SP Навигатор: Рак молочной железы
Рак молочной железы

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БСЛУ – биопсия сторожевых лимфатических узлов

в/в – внутривенно

в/м – внутримышечно

КСФ – колониестимулирующие факторы

ГРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон

ГТ – гормонотерапия

ИГХ – иммуногистохимическое (исследование)

КТ – компьютерная томография

ЛТ – лучевая терапия

ЛФК – лечебная физическая культура

МЕ – международные единицы

МРТ – магниторезонансная томография

п/к – подкожно

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РМЖ – рак молочной железы

РМЭ – радикальная мастэктомия

РОД – разовая очаговая доза

РП – рецепторы прогестерона

РЭ – рецепторы эстрогенов

СЛУ – сторожевой лимфатический узел (узлы)

СОД – суммарная очаговая доза

УЗДГ – ультразвуковая допплерография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ХТ – химиотерапия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

BRCA – гены рака молочной железы (breast cancer gene)

CDK – циклинзависимые киназы (сyclin-dependent kinases)

HER2 – 2-й рецептор эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2)

Ki67 – антиген, определяющийся в делящихся клетках

NGS – метод высокопроизводительного секвенирования (next generation sequencing)

Термины и определения

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) – шкала оценки общего состояния онкологического пациента до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе (рекомендована Восточной кооперативной онкологической группой).

Биологическая терапия – терапия, включающая таргетную и иммунотерапию, оказывающая цитотоксическое действие на опухолевые клетки, компоненты противоопухолевой системы, а также блокирование различных этапов онкогенеза.

Биопсия сторожевого лимфатического узла (сторожевых лимфатических узлов) – метод получения гистологического материала из лимфатического узла (узлов), который считается первым/первыми на пути лимфогенного распространения опухоли. Желательно удаление не менее 2-х лимфатических узлов. Наличие или отсутствие метастазов определяет показания к выполнению лимфаденэктомии в полном объеме.

Буст – дополнительное облучение опухоли или ложа удаленной опухоли.

Восстановительные (реконструктивные) операции – операции, направленные на полное восстановление или замену неработающего органа таким же органом, а также восстанавливающие физиологическую сущность, которая была нарушена в процессе хирургического вмешательства.

Линия химиотерапии – порядок введения химиотерапевтических препаратов, применяемый в зависимости от отношения к существующим стандартным протоколам.

Цикл химиотерапии – введение химиотерапевтического препарата в определенной дозе, режиме и методике введения, с учетом интервала между введениями.

Курс химиотерапии – совокупность циклов химиотерапии; назначение противоопухолевых препаратов по определенной, запланированной схеме с соблюдением различных временных интервалов между введениями лекарственных средств.

Адъювантная химиотерапия – химиотерапия, применяемая после локального воздействия на опухоль с целью эрадикации или длительного подавления микрометастазов.

Неоадъювантная химиотерапия – химиотерапия, применяемая до локального воздействия на опухоль с целью уменьшения массы опухоли, снижения стадии заболевания, уменьшения объема дальнейшего хирургического или лучевого вмешательства либо определения чувствительности опухоли к проводимому лекарственному лечению.

Системная химиотерапия – введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий противоопухолевый эффект.

Гормонотерапия (эндокринотерапия) – лечение новообразований препаратами, воздействующими на эндокринную систему, а также их синтетическими аналогами, действующими на гормональные рецепторы.

Иммуногистохимическое исследование – метод микроскопического исследования тканей, обеспечивающий наиболее специфическое выявление в них искомых веществ и основанный на обработке срезов маркированными специфическими антителами к выявляемому веществу (антигену).

Радикальная лучевая терапия – курабельная доза ионизирующего воздействия на зону клинического распространения опухоли и профилактическое облучение зон возможного субклинического поражения, приводящее к полному уничтожению опухоли и регионарных метастазов.

Радикальное хирургическое лечение – стандартное, разработанное для каждой конкретной локализации опухоли, вмешательство, предполагающее удаление пораженного опухолью органа или его части единым блоком с зонами регионарного метастазирования в пределах здоровых тканей при отсутствии отдаленных метастазов.

Морфологическое исследование – определение гистологического или цитологического строения опухоли и степени дифференцировки.

Поддерживающая терапия – терапия, целью которой является профилактика и облегчение симптомов заболевания или симптомов, связанных с токсическим воздействием лечебных мероприятий, поддержание хорошего качества жизни пациентов, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

Схема лечения – режимы или протоколы лекарственного лечения, как правило, сочетающие несколько противоопухолевых.

Таргетная (молекулярно-нацеленная) терапия – противоопухолевые препараты, направленно действующие на молекулы, участвующие в процессе канцерогенеза и определяющие способность опухоли к прогрессированию и метастазированию.

Прогрессирование – увеличение более чем на 25 % одной или более опухолей либо появление новых очагов поражения.

Операбельная опухоль – опухоль, локализация которой, а также анатомофункциональные нарушения в пораженном органе, степень распространения, наличие отдаленных метастазов, тип роста и ее гистологическое строение позволяют выполнить хирургическое лечение.

