SP Навигатор: Гемостаз у новорождённых: основные сведения об особенностях функционирования и актуальные проблемы, в которых пора разобраться
Гемостаз у новорождённых: основные сведения об особенностях функционирования и актуальные проблемы, в которых пора разобраться

Хрупкое равновесие

Гемостаз у новорождённых: основные сведения об особенностях функционирования и актуальные проблемы, в которых пора разобраться

Авторы: ** Андрей Павлович Момот, докт. мед. наук, проф., директор Алтайского филиала Национального исследовательского центра гематологии, научный руководитель лаборатории гематологии АГМУ (Барнаул); Сергей Витальевич Легкий, StatusPraesens (Екатеринбург); Юлия Альбертовна Бриль**, StatusPraesens (Москва)

Вопросы, связанные с особенностями функционирования системы свёртывания крови у младенцев, изучают более полувека, но специалистам так и не удалось сформулировать единый подход. В то же время практикующему врачу необходима конкретика, именно «чёткий алгоритм», ведь от правильности действий специалиста зависит жизнь: компенсаторные механизмы новорождённого, особенно появившегося на свет преждевременно, истощаются чрезвычайно быстро.

Пик риска нарушений системы гемостаза приходится на 3–5-е сутки после рождения. На фоне роста числа новорождённых, переводимых в педиатрические стационары в первые 0–6 дней жизни (157 тыс. в 2016 году) 1, и тенденции к максимально ранней выписке из родильных домов на 3-и сутки после физиологических родов можно предположить, что такие пациенты окажутся под наблюдением в первую очередь участковых педиатров или врачей многопрофильных детских больниц. Именно поэтому специалистам первичного звена так важно ориентироваться в особенностях неонатального гемостаза.

Педиатрия и неонатология не случайно стали разными направления­ми медицинской науки. Состояние внутренних органов, работа мозга, биохимические и клеточные показатели крови кардинально отличаются у детей разного возраста. Параметры системы гемостаза не исключение: прежде чем она «повзрослеет», ей предстоит пройти стадию незрелости, присущую плоду, а затем «время метаний», характерное для периода новорождённости 2, 3.

Как это работает?

Функционирование системы гемостаза обеспечивают про- и антикоагулянтные факторы. Без их взаимодействия был бы невозможен, например, физиологический ответ на кровотечение при повреждении сосуда (без избыточного тромбообразования). За сохранение крови в жидком состоянии отвечают первичные антикоагулянты, такие как гликозоаминогликаны стенки кровеносных сосудов (аналог гепарина), протеин С (РС), протеин S (РS) и антитромбин III (АТ III)4.

При кровотечении чаша весов склоняется в сторону активации гемокоагуляции. Его остановку обеспечивают механизмы первичного и вторичного гемостаза, при этом противосвёртывающие агенты ограничивают коагуляцию зоной повреждения 4.

Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) механизм заключается в сужении прекапилляров, уменьшении сосудистой проницаемости и «склеивании» клеток крови для образования сгустка и «закупорки» им места нарушения целостности кровеносного сосуда.

Во вторичном, плазменном, механизме участвует множество факторов свёртывания белковой природы* (табл. 1). Конечным итогом их взаимодействия становится образование фибрина, формирующего более прочный по сравнению с «нежным» тромбоцитарным тромб.

* В этом механизме участвует ряд белков, дефицит которых сказывается на эффективности гемостатических реакций: факторе Виллебранда, высокомолекулярном кининогене, прекалликреине и др.

Таблица 1. Международная номенклатура факторов свёртывания крови 5

Название фактора          Количество/
активность		 Достаточный
минимум		 Период
полураспада, ч		 Клинически
значимое
увеличение, раз
I — фибриноген 300 мг 50 мг 100 3–6
II — протромбин 200 мкг/70–130% 80 мкг/40% 72–96 2–3
III — тромбопластин – – – –
IV — ионы Са++ 2,3–2,8 ммоль/л – – –
V — АС-глобулин 25 мкг/80–110% 2,5–4 мкг/10–15% 12–15 8–10
VII — проконвертин 2 мкг/70–130% 0,2 мкг/10% 2–6 10
VIII — антигемофильный глобулин 50 мкг/80–120% 5–7 мкг/10–15% 7–8 3–5
IX — Кристмаса 3–4 мкг/70–130% 4–6 мкг/20–30% 20–30 4–5
X — Стюарта–Прауэра 6–8 мкг/70–140% 0,15 мкг/20% 30–70 5
XI — предшественник тромбопластина 7 мкг/70–130% 15 мкг/15–20% 30–70 4–5
XII — Хагемана 40 мкг Не установлено 50–70 Неизвестно
XIII — фибриназа, фибрин-стабилизирующий фактор Не установлено 10% 72–100 10

Когда опасность дальнейшей «утечки крови» минует, на фоне действия вторичных антикоагулянтов (фибрин, продукты протеолиза фибриногена и фибрина) активируются процессы фибринолиза, и образовавшийся тромб постепенно «растворяется» параллельно с восстановлением повреждённой стенки сосуда 4.

