровского. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2О14. — 528 с.

[26]: Danel С. CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption strategy in HIV-infected adults in West Africa (Trivacan ANRS 1269 trial): a randomised trial // Lancet. — 2006. — Vol. 367. — P. 1981–1989.

[27]: SMART Study Group CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 355. — №22. — P. 2283–2296.

[28]: Winston A. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals // AIDS. — 2004. — Vol. 18. — №3. — P. 572–574.

[29]: Nielsen-Saines К. Phase III randomized trial of the safety and efficacy of 3 neonatal ARV regimens for prevention of intrapartum HIV-1 transmission: NICHD HPTN 040/PACTG 1043 // 18^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. — Boston, 2011; abstract 124LB.

[30]: Principles and recommendations on HIV and infant feeding. — WHO, 2010. — URL: http://www.who.int/child_adolescent_health/en/.

[31]: Chasela C. Both maternal HAART and daily infant nevirapine (NVP) are effective in reducing HIV-1 transmission during breastfeeding in a randomized trial in Malawi: 28 week results of the Breastfeeding, Antiretroviral and Nutrition (BAN) Study // 5^th IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. — Cape Town, South Africa, 2009; abstract WELBC103.

[32]: Coovadia H. HPTN: efficacy of extended daily infant NVP through age 6 months compared to 6 weeks for postnatal PMTCT of HIV through breastfeeding // 18^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. — Boston, 2011; abstract 123LB.

[33]: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents / Department of Health and Human Services. — URL: http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed 8/26/2014.

[34]: Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку и образца информированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.12.2003 №606.

[35]: Panel on Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. — URL: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf. Accessed 12/17/2013.

[36]: Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией / Национальное научное общество инфекционистов // Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. — 2012. — №6. — Приложение. — 48 с.

[37]: Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)»: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. №572н (с изменениями и дополнениями от 17 января 2014 г.).

[38]: Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология»: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. №921н.