Органосохраняющая операция – операция, которая предполагает удаление опухолевого узла с небольшим количеством окружающей здоровой ткани, с возможным проведением в дальнейшем одного из видов дополнительного (адъювантного) лечения.

Резектабельная опухоль – опухоль, которую возможно удалить технически с учетом степени ее распространения.

Ремиссия – период течения болезни, который проявляется значительным ослаблением (неполная ремиссия) или исчезновением (полная ремиссия) симптомов (признаков) заболевания.

Локальный рецидив – возникновение той же опухоли в том же органе или на месте ее хирургического иссечения или лучевого лечения.

Регионарный рецидив – возникновение той же опухоли в зоне регионарного лимфооттока после оперативного иссечения или лучевого лечения.

Локо-регионарный рецидив – возникновение той же опухоли в зоне регионарного лимфооттока и в том же органе или на месте ее хирургического иссечения или лучевого лечения.

Диссеминированный рак = генерализованный рак = метастатический рак – опухоль с отдаленными метастазами.

Местно-распространенный рак – выход опухоли за пределы пораженного органа, с вовлечением окружающих тканей и/или лимфатических узлов, но без образования отдаленных метастазов.

Первичная опухоль (tumour) – первичный очаг злокачественного новообразования, основными характеристиками которого являются размеры и местное распространение.

Метастазы регионарные (nodulus) – метастазы опухоли по лимфатической системе в регионарные лимфатические узлы.

Метастазы отдаленные (metastasis) – метастазы опухоли, распространяющиеся гематогенным путем в отдаленные органы и ткани.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак молочной железы (РМЖ) – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия ткани молочной железы.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

Не существует единого этиологического фактора развития рака молочной железы. У 3 – 10 % пациентов с РМЖ развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах рака молочной железы (breast cancer gene) (BRCA)1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер.

В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, наличие абортов, курение, алкоголь, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность1.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ. В 2018 году зарегистрировано 70 682 новых случаев, что составляет 20,9% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,5 года. Среднегодовой темп прироста заболеваемости (стандартизованный показатель) составил 1,97 % за последние 10 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ в 2018 г. составил 5,87 % при продолжительности жизни 74 года. В последние годы увеличивается количество пациентов, у которых заболевание диагностировано в I–II стадиях. Так, в 2018 году этот показатель составил 71,2 %, тогда как 10 лет назад равнялся 62,7%. Стандартизованный показатель смертности снизился с 2008 по 2018 гг. с 17,05 до 14,02 соответственно. Риск умереть от рака молочной железы у женщин в 2018 г. составил 1,6%. Доля женщин, состоящих на учете 5 и более лет, составляет 59,8 %.

В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, составляя 16,2 %.

РМЖ у мужчин составляет менее 1% опухолей этой локализации, занимая 0,3 % в структуре заболеваемости. Принципы диагностики и лечения РМЖ у мужчин не отличаются от таковых у женщин 2.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Злокачественное новообразование молочной железы (С50):

C50.0 – соска и ареолы.

C50.1 – центральной части молочной железы.

C50.2 – верхневнутреннего квадранта молочной железы.

C50.3 – нижневнутреннего квадранта молочной железы.

C50.4 – верхненаружного квадранта молочной железы.

C50.5 – нижненаружного квадранта молочной железы.

C50.6 – подмышечной задней части молочной железы.

C50.8 – поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

C50.9 – молочной железы неуточненной части.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

1.5.1. Международная гистологическая классификация

В настоящее время используется международная классификация РМЖ 2012 г., согласно которой выделяют:

Эпителиальные опухоли: o Микроинвазивный рак.

  • Инвазивный рак молочной железы:

− инвазивный рак без признаков специфичности (НСТ) (8500/3);

− плеоморфный рак (8022/3);

− рак с гигантскими остеокластоподобными стромальными клетками (8035/3);

− рак с трофобластической дифференцировкой;

− рак с меланомоподобными участками; − инвазивный дольковый рак (8520/3):

  • классический дольковый рак,

  • солидный дольковый рак,

  • альвеолярный дольковый рак, ▪ плеоморфный дольковый рак,

  • тубулярный дольковый рак,

  • смешанный дольковый рак;

− тубулярный рак (8211/3);

− крибриформный рак (8201/3);

− муцинозный рак (8480/3);

− рак с признаками медуллярности:

  • медуллярный рак (8513/3),

  • атипичный медуллярный рак (8513/3),

  • инвазивный рак без признаков специфичности (НСТ) с признаками медуллярности (8500/3);

− рак с апокринной дифференцировкой;

− рак с перстневидно-клеточной дифференцировкой;

− инвазивный микропапиллярный рак (8507/3);

− метапластический рак без признаков специфичности (8575/3):

  • железисто-плоскоклеточный рак низкой степени злокачественности (8570/3),

  • фиброматозо-подобный метапластический рак (8572/3),

  • плоскоклеточный рак (8070/3),

  • веретеноклеточный рак (8032/3),

  • метапластический рак с мезенхимальной дифференцировкой,

  • с хондроидной дифференцировкой (8571/3),

  • с остеоидной дифференцировкой (8571/3),

  • с другими типами мезенхимальной дифференцировки (8575/3),

  • смешанный метапластический рак (8575/3),

  • миоэпителиальный рак (8982/3); − редкие типы:

  • рак с нейроэндокринными признаками,

  • нейроэндокринная опухоль, высоко дифференцированная (8246/3),

  • нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак) (8041/3),

  • рак с нейроэндокринной дифференцировкой (8574/3),

  • секреторный рак (8502/3),

  • инвазивный папиллярный рак (8503/3),

  • актинический рак (8550/3),

  • мукоэпидермоидный рак (8430/3),

  • полиморфный рак (8525/3),

  • онкоцитарный рак (8290/3),

  • липидсодержащий рак (8314/3),

  • гликогенсодержащий светлоклеточный рак (8315/3),

  • себорейный рак (8410/3),

  • опухоли типа слюнной железы/кожной железы,

  • цилиндрома (8200/0),

  • светлоклеточная гидраденома (8402/0).

Эпителиально-миоэпителиальный опухоли: − плеоморфная аденома (8940/0);

− аденомиоэпителиома (8983/0):

- аденомиоэпителиома с раком (8983/3);

− железисто-кистозный рак (8200/3).

Предраковые очаги:

− протоковый рак in situ (8500/2);

− дольковое новообразование:

  • дольковый рак in situ,

  • классический дольковый рак in situ (8520/2),

  • плеоморфный дольковый рак in situ (8519/2),
  • атипическая дольковая гиперплазия.

Внутрипротоковые пролиферативные очаги (информация приведена справочно):

− обычная протоковая гиперплазия;

− цилиндрически-клеточные очаги, включая плоскую атипию эпителия;

− атипическая протоковая гиперплазия.

Папиллярные очаги (информация приведена справочно):

− внутрипротоковая папиллома (8503/0):

  • внутрипротоковая папиллома с атипической гиперплазией (8503/0),

  • внутрипротоковая папиллома с протоковым раком in situ (8503/2),

  • внутрипротоковая папиллома с дольковым раком in situ (8520/2);

− внутипротоковый папиллярный рак (8503/2);

− инкапсуллированный папиллярный рак (8504/2):

  • инкапсуллированный папиллярный рак с инвазией;

− солидный папиллярный рак:

  • in situ (8509/2),

  • инвазивный (8509/3).

Доброкачественная эпителиальная пролиферация (информация приведена справочно):

− склерозирующий аденоз;

− апокринный аденоз;

− микрогландулярный аденоз;

− радиальный рубец/сложный склерозирующий очаг;

− аденомы:

  • тубулярная аденома (8211/0),

  • лактирующая аденома (8204/0),

  • апокринная аденома (8401/0),

  • протоковая аденома (8503/0).

Мезенхимальные опухоли (лечение соответствует таковому при опухолях мягких тканей и костей):

− нодулярный фасциит (8828/0);

− миофибробластома (8825/0);

− фиброматоз десмоидного типа (8821/0);

− воспалительная миофибробластическая опухоль (8825/1); − доброкачественные сосудистые опухоли:

  • гемангиома (9120/0),

  • ангиоматоз,

  • атипические сосудистые очаги;

− псевдоангоиматозная стромальная гиперплазия;

− зернисто-клеточная опухоль (9580/0);

− доброкачественная опухоль оболочек периферических нервов:

  • нейрофиброма (9540/0),

  • шваннома (9560/0);

  • липома (8850/0):

  • ангиолипома (8861/0);

− липосаркома (8850/3);

− ангиосаркома (9120/3);

− рабдомиосаркома (8900/3);

− остеосаркома (9180/3);

− лейомиома (8890/0);

− лейомиосаркома (8890/3).

Фиброэпителиальные опухоли (лечение соответствует таковому при опухолях мягких тканей):

− фиброаденома (9010/0);

− листовидная опухоль (9020/1):

  • доброкачественная (9020/0),

  • промежуточная (9020/1),

  • злокачественная (9020/3),

  • перидуктальная стромальная опухоль низкой степени злокачественности; − гамартома.

Опухоли соска (информация приведена справочно):

− аденома соска (8506/0);

− сирингоматозная аденома (8470/0);

− болезнь Педжета соска (8540/3).

Злокачественная лимфома (лечение соответствует таковому при лимфомах):

− диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (9680/3);

− лимфома Беркитта (9687/3);

− Т-клеточная лимфома:

  • анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK негативная (9702/3);

− экстранодальная B-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT (9699/3);

− фолликулярная лимфома (9690/3).

Метастатические опухоли (лечение зависит от локализации первичной опухоли). Опухоли молочной железы у мужчин (лечение аналогично таковому у женщин):

− гинекомастия;

− рак:

  • инвазивный рак (8500/3),
  • рак in situ (8500/2).

  • Клинические варианты:

− воспалительный (маститоподобный) рак (8530/3)

− двусторонний рак молочный желез.

8540/3 Болезнь Педжета (C50).

8543/3 Внутрипротоковый рак и болезнь Педжета (C50).