Капризны не только дети

Досконально изучить неонатальный гемостаз пока не удаётся, а обилие ссылок на материалы 20-летней давности в современных публикациях свидетельствует о крайне медленном накоплении новых данных. Основная проблема заключается в сложности набора больших когортных групп новорождённых для исследования, поэтому, чтобы получить приемлемую статистическую достоверность, научные работы длятся годами. Дело в том, что получение образцов крови само по себе может ухудшить состояние некоторых детей; количества материала, взятого у младенца, часто не хватает для выполнения проб; сложно получить согласие от родителей 4. Наконец, результаты наблюдений во многом зависят от используемых реактивов и анализаторов, а разные источники приводят отличные друг от друга референсные диапазоны 6.

Исследователи не сходятся даже в нормальных значениях параметров: ПВ составляет от 13,1±0,11 до 21,0±2,5 сек, ТВ — от 19,0±0,40 до 23,5±2,38 сек; VIII фактора — от 84,7±7,8 до 159%, V фактора — от 86,8±1,0 до 93±1,54%. И так по всем показателям — разброс достигает десятков процентов, а иногда отличается в разы 6.

Однако самая главная сложность в изучении системы свёртывания крови у новорождённых — её зависимость от влияния многих факторов, вследствие чего прогнозировать «капризы младенческого гемостаза» в каждом конкретном случае непросто. Отсюда противоречивость выводов разных клинических наблюдений, что не позволяет врачам опереться на какие-либо определённые рекомендации.

Тем не менее «условные» закономерности состояния гемостаза здорового новорождённого установлены. «Условные» они потому, что отклонения в ту или иную сторону очень выражены, а данные отдельных исследований часто противоречат друг другу.

Механизмы гемостаза

Развитие первичного гемостаза в целом завершается к моменту рождения, но формирование соединительнотканного и мышечного слоёв сосудов у новорождённых запаздывает, что обусловливает повышенную ломкость и проницаемость капилляров, минимальную сократительную способность прекапилляров. Таким образом, состояние сосудистой стенки у младенцев предрасполагает к возникновению кровотечений.

Развитие первичного гемостаза завершается к моменту рождения, но формирование соединительнотканного и мышечного слоёв сосудов у новорождённых запаздывает, что обусловливает повышенную ломкость и проницаемость капилляров, минимальную сократительную способность прекапилляров.

Количество тромбоцитов к рождению практически соответствует нормальному для взрослого человека, но агрегационная активность этих клеток снижена. «Взрослая» функциональность появляется к 5−9-му дню жизни, а пики численности кровяных пластинок у ребёнка приходятся на 2−3-ю и 6−7-ю недели жизни 7.

Расследуя «поведение» тромбоцитов, исследователи отмечают, что время кровотечения, время закрытия дефекта кровеносного сосуда подтверждают функциональную состоятельность этих элементов гемостаза в неонатальный период. И хотя их реакции отличаются от «взрослых», кровяные пластинки, тем не менее, эффективно справляются со своей главной ролью — обеспечением первичного гемостаза 4.

Принято считать, что доношенные и здоровые новорождённые склонны к гипокоагуляции (регистрируемой по параметрам ПВ, ТВ и АЧТВ) 8. Это обусловлено транзиторной циркуляцией фетального фибриногена и недостаточным синтезом витамин-К-зависимых факторов свёртывания крови 9. К моменту рождения ребёнка все факторы свёртывающей и противосвёртывающей систем находятся в равновесии, но на ином, чем у взрослых, уровне.

При лабораторном исследовании у здоровых младенцев обнаруживают:

  • более низкие уровни прокоагулянтов II, VII, IX, X, XI, XII факторов 2 3, 10, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, антикоагулянтов (АТ III, РС, РS) — от 30 до 50% от содержания и активности у взрослых;
  • нормальные показатели факторов V, XIII. Также вскоре после рождения (на 1–3-и сутки) физиологических значений, характерных для взрослого, достигает количество фибриногена (в связи с участием белка в иммунных реакциях 11), но его коа­гуляционная активность снижена, что можно объяснить структурными особенностями молекулы (фетальный фибриноген) 10, 12, 13;
  • повышение концентрации факторов VIII и Виллебранда 10 как у доношенных, так и у недоношенных новорождённых, что способствует усилению адгезии тромбоцитов 7.

«Критический период» в гемостазио­логической адаптации новорождённого к внеутробной жизни — 3–5-е сутки. Именно в это время максимально содержание в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов и минимальна активность факторов свёртывания. Затем начинается рост уровней прокоагулянтов, достоверно подтверждаемый уже на 10−14-е сутки жизни 7. Становление гемостатического баланса по «взрослому» варианту обычно заканчивается к 1–2 мес, значения факторов II, IX, XI, прекалликреина, АТ III и РС в норме достигают показателей взрослых только к 3−6 мес. У детей с перинатальными поражениями ЦНС, гипоксией, недоношенностью отмечают более позднее завершение этого процесса 9.