8541/3 Инфильтрирующий протоковый рак и болезнь Педжета (C50):

- поликистоз (см. SNOMED), - протока расширение (см. SNOMED).

8502/3 Секреторный рак (C50).

8502/3 Ювенильный рак (C50).

1.5.2. Стадирование

Для стадирования РМЖ следует использовать TNM-классификацию Американского противоракового комитета (AJCC) (8th ed, 2017) 3. Выделяют клиническую и патоморфологическую стадии РМЖ, которые могут существенно различаться. Клиническое стадирование осуществляют на основании результатов клинического обследования, патоморфологическое – на основании заключения морфолога после операции.

Т – первичная опухоль;

Тх – недостаточно данных для оценки опухоли;

Тis (DCIS) протоковый рак in situ;

Тis (LCIS) дольковый рак in situ;

Тis (Paget) – рак Педжета (соска) без признаков опухоли (при наличии опухоли оценку проводят по ее размеру);

Т1mic – микроинвазия1 0,1 см в наибольшем измерении.

Примечание:

Т1а – опухоль от 0,1 см до 0,5 см в наибольшем измерении;

Т1б – опухоль от 0,5 см до 1 см в наибольшем измерении;

Т1с – опухоль от 1 см до 2 см в наибольшем измерении;

Т2 – опухоль от 2 см до 5 см в наибольшем измерении;

ТЗ – опухоль более 5 см в наибольшем измерении;

Т4 – опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку2 или кожу; Т4а – прорастание грудной стенки;

Т4б – отек (включая «лимонную корочку») или изъязвление кожи молочной железы либо сателлиты в коже железы;

Т4с – признаки, перечисленные в пунктахТ4а и Т4б;

Т4d – воспалительный (отечный) рак1;

1 Воспалительная форма РМЖ характеризуется диффузным утолщением кожи с плотными краями, обычно без подлежащей

пальпируемой массы. Если биопсия кожи отрицательна и нет локализованной
опухолевой массы, при патологической классификации употребляют категорию
рТх, а при клинической – Т4d. При оценке категории рТ определяют
инвазивный компонент. Втяжение кожи, ретракция соска или другие кожные
изменения, за исключением относящихся к Т4б и Т4d, могут оцениваться как
Т1, Т2 и Т3, не влияя на стадирование.

N – регионарные лимфатические узлы;

Nх – недостаточно данных для оценки поражения регионарных лимфатических узлов;

N0 – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;

N1 – метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (на стороне поражения);

Микроинвазия – распространение опухолевых клеток через базальную мембрану в прилежащие ткани фокусом не более 0,1 см в наибольшем измерении. При наличии множественных фокусов классификацию проводят по наибольшему измерению. Нельзя использовать сумму размеров фокусов. Наличие множественных фокусов должно быть отмечено так же, как это делается при множественных инвазивных карциномах.

Грудная стенка включает ребра, межреберные мышцы, переднюю зубчатую мышцу, но без грудных мышц.

N2 – метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либо клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N2а – метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные;

N2b – клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N3 – метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения, либо клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов, либо метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутригрудных лимфатических узлов);

N3а – метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

N3b – метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N3c – метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

М – отдаленные метастазы;

Мх – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов;

М0 – нет признаков отдаленных метастазов;

М1 – имеются отдаленные метастазы4;

Патологоанатомическая классификация рТ – первичная опухоль:

  • для патологоанатомической классификации необходимо исследование первичной опухоли; по краю производимой резекции не должно быть опухолевой ткани;

  • если по краю резекции имеется лишь микроскопическое распространение опухолевой ткани, то случай может классифицироваться как рТ;

  • при классификации рТ обязательно измеряют инвазивный компонент; рN – регионарные лимфатические узлы.

Легкое – pul, кости – oss, печень – hep, плевра – ple, брюшина – per, костный мозг – mar, головной мозг – bra, кожа – ski, надпочечники – adr, лимфатические узлы – lym, другие – оth.

Для определения патологоанатомической классификации необходимо выполнение подмышечной лимфаденэктомии (уровень I). В подобном эксцизионном материале обычно около 6 лимфатических узлов. Для уточнения патоморфологической классификации исследуют один или несколько сторожевых лимфатических узлов. Если классификация основывается только на данных биопсии сторожевых лимфатических узлов (БСЛУ) без дополнительного исследования подмышечных лимфатических узлов, то она кодируется (sn), например, рN1(sn);

рNх – недостаточно данных (не найдено лимфатических узлов, не удалены);

рN0 – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании, дополнительные методы определения изолированных опухолевых клеток не проводились;

рN0 (I−) – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом и иммуногистохимических (ИГХ) исследованиях;

рN0 (I+) – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании; рN1 – микрометастазы или метастазы в 1–3 подмышечных лимфатических узлах и/или микроскопическое поражение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) «сторожевых» лимфатических узлов;

рN1miс – микрометастазы (более 0,2 мм, но менее 2,0 мм);

рN1а – метастазы в 1–3 подмышечных лимфатических узлах, один из которых более 2 мм в наибольшем измерении;

рN1b – микроскопическое поражение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) «сторожевых» лимфатических узлов;