От антенатального возраста до пубертата

У плода уровни факторов II, VII, IX, X (витамин-К-зависимых), XI, XII, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена (контактных), а также V, VIII и фибриногена значительно «не дотягивают» до аналогичных показателей у детей в постнеонатальном периоде и тем более у взрослых 14, 15. Данные лабораторных тестов однозначно подтверждают — способность фетальной крови к свёртыванию в связи с этим снижена: на это указывает увеличение протромбинового (ПВ) и тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), а также увеличение времени свёртывания в протромбиновом тесте.

Возникает резонный вопрос — почему же при таком несовершенстве системы гемостаза плод не погибает от массивных кровоизлияний? Ответ прост — у него столь же несостоятелен и антикоагулянтный потенциал. Низкие уровни АТ III, кофактора гепарина II, PC и PS уравновешивают дефицит свёртывающих факторов, что и обеспечивает физиологический баланс системы гемостаза.

Повышение уровня большинства активаторов и ингибиторов коагуляции наблюдают после 34 нед внутриутробной жизни, но только факторы V и VIII к моменту рождения достигают значений, характерных для взрослого, или даже превосходят их 10, 14. Компоненты системы гемостаза приближаются к «взрослым цифрам» только к 6 мес жизни ребёнка (см. инфографику). У недоношенных, имеющих более низкие показатели по сравнению с родившимися в срок, послеродовое формирование белков гемостаза ускоряется и, как правило, достигает нормы одновременно с таковым у доношенных младенцев (к 1–2 мес) 16.

Австралийские специалисты взялись зафиксировать изменения гемостаза в разные возрастные периоды (n=120): в 1-й и 3-й дни жизни, от 28 дней до 1 года, от 1 до 5 лет, в 6−10 лет, 11−16 лет и старше 16 лет. В каждой из этих групп исследователи изучали по 20 образцов (в период новорождённости — в 1-й и 3-й дни жизни — по 10 образцов). Практически все белки, ответственные за поддержание гемостаза, с возрастом «наращивали» своё присутствие в 2−4 раза, кроме факторов V, VIII и XIII, уровни которых существенно не изменялись, а фактора VIII даже снижался 3.

У здоровых младенцев через неделю после рождения отмечают склонность к гиперкоагуляции 10, 17: укорочены ПВ и ТВ, повышено количество фрагментов протромбина, фибриногена и фибрина, энзимов, ингибирующих комплекс «АТ III — тромбин». Указанную тенденцию подтверждают данные тромбоэластографии (ТЭГ) 17, 18: у доношенных новорождённых отмечают активацию тромбино- и фибринообразования 19.

Фибринолиз и антикоагулянтная активность

В течение первого часа жизни фиксируют транзиторно повышенный фибринолиз, а начиная со второго часа противосвёртывающая система и фибринолитическая активность плазмы угнетены.

Компенсаторный фибринолиз «первого часа» призван уравновесить последствия гиперфибриногенемии иммунного характера. В то же время активность фибринолиза быстро истощается и не препятствует образованию физиологических сгустков, к примеру, в пересечённых сосудах пуповины.

Практически на 80% антикоагулянтную активность в первые дни жизни обеспечивает α2-макроглобулин, уровень которого при рождении в 2 раза выше, чем у взрослых 20. Наиболее выражена прямая корреляция с возрастом у АТ III, РС и РS 2.

Таким образом, система свёртывания крови, опосредованная тромбоцитами и плазменными факторами, у новорождённых сбалансирована и не проявляет тенденции ни к повышению кровоточивости, ни к излишнему тромбообразованию. При этом из-за низкого запаса свёртывающих факторов гиперкоагуляция после первой недели жизни непродолжительна и в норме не провоцирует тромбозы в связи с недостаточностью действия физиологических антикоагулянтов. Даже у новорождённых с гемофилией редки кровотечения. Дефицит фактора VIII, характерный для этого заболевания, компенсирован низким содержанием ингибиторов гемостатических реакций 21.

Исключения из правил

Описанный хрупкий баланс характерен для ребёнка, родившегося без отклонений. Однако любое нарушение сразу начинает «раскачивать лодку», и не всегда понятно, в какую сторону её накренит в очередной раз. Сбои происходят не только из-за первичных нарушений в самой системе гемостаза, но и в результате действия других факторов 10: недоношенности, задержки внутриутробного роста, гипотермии, асфиксии и гипоксии, инфекции и т.д. (табл. 2).