рN1с – метастазы в 1–3 подмышечных лимфатических узлах и микроскопическое поражение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) «сторожевых» лимфатических узлов;

рN2 – метастазы в 4–9 подмышечных лимфатических узлах или клинически определяемое поражение внутригрудных лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов; рN2а – метастазы в 4–9 подмышечных лимфатических узлах (как минимум одно скопление ≥2 мм);

рN2b – клинически определяемое поражение внутригрудных лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;

рN3 – метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах или подключичных лимфатических узлах, или клинически определяемое поражение внутригрудных и подмышечных лимфатических узлов, или поражение 4 и более подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутригрудных лимфатических узлов, либо поражение надключичных лимфатических узлов;

рN3а – метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах (>2 мм) или в подключичных лимфатических узлах;

рN3b – клинически определяемое поражение внутригрудных и подмышечных лимфатических узлов, или поражение более 3 подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутригрудных лимфатических узлов;

рN3с – метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

рМ – отдаленные метастазы;

рМ – категории, соответствующие категории М; G – степень дифференцировки ткани опухоли;

Gх – степень дифференцировки нельзя установить;

G1 – высокая степень дифференцировки ткани;

G2 – умеренная степень дифференцировки ткани;

G3 – низкая степень дифференцировки ткани;

G4 – недифференцированная опухоль;

ypT – состояние первичной опухоли после лекарственного лечения

ypN состояние регионарных лимфатических узлов после лекарственного лечения ypN после лечения должно быть оценено так же, как и до лечения (клинически N).

Обозначение (sn) используют в том случае, если оценка «сторожевого» узла была проведена после лечения. Если обозначение (sn) отсутствует, то предполагают, что оценка подмышечных узлов была выполнена после их диссекции.

Стадия T N M
Cтадия 0 Tis N0 M0
Стадия IА T1* N0 M0
Стадия IВ Т0, Т1* N1mi M0
Стадия IIА T0T1*T2 N1N1N0 M0M0M0
Стадия IIВ T2T3 N1N0 M0M0
Стадия IIIА T0T1*T2T3 N2N2N2N1,N2 M0M0M0M0
Cтадия IIIВ Т4 N0, N1, N2 M0
Cтадия IIIС Любая Т N3 M0
Стадия IV Любая T Любая N M1
*Т1 включает Т1mi

Рубрикацию Х (ypNХ) нужно использовать, если не была выполнена оценка ypN после лечения (sn) или диссекции подмышечных лимфатических узлов.

Категория N аналогична тем, которые используют для рN.

Клиническое (анатомическое) стадирование РМЖ представлено в таблице 1.

Таблица 1. Группировка рака молочной железы по стадиям

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

Различают несколько клинических форм РМЖ: узловую, диффузную (отечноинфильтративную, рожистоподобную, маститоподобную и панцирную), а также рак Педжета соска.

Основным клиническим проявлением узловой формы является наличие узлового образования в ткани молочной железы, хотя клиническая картина чрезвычайно многообразна и, в первую очередь, зависит от стадии заболевания. Условно симптомы узловой формы РМЖ можно разделить на характерные для ранних и поздних стадий заболевания.

К клиническим симптомам ранних форм относятся следующие:

− наличие опухолевого узла в ткани молочной железы;

− плотная консистенция опухоли (опухоль может быть деревянистой или даже каменистой плотности);

− ограниченная подвижность либо полное ее отсутствие; как правило, безболезненность опухоли, наличие симптома «умбиликации» – втяжения кожи над опухолью, определяемого при сдвигании кожи;

− наличие одиночного плотного подвижного лимфатического узла в подмышечной области на стороне опухоли, либо нескольких аналогичных лимфоузлов, не спаянных между собой;

− возможны кровянистые выделения из соска, которые встречаются лишь при внутрипротоковом раке и внутрипротоковой папилломе.

К симптомам, характерным для более распространенных форм опухоли, относятся:

− заметная на глаз деформация кожи молочной железы над определяемой опухолью

(особенно при осмотре с поднятыми вверх руками);

− выраженный симптом «умбиликации» (втяжения) кожи над опухолью;

− явления лимфостаза – симптом «лимонной корочки» над опухолью или за ее пределами;

− прорастание кожи опухолью и/или изъязвление опухоли;

− выраженное утолщение соска и складки ареолы (симптом Краузе);

− втяжение и фиксация соска;

− деформация молочной железы, уменьшение или увеличение ее размеров, подтягивание ее вверх, фиксация к грудной стенке;

− множественные плотные малоподвижные или неподвижные лимфатические узлы в подмышечной области на стороне опухоли, иногда сливающиеся в конгломераты;

− плотные надключичные лимфатические узлы на стороне поражения.