Таблица 2. Причины, симптомы и лабораторные признаки разных состояний гемостаза у детей

Состояние свёртывающей системы Причины       Симптомы           Лабораторные изменения
Гипокоагуляция • Церебральные нарушения средней степени тяжести;
• гипотермия;
• ЗВУР;
• низкая или очень низкая масса тела;
• асфиксия;
• мальабсорбция;
• вирусная инфекция;
• цитолиз и холестаз;
• тяжёлый РДС		 • Неврологические нарушения;
• петехии, экхимозы;
• мелена;
• кровоизлияния в склеры;
• пупочные, носовые кровотечения20		 • Тромбоциты менее 130×109/л;
• уровень фибрина менее 1,5 г/л;
• МНО более 2;
• протромбин менее 60%;
• удлинение АЧТВ и ПВ 25
Гиперкоагуляция • Церебральные нарушения тяжёлой степени;
• катетеризация;
• кардиохирургические вмешательства;
• наследственность;
• ацидоз;
• бактериальная инфекция;
• дегидратация;
• позднее закрытие артериального протока;
• РДС лёгкой и средней степени тяжести		 • Отёки;
• гематурия;
• острая почечная недостаточность;
• неврологические нарушения;
• респираторные нарушения и инфильтраты в лёгких		 • Рост показателей фибринолиза;
• повышение выработки тромбина;
• рост уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI) 18;
• дефицит АТ III, РС и РS

Так, у 27% детей, родившихся раньше срока, развивается геморрагический синдром: преобладают лёгочные (34,1%), желудочно-кишечные (31,7%) и кожные кровоизлияния (26,8%), а на долю церебральных приходится 17% 22. Его частота и тяжесть у глубоконедоношенных обратно коррелирует с гестационным возрастом: у рождённых ранее 28 нед кровотечения возникают чаще, чем у более «зрелых» младенцев 23. У 41,1% детей с тяжёлым респираторным дистресс-синдромом (РДС) нарушается функция эндотелия, возрастают его тромбогенные и адгезивные свойства и развивается клиническая картина диссеминированного внутрисосудистого свёртывания 24.

У новорождённых с признаками лёгкой асфиксии (оценка по шкале Апгар через 5 мин меньше 7 или pH крови пуповины меньше 7,26) фиксируют достоверно более низкие уровни факторов II, V, VII, X и тромбоцитов, чем у младенцев без асфиксии 15. При тяжёлой асфиксии значения плазминогена и АТ III ниже, чем при среднетяжёлой и лёгкой степени, и более «медленный» фибринолиз 26.

Однако сами по себе низкие уровни компонентов свёртывания и/или фибринолиза не трагичны — «противоположные силы» уравновешивают друг друга своим дефицитом. Главная опасность заключается в малом запасе прочности: любое воздействие на организм спровоцирует быструю декомпенсацию. В этой связи необходимо строжайшее соблюдение охранительного режима, хотя недоношенным и в ряде других клинических ситуаций он показан и по многим иным причинам.

Под витаминным надзором

Для полноценного печёночного синтеза факторов коагуляции критически необходим жирорастворимый витамин К: от него зависит образование факторов II, VII, IX, X, РС и РS 27.

В виде филлохинона (К1) витамин поступает с пищей (10% общих запасов), а основной его источник — кишечная микробиота: она синтезирует менахинон (К2) 27. Недостаток витамина К у матери и плода может быть спровоцирован повреждением или замедленным восстановлением пула интестинальной микрофлоры, генетическими полиморфизмами генов VKORC1 (1639G>A) и F7 (323Ins10) или связан с алиментарными причинами 28.

Это вещество очень слабо проникает через плаценту, поэтому содержание витамина К у плода не превышает 50% уровня взрослого человека. После рождения филлохинон поступает в малых количествах с грудным молоком, а активная выработка витамина кишечной микрофлорой начинается с 3–5-го дня жизни ребёнка 29.

С К-дефицитом у младенцев связана первичная геморрагическая болезнь новорождённых — ведущая причина внутричерепных кровоизлияний (даже в развитых странах) 25.

Однако недостаток витамина К в организме ребёнка может манифестировать клинически не только в период новорождённости, но и в последующие недели и даже месяцы жизни 27, 30.

  • При раннем дефиците витамина К заболевание возникает в первые 24 ч жизни и часто связано с внутриутробным воздействием противосудорожных или антикоагулянтных препаратов. Кровотечение, связанное с ранней недостаточностью витамина, как правило, очень опасно, поскольку его тяжело купировать.
  • «Классический срок» для развития геморрагического синдрома — 2–7-й дни жизни: в группу риска входят грудные дети, не получившие витамин К в родильном зале.
  • Поздний старт К-дефицита и связанных с ним кровотечений — 8-й день жизни и далее — часто наблюдают у детей с болезнями печени и желудочно-кишечного тракта, затрудняю­щими усвоение жирорастворимых витаминов. Тот же сценарий не исключён для младенцев, находящихся на эксклюзивном грудном вскармливании (т.к. содержание витамина K в материнском молоке невелико) 27, 30.

О дефиците витамина К судят по уровням зависимых от этого микронутриента факторов (II, VII, IX, X, РС и РS) 31.

Как исследовать гемостаз новорождённых?

Традиционные тесты (АЧТВ, ТВ, ПВ, МНО, уровни фибриногена, РС, РS и АТ III) 7 не отражают особенностей баланса про- и антикоагулянтов в нео­натальном возрасте 32. Более информативный метод — тромбоэлас­тография (ТЭГ) — позволяет получить данные о характере образования тромба, его стабильности, прочности и изменении свойств при фибринолизе. По данным ТЭГ можно выявить ранние признаки внутрисосудистого свёртывания, гипокоагуляцию на фоне дефицита прокоагулянтов, диагностировать нарушения агрегации тромбоцитов и гиперфибринолиз, оценить эффективность противосвёртывающей и антиагрегантной терапии 33.

ТЭГ позволяет выполнять исследование в присутствии терапевтических концентраций гепарина, не требует большого количества крови и позволяет быстрее получить результаты. В многочисленных публикациях доказана достоверность метода 34.

Среди недостатков ТЭГ — невозможность оценить вклад сосудистого фактора (состояние стенки сосудов) в первичный гемостаз 7.

На основании данных ТЭГ разработан инновационный способ прогнозирова­ния кровотечений у недоношенных 35 с использованием 4-канального тромбоэластометра. У новорождённого с очень низкой и экстремально низкой массой тела на 1−2-е сутки жизни с помощью ТЭГ определяют показатель X1 (30-минутный лизис сгустка крови; LY30) и с учётом вида респираторной терапии Х2 (назальный CPAP* — 1 балл, ИВЛ — 2 балла) и концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе Х3 (fiO2) рассчитывают показатель Y по формуле: Y=8,288−0,081×X1−2,553×Х2−0,056×Х3. При значении Y менее 0 вероятность кровотечения очень высока.

* Constant positive airway pressure (CPAP) — бережный режим ИВЛ c постоянным положительным давлением, снижающий вероятность повреждения лёгочной ткани при длительном аппаратном дыхании.

Профилактика возможна

Источ­ников витамина К у детей (в том числе у недоношенных) в неонатальном периоде два — профилактическое введение филлохинона (внутримышечно или внутрь) при рождении и добавление субстанции в парентеральное питание или смесь 36. Хотя поступление лекарственного средства с витамином K защищает от классического геморрагического синдрома, одна доза может не уберечь от позднего кровотечения 37.

Авторы Кокрейновского обзора (2000) изучили данные рандомизированных исследований и проанализировали эффективность К-витаминной профилактики классического и позднего геморрагического синдрома у новорождённых27. Специалисты искали ответы на три вопроса.

  • Можно ли значительно снизить частоту кровотечений однократным введением витамина K в родильном зале?
  • Зависит ли действенность от пути введения (перорально либо внутримышечно)?
  • Способно ли многократное введение витамина К значительно снизить частоту классического и позднего геморрагического синдрома?

Согласно сделанным выводам, однократное внутримышечное введение 1 мг витамина К эффективно предотвращает классический геморрагический синдром; при поступлении витамина в той же дозе перорально или внутримышечно улучшаются биохимические показатели коагуляции через 1−7 дней. Авторы обзора не обнаружили рандомизированных исследований, в которых изучали действенность К-витаминной профилактики в отношении поздних кровотечений, связанных с недостатком микронутриента. Оральное введение этого вещества (как однократно, так и многократно) также не тестировали в работах высокого качества, и его влияние на классический или поздний геморрагический синдром не изучено 27.

В Кокрейновском обзоре 2018 года 27 попытались оценить перспективы К-витаминной профилактики геморрагического синдрома у недоношенных. Авторы не смогли сделать определённых выводов: «достойных» исследований, в которых сравнивали эффект витамина К с отсутствием лечения, нет, равно как и не изучены различные схемы дозирования лекарственного вещества для действенной терапии. Дозы витамина К, которые получает младенец, родившийся раньше срока, обеспечивают супрафизиологические уровни вещества в организме. В связи с этим специалисты предложили экстраполировать данные, полученные у «зрелых» новорождённых, на когорту недоношенных детей.

Поскольку нет доступных доказательств вреда или неэффективности витамина К, авторы обзора считают, что необходимы дальнейшие исследования, а пока разумнее всего следовать имеющимся рекомендациям — назначать витамин K всем недоношенным детям 27.

Мировые эксперты пришли к консенсусу в том, что для предотвращения витамин-К-зависимой геморрагической болезни новорождённых необходимы профилактические мероприятия, однако, несмотря на это, реальных примеров систематизированных рекомендаций очень мало (табл. 3).

Таблица 3. Резюме имеющихся рекомендаций по применению витамина K у новорождённых 37, 38

Разработчик       Рекомендации       
Американская академия педиатрии (AAP — American academy of pediatrics) Разово внутримышечно 0,5–1 мг
Канадское педиатрическое общество, комитет по охране здоровья детей и подростков, колледж семейных врачей Канады (Canadian paediatric society, committee on child and adolescent health, college of family physicians of Canada) Разово внутримышечно 0,5 или 1 мг (при массе тела менее и более 1500 г соответственно) в течение первых 6 ч после рождения
Министерство здравоохранения Великобритании (UK Department of health, 1998) Однократно внутримышечно или перорально 400 мкг/кг или 1 мг (при массе тела менее и более 2,5 кг соответственно)
Итальянское общество неонатологии (Italian society of neonatology) Однократно внутримышечно 0,5 мг при рождении, затем 25 мкг/кг перорально от 2 до 14 нед.
Однократно внутримышечно 2 мг при рождении, затем 25 мкг/кг перорально от 7-го дня до 14 нед
Российская ассоциация неонатологов (2015) Внутримышечно однократно в первые часы после рождения из расчёта 1 мг/кг (0,1 мл/кг), но не более 0,4 мл 1% раствора

В России проблема осложнена отсутствием зарегистрированных препаратов биоидентичного витамина К (филлохинона, фитонадиона) для парентерального введения новорождённым, а также лекарственных средств с витамином К для перорального приё­ма. Единственная доступная в нашей стране замена — менадион натрия бисульфит — имеет серьёзные недостатки: он окисляет гемоглобин, вызывает гемолиз и образование метгемоглобина. В этой связи назначение средства в дозе свыше 10 мг и более 3 дней не рекомендуют.

Стандарты – наше всё!

Знать теоретические основы функцио­нирования неонатального гемостаза очень полезно, но, когда счёт идёт на секунды, а цена ошибки — жизнь, на помощь приходят алгоритмы действий, регламентированные тематическими рекомендациями.

1. Клинические рекомендации Российской ассоциации неонатологов «Диагностика и лечение геморрагической болезни новорождённых» 38. 2. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям, родившимся в сроках гестации 22–27 нед 39. 3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению геморрагической болезни новорождённых 40. 4. Техника введения менадиона натрия бисульфита 41. 5. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков 42.

Полезным для российского врача может быть зарубежное издание «Антитромботическая терапия у новорождённых и детей, антитромботическое лечение и предотвращение тромбозов» 43, однако этот источник уступает по убедительности отечественным рекомендациям при обосновании действий врача при экспертизе качества оказанной медицинской помощи.

Принципы терапии осложнений

Спасти жизнь некоторых новорождённых может только гемокомпонентная терапия 44, обоснованная при кровотечении, но не показанная в профилактических целях 45. Главная задача трансфузии при начавшейся геморрагии — прекратить кровопотерю. Свежезамороженную плазму* с этой целью вводят в дозе 10–15 мл/кг.

* Трансфузию свежезамороженной плазмы начинают в течение 1 ч после её размораживания и продолжают не более 4 ч.

Вместо плазмы можно использовать концентрат факторов протромбинового комплекса, но при этом необходимо контролировать значения МНО или протромбина по Квику из-за риска тромбоэмболических осложнений [^46]. Частота контрольных измерений зависит от клинической картины кровотечения, при этом нужно помнить о скорости выведения. Самый короткий период полувыведения у фактора VII — 3–5 ч, у IX — 16–30 ч, у X — 30–60 ч, у II — 40–60 ч.

При тромбофилии у новорождённых (а это значительно более редкое осложнение, чем кровотечения) назначают антикоагулянтную терапию нефракционированным (с мониторингом АЧТВ) или низкомолекулярным гепарином под контролем активности анти-Ха. В неонатальном периоде рекомендовано подкожное введение гепаринов, а внутривенные инфузии нежелательны. Резистентность к гепаринотерапии может быть обусловлена недостатком антитромбина III.

Препарат выбора для тромболитической терапии у детей — тканевой активатор плазминогена (0,5 мг/кг/ч в течение 6 ч). При этом необходима одновременная инфузия нефракционированного гепарина и заместительная терапия свежезамороженной плазмой. Потребность в плазме определяют по уровню фибриногена (нижняя граница нормы — 100 мг/дл).

Для оценки тромболитического эффекта измеряют уровень продуктов деградации фибрина/фибриногена или D-димеров 42.

Антагонисты витамина К нежелательно назначать новорождённым из-за сложностей контроля и необходимости частой коррекции дозы.

Гемостаз — чрезвычайно гибкая система, адаптирующаяся под разные условия, возникающие в организме. Так, во время беременности плод защищён окружающими тканями от повреждений, вследствие чего кровоостанавливающая функция минимальна, а гипокоагуляция способствует лучшей перфузии растущих тканей.

В момент родов и первые часы жизни требования к гемостазу резко меняются, поскольку высокий риск интранатальных повреждений, пересечение пуповины и другие возможные ситуации требуют повышения «прокоагулянтной настороженности». Это позволяет новорождённому оперативно среагировать на возможные повреждения целостности сосудов. Однако резерв свёртываю­щей системы быстро истощается на фоне дефицита витамина К и незрелости печени, не успевающей синтезировать необходимое количество нужных факторов. Лишь спустя 6 мес параметры гемостаза ребёнка приближаются к таковым у взрослых, а до этого момента необходимо соблюдать охранительный режим и сохранять соответствующую настороженность.