Диффузные формы характеризуются диффузным уплотнением всей ткани молочной железы, обусловленным опухолевой инфильтрацией, увеличением ее размеров, гиперемией кожи молочной железы и местной гипертермией (при маститоподобных и рожистоподобных формах возможна общая температурная реакция), выраженным симптомом «лимонной корки» по всей поверхности молочной железы, резким утолщением соска и складки ареолы, втяжением и прочной фиксацией соска, в подавляющем большинстве случаев имеются пораженные подмышечные лимфатические узлы. В ряде случаев необходим дифференциальный диагноз с маститом и рожистым воспалением кожи. Различают первичные диффузные формы рака, когда опухолевый узел в железе не определяется, и вторичные – с наличием опухоли, чаще больших размеров, при которых отек и инфильтрация ткани железы и кожи обусловлены блоком отводящей лимфосистемы за счет массивного поражения регионарных лимфатических коллекторов.

Рак Педжета начинается с появления сухих или мокнущих корок в области соска, покраснения и утолщения соска. Процесс может распространяться на ареолу. Постепенно сосок уплощается, может возникнуть изъязвление, процесс распространяется на кожу молочной железы за пределы ареолы. Одновременно процесс может распространяться по крупным млечным протокам вглубь молочной железы с формированием в ее ткани опухолевого узла.

Позже появляются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза или состояния:

  1. данные анамнеза;

  2. данные физикального обследования и в ряде случаев инструментальных исследований (рекомендации по применению самих медицинских вмешательств представлены в соответствующих разделах);

  3. данные морфологического исследования.

2.1. Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется сбор у пациента врачом-онкологом жалоб и анамнеза с целью выявления клинико-анамнестических особенностей заболевания и факторов, которые могут повлиять на тактику дальнейшего обследования и лечения4.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: у 3–10 % пациентов с РМЖ развитие заболевания имеет

наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, TP53.

2.2. Физикальное обследование

  • Рекомендуется пациентам с подозрением на рак молочной железы выполнять физикальный осмотр в объеме общего осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации внутренних органов, пальпации молочных желез и зон регионарного метастазирования (подмышечных, над-, подключичных) с целью оценки общего состояния пациента и определения клинической стадии заболевания 5.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: при осмотре необходимо обратить внимание на симметрию молочных желез, состояние сосково-ареолярного комплекса, наличие отека кожи, других кожных симптомов. При пальпации необходимо обратить внимание на наличие узловых образований, уплотнений, определить их подвижность, наличие инфильтрации окружающих тканей, размер и консистенцию лимфоузлов.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

  • Рекомендуется выполнять всем пациентам на этапе установления диагноза общий (клинический) анализ крови развернутый и анализ крови биохимический общетерапевтический, включая показатели функции печени (билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ)), исследование свертывающей системы крови (коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)), общий (клинический) анализ мочи для оценки функции внутренних органов 6,7,8,9,10,11.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: при гормонозависимом РМЖ у пациенток моложе 60 лет с отсутствием менструаций для оценки функции яичников и планирования гормонотерапии (ГТ) проводится исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови и уровня общего эстрадиола в крови (подробно см. в разделе 3.2.4.4).

  • Рекомендуется всем пациентам выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением иммуногистохимических методов для определения биологических характеристик опухоли, патоморфологической стадии РМЖ, степени лечебного патоморфоза 4.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при исследовании биопсийного материала в заключении должны быть указаны гистологический вариант, степень дифференцировки и результат определения рецепторов эстрогенов (РЭ)/ рецепторов прогестерона (РП), 2-го рецептора эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2) (HER2) и антигена, определяющегося в делящихся клетках (Ki67).

При исследовании операционного материала в заключении должны быть указаны:

расстояние до ближайшего края резекции;

состояние краев резекции;

размеры опухоли в трех взаимно-перпендикулярных измерениях;

гистологическое строение опухоли;степень дифференцировки опухоли;

рТ;

рN (с указанием общего количества исследованных и пораженных лимфоузлов);

наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

при наличии предшествующего комбинированного лечения степень патоморфологического ответа опухоли предпочтительно определять по шкале RCB (бесплатный онлайн калькулятор доступен на сайте http://www.mdanderson.org/education-andresearch/resources-for-professionals/clinical-tools- and-resources/clinical-calculators/calculatorscellularity-guide.pdf),(см. приложение Г2).

Определение в опухоли и/или в пораженных опухолью лимфатических узлах уровня экспрессии РЭ и РП является обязательным; предпочтение отдают ИГХ методу 12. Результат определения рецепторного статуса должен включать данные о процентном содержании РЭ+ и РП+ клеток и интенсивности окрашивания. Одновременно ИГХ методом должны быть определены уровни экспрессии HER2 и Ki67, которые также учитываются при планировании терапии. Определение HER2 рекомендуется проводить только в инвазивном компоненте опухоли. При спорном результате ИГХ анализа HER2 следует провести определение амплификации гена HER2 методом in situ гибридизации (FISH или CISH) 13.

У пациентов метастатическим тройным негативным РМЖ, не получавших лечение по поводу метастатической болезни, возможно определение с помощью теста Ventana SP142 уровня экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (первичной опухоли или, предпочтительно, биопсийного материала из метастатического очага) для определения возможности назначения «паклитаксела + альбумин» в комбинации с

#атезолизумабом**(режим дозирования представелен в разделе по лечению).