Литература и источники

[

  1. Ваганов Н. Н. Акушерская и педиатрическая служба — звенья одной цепи // StatusPraesens. Педиатрия и неонатология. 2018. No1 (46). С. 18–21. ↩

  2. Appel I. M., Grimminck B., Geerts J. et al. Age dependency of coagulation parameters during childhood and puberty // J. Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10. No11. P. 2254–2263. [PMID: 22909016] ↩↩↩

  3. Attard C., van der Straaten T., Karlaftis V. et al. Developmental hemostasis: age-specific differences in the levels of hemostatic proteins // J. Thromb. Haemost. 2013. Vol. 11. No10. P. 1850–1854. [PMID: 23927605] ↩↩↩

  4. Haley K. M., Recht M., McCarty O.J.T. Neonatal platelets: mediators of primary hemostasis in the developing hemostatic system // Pediatr. Res. 2014. Vol. 76. No3. P. 230–237. [PMID: 24941213] ↩↩↩↩↩

  5. Кизилова Н. С. Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза: Принципы и схемы исследования. Новосибирск, 2007. — URL: http://www.labdiag-nostic.ru/docs/gemostazz.shtml. ↩

  6. Кузьменко Г. Н., Назаров С. Б. Показатели плазменного гемостаза у детей, рождённых на 35–36-й неделе гестации // Росийский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. No1. С. 38–43. ↩↩

  7. Леонова Е. Ю., Синякин О. Ю. Особенности системы гемостаза у новорождённых детей // Охрана материнства и детства. 2016. No2 (28). С. 76–81. ↩↩↩↩↩

  8. Баркаган Л. З. Нарушение гемостаза у детей. М.: Медицина, 1993. 175 с. ↩

  9. Neary E., McCallion N., Kevane B. et al. Coagulation indices in very preterm infants from cord blood and postnatal samples // J. Thromb. Haemost. 2015. Vol. 13. No11. P. 20–30. [PMID: 26334448] ↩↩

  10. Шабалов Н. П. Особенности гемостаза новорождённых / Неонатология. Т. 2. М.: МЕДпресс-информ, 004. С. 191–236. ↩↩↩↩↩↩

  11. Ignjatovic V., Lai C., Summerhayes R. et al. Age-related differences in plasma proteins: How plasma proteins change from neonates to adults // PLoS One. 2011. Vol. 6. No2. P. e17213. [PMID: 21365000] ↩

  12. Brown A. C., Hannan R. T., Timmins L. H. et al. Fibrin network changes in neonates after cardiopulmonary bypass // Anesthesiology. 2016. Vol. 124. No5. Р. 1021–1031. [PMID: 26914227] ↩

  13. Witt I., Müller H., Künzer W. Evidence for the existence of foetal fibrinogen // Thromb. Diath. Haemorrh. 1969. Vol. 22. No1. P. 101–109. [PMID: 5821240] ↩

  14. Toulon P., Berruyer M., Brionne-François M. et al. Age dependency for coagulation parameters in aediatric populations. Results of a multicentre study aimed at defining the age-specific reference ranges // Thromb. Haemost. 2016. Vol. 116. No1. Р. 9–16. [PMID: 26988943] ↩↩

  15. Neary E., McCallion N., Kevane B. et al. Coagulation indices in very preterm infants from cord blood and postnatal samples // J. Thromb. Haemost. 2015. Vol. 13. No11. Р. 2021–2030. [PMID: 26334448] ↩↩

  16. Andrew M., Paes B., Milner R. et al. Development of the human coagulation system in the healthy remature infant // Blood. 1988. Vol. 72. No5. P. 1651–1657. [PMID: 3179444] ↩

  17. Бережанская С. Б., Тодорова А. С., Лукьянова Е. А. и др. Оценка состояния гемостаза у новорождённых с перинатальным гипоксическим поражением центральной нервной системы методом тромбоэластографии // Современные проблемы науки и образования. 2014. No1. С. 1-8. ↩↩

  18. Emani S., Zurakowski D., Baird C. W. et al. Hypercoagulability panel testing predicts thrombosis in neonates undergoing cardiac surgery // Am. J. Hematol. 2014. Vol. 89. No2. P. 151–155. [PMID: 24123221] ↩↩

  19. Кузьменко Г. Н., Назаров С. Б., Попова И. Г. и др. Функциональные особенности гемостаза доношенных и недоношенных новорождённых по данным тромбоэластографии // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. No5. С. 14–17. ↩

  20. Алиева Л. Б. Современные представления о системе гемостаза новорождённых детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. No5. С. 19–24. ↩↩

  21. Fritsch P., Cvirn G., Cimenti C. et al. Thrombin generation in factor VIII-depleted neonatal plasma: Nearly normal because of physiologically low antithrombin and tissue factor pathway inhibitor // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. No5. P. 1071–1077. [PMID: 16689761] ↩

  22. Faye B. F., Sylla A., Seck M. et al. Diagnostic and evolutionary aspects of hemorrhagic syndromes of the newborn in Dakar // Arch Pediatr. 2013. Vol. 20. No2. P. 164–170. [PMID: 23245867] ↩

  23. Алиева Л. Б. Состояние системы гемостаза у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела в раннем неонатальном периоде: Автореф. дис. .. канд. мед. наук. М., 2012. 115 с. ↩

  24. Кузьменко Г. Н. Состояние гемостаза у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом, механизмы развития, диагностика и прогнозирование его нарушений: Дис. ... докт. мед. наук. СПб., 2011. 261 с. ↩

  25. Shearer M. J., Fu X., Booth S. L. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements: Current concepts and future research // Adv. Nutr. 2012. Vol. 3. No2. P. 182–195. [PMID: 22516726] ↩↩

  26. Катюхина А. В. Влияние асфиксии на фибринолиз недоношенного новорождённого // Лечащий врач. 2015. No1. С. 17–19. ↩

  27. Puckett R. M., Offringa M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. Vol. 4. Art. NoCD002776. [PMID: 11034761] ↩↩↩↩↩↩↩↩

  28. Schreiner C., Suter S., Watzka M. et al. Genetic variants of the vitamin K dependent coagulation system and intraventricular hemorrhage in preterm infants // BMC Pediatr. 2014. Vol. 14. P. 219. [PMID: 25179312] ↩

  29. Lacombe J., Rishavy M. A., Berkner K. L., Ferron M. VKOR paralog VKORC1L1 supports vitamin K-dependent protein carboxylation in vivo // JCI Insight. 2018. Vol. 3. No1. [PMID: 29321368] ↩

  30. Заплатников А. Л., Дмитриева Ю. А., Шишкина С. В. и др. Поздняя геморрагическая болезнь новорождённого: Клинический разбор // Русский медицинский журнал. 2014. No25. С. 1547–1548. ↩↩

  31. Santorino D., Siedner M. J., Mwanga-Amumpaire J. et al. Prevalence and predictors of functional vitamin K insufficiency in mothers and newborns in Uganda // Nutrients. 2015. Vol. 7. No10. P. 8545–8552. [PMID: 26501317] ↩

  32. Tripodi A., Ramenghi L. A., Chantarangkul V. et al. Normal thrombin generation in neonates in spite of prolonged conventional coagulation tests // Haematologica. 2008. Vol. 93. P. 1256–1259. [PMID: 18403390] ↩

  33. Carter B. G., Carland E., Monagle P. et al. Impact of thrombelastography in paediatric intensive care // Anaesth. Intensive Care. 2017. Vol. 45. No5. Р. 589–599. [PMID: 28911288] ↩

  34. Стоменская И. С., Кострова О. Ю., Стручко Г. Ю. и др. Тромбоэластометрия — метод лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза // Медицинский альманах. 2017. No2 (47). С. 96–98. ↩

  35. Кузьменко Г. Н., Назаров С. Б., Попова И. Г. и др. Инновационная технология оценки гемостатического потенциала крови недоношенных новорождённых // Российский педиатрический журнал. 2015. Т. 18. No2. С. 14–17. ↩

  36. Clarke P., Mitchell S. J., Shearer M. J. Total and differential phylloquinone (vitamin K1) intakes of preterm infants from all sources during the neonatal period // Nutrients. 2015. Vol. 7. No10. P. 8308–8320. [PMID: 26426042] ↩

  37. Lippi G., Franchini M. Vitamin K in neonates: Facts and myths // Blood Transfus. 2011. Vol. 9. No1. P. 4–9. [PMID: 21084009] ↩↩

  38. Дегтярёв Д. М., Нароган М. В., Карпова А. Л. и др. Диагностика и лечение геморрагической болезни новорождённых: Клинические рекомендации. М., 2015. С. 75–86. ↩↩

  39. Иванов Д. О., Капустина О. Г., Мавропуло Т. К. и др. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям, родившимся в сроках гестации 22–27 недель: Проект Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М., 2016. 99 с. ↩

  40. Румянцев А. Г., Масчан А. А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению геморрагической болезни новорождённых / Общество гематологов онкологов России. М., 2014. 10 с. ↩

  41. Техника введения Викасола / Департамент здравоохранения Вологодской области. Вологда, 2016. 4 с. ↩

  42. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Жарков П. А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков / Общественная организация «Национальное общество детских гематологов, онкологов»; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва» Минздрава России. М., 2015. 113 с. ↩↩

  43. Monagle P., Chan A. K.C., Goldenberg N. A. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. Suppl. 2. P. 737–801. [PMID: 22315277] ↩

  44. Venkatesh V., Khan R., Curley A. et al. How we decide when a neonate needs a transfusion // Br. J. Haematol. 2013. Vol. 160. P. 421–433. [PMID: 23094805] ↩

  45. Pakvasa M. A., Winkler A. M., Hamrick S. E. et al. Observational study of haemostatic dysfunction and bleeding in neonates with hypoxic ischaemic encephalopathy // BMJ Open. 2017. Vol. 7. No2. Р. e013787. [PMID: 28183808] ↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019-2024