  • Рекомендуется выполнять всем пациентам цитологическое исследование микропрепарата тканей молочной железы и цитологическое исследование препарата тканей лимфоузла для уточнения стадии заболевания 4.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: показания к выполнению пункции см. в разделе 2.5. В случаях подозрения на рак Педжета рекомендуется выполнять соскоб изменений в области соска и сосковоареолярного комплекса с последующим цитологическим исследованием.

  • Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии оценивать функцию яичников перед началом ГТ (см. критерии менопаузы) 92,93,94,95,96.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.4. Инструментальные диагностические исследования

  • Рекомендуется выполнить всем пац��ентам биоматеральную маммографию для оценки местного распространения РМЖ 4,14.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

  • Рекомендуется выполнить всем пациентам ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и регионарных лимфатических узлов для оценки местного распространения РМЖ 4,14.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

  • Рекомендуется при наличии показаний выполнить магниторезонансную томографию (МРТ) молочных желез для оценки местного распространения РМЖ 14.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: показания к выполнению МРТ молочных желез:

возраст до 30 лет;

наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, TP53;

высокая рентгенологическая плотность молочных желез;

наличие имплантатов молочных желез при невозможности выполнения качественного маммографического исследования;

наличие долькового рака in situ

  • Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства 4,15,16.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ малого таза (комплексное) для уточнения степени распространенности РМЖ 17.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

  • Рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) или МРТ органов брюшной полости с внутривенным (в/в) контрастированием в том случае, если результаты УЗИ органов брюшной полости неоднозначны или мало информативны18.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется выполнить всем пациентам рентгенографию грудной клетки в двух проекциях либо КТ органов грудной клетки для исключения отдаленного метастазирования4,15.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: КТ органов грудной клетки и является стандартом уточняющей диагностики при РМЖ в большинстве развитых стран для исключения метастазов в легких, лимфоузлах средостения. В рутинной практике данное исследование может быть заменено рентгенологическим исследованием у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.

  • Рекомендуется выполнить сцинтиграфию костей всего тела при подозрении на метастатическое поражение костей скелета для оценки степени распространенности РМЖ4.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: при операбельном РМЖ сцинтиграфия костей всего тела выполняется в случае наличия болей в костях либо повышенном уровне ЩФ. При местно-распространенном и метастатическом РМЖ выполнение данного исследования показано всем пациентам.

  • Рекомендуется выполнить всем пациентам прицельную пункционную биопсию новообразования молочной железы (желательно под навигационным контролем рентгенографическим или ультразвуковуковым) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения 19.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 1).

  • Рекомендуется выполнить всем пациентам патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением иммуногистохимических методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2/neu, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения 20,[^21],21.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: патоморфологический диагноз устанавливают с помощью исследования биопсийного материала, который должен быть получен до всех видов лечебных воздействий. Трепанобиопсия выполняется с использованием автоматической или полуавтоматической системы с диаметром иглы 1418 G либо вакуум-ассистированной системой с диаметром иглы 812 G. Должно быть получено не менее трех столбиков ткани. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с действующими классификациями ВОЗ и TNM после изучения всех удаленных тканей. При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование; трепанбиопсию опухоли желательно выполнять, даже если на первом этапе планируется оперативное лечение.

  • Рекомендуется выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (пункцию) опухоли (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микропрепарата в случае невозможности выполнения трепанобиопсии опухоли для морфологического подтверждения диагноза 4,19,22,23,24.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 1).

  • Рекомендуется в случае начала лечения с неоадъювантной лекарственной терапии для правильного стадирования по системе TNM выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии (пункции) регионарных лимфатических узлов (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микропрепарата для исключения (или подтверждения) их метастатического поражении при наличии клинических подозрений4,25.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 3).

  • Рекомендуется для уточнения степени распространения РМЖ выполнить биопсию очагов в органах и тканях под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастатический характер, в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения 4,26.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется выполнить биопсию и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала метастатических очагов в органах и тканях с применением иммуногистохимических методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2/neu, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67), определение амплификации гена HER2 методом флюоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ – при необходимости и определение экспрессии белка PDL1 иммуногистохимическим методом – при тройном негативном фенотипе РМЖ 4.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными РФП (с или без контрастирования) (ПЭТКТ) для оценки степени распространения РМЖ в случаях, когда стандартные методы стадирующих обследований неоднозначны, особенно при местно-распространенном процессе, когда обнаружение метастазов принципиально меняет тактику лечения 27.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 3).

  • Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения при подозрении на наличие метастазов в головном мозге 27.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 3).

  • Рекомендуется выполнить всем пациентам электрокардиографию (ЭКГ) для исключения патологии сердечно-сосудистой системы 28.

А (уровень достоверности доказательств 3).

2.5 Иные диагностические исследования

  • Рекомендуется определение методом ПЦР в лимфоцитах крови наиболее частых герминальных мутаций в генах BRCA1/2 и консультация врача-генетика для определения тактики лечения в следующих случаях:

− у женщин с подтвержденным РМЖ при отягощенном семейном анамнезе (наличие РМЖ у близких родственников в возрасте ≤50 лет, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы, РМЖ у мужчины, метастатического рака предстательной железы);

− у женщин с подтвержденным РМЖ в возрасте \<45 лет;

− у женщин \< 60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ;

− при первично-множественном РМЖ (включая, но не ограничиваясь установленным диагнозом рака контрлатеральной молочной железы, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы);

− при РМЖ у мужчин 1.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Комментарии: пациенток, имеющих личный/наследственный анамнез, у которых не выявлены частые наследственные мутации, следует направлять на расширенное исследование герминальных и/или соматических мутаций с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS).

  • Рекомендуется с целью предотвращения нежелательной беременности информировать пациенток детородного возраста о необходимости использовать надежные средства контрацепции в период проотивоопухолевой лекарственной терапии и в ближайшее время после нее 29,30.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется с целью сохранения репродуктивной функции на этапе обследования информировать пациенток о возможном негативном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность 29,31.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 3).

  • Рекомендуется до начала лечения по поводу РМЖ провести консультацию врача акушерагинеколога/репродуктолога для обсуждения возможных вариантов вспомогательных репродуктивных технологий при желании пациентки в будущем иметь детей 29,32,33.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4).

  • Рекомендуется при выявлении РМЖ у беременной женщины при желании сохранения ею беременности направить пациентку в онкологическое учреждение, имеющее опыт лечения подобных пациенток. Тактика лечения должна обсуждаться на консилиуме с участием врача-акушера-гинеколога 29.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению пациенток с сопутствующими заболеваниями с целью оценки функционального состояния внутренних органов по показаниям проводить дополнительное обследование34:

− эхокардиография (ЭхоКГ);

− холтеровское мониторирование сердечного ритма;

− исследование функции внешнего дыхания;

- дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока;

− ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов (артерий и вен) нижних конечностей; − консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и врачей других специальностей по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется для оптимального локального и системного контроля над заболеванием перед началом неоадъювантной лекарственной терапии провести полноценное клиниколабораторное обследование (см. раздел 2 «Диагностика»), в том числе биопсию опухоли (выполняется врачом-хирургом) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов (выполняется врачом-патологоанатомом) 35.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется пациентам гормонозависимым РМЖ, получающим длительно ингибиторы ароматазы, а также пациентам, которым проводится овариальная супрессия или у которых в результате противоопухолевого лечения наступила ранняя менопауза контроль минеральной плотности костей (Рентгеноденситометрия) 1 раз в год 36.

C (уровень достоверности доказательств 4).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1. Общие принципы лечения

Целесообразно составлять план лечения на консилиуме с участием врача-хирурга, врачаонколога и врача-радиотерапевта. При необходимости рекомендуется привлекать врачей иных специальностей (врача-патологоанатома, врача-анестезиолога-реаниматолога и др.) Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при РМЖ представлен на рис. 1.

При невозможности проведения (наличие противопоказаний) рекомендованных методов лечения необходимо составить индивидуальный план лечения. Общие противопоказания: случаи тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, когда риск возможных осложнений для жизни в процессе лечения выше риска прогрессирования РМЖ. Выбор варианта операции определяется необходимостью соблюдения принципов абластики, с учетом возможного проведения лучевой терапии (ЛТ) и лекарственной терапии, а также желания пациентки.

Целесообразно консилиуму с участием врача-хирурга, врача-онколога и врачарадиотерапевта план системной (лекарственной) терапии составлять с учетом степени распространенности заболевания (стадии) и принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов (см. разделы 3.2 и 3.4) 37.

  • Рекомендуется для полноценного локального контроля проводить высокотехнологичную 3D конформную дистанционную ЛТ после выполнения предлучевой подготовки на компьютерном томографе или рентгеновском симуляторе с КТ-приставкой. При объемном 3D планировании рекомендуется оконтуривание лечебных объемов и органов риска [^39],38.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарий: расчет дозы в заданной мишени целесообразно проводить с учетом толерантности нормальных тканей 39. Доза для сердца, контрлатеральной молочной железы, легких и других нормальных тканей должна быть сведена к минимуму. Колебания уровня доз в запланированном лечебном объеме не должны превышать 7 %, а 95 % запланированного лечебного объема должны получить не менее 95% запланированной дозы согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (МКРЕ)-50, 62 и 83 Объём ткани молочной железы, получающий более 105% от предписанной дозы, должен быть минимизирован. 40.

Для полноценного локального контроля 3D конформную целесообразно ЛТ проводить на линейных ускорителях электронов с многолепестковыми коллиматорами диафрагмы фотонами 6 или 18 МэВ, электронами различных энергий или на протонном ускорителе с использованием протонного пучка 70230 МэВ. Целесообразно регулярно проводить верификацию укладок пациенток и лечебных программ на аппарате для проведения ЛТ 40.

При отсутствии линейных ускорителей электронов для полноценного локального контроля проводить дистанционную ЛТ на дистанционных гамма-терапевтических аппаратах 40.

  • Рекомендуется для точного воспроизведения укладки пациентов на протяжении всего курса ЛТ использовать специальные фиксирующ ие приспособления – позиборды, подголовники, подставки под колени 40.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется проводить ЛТ 5 дней в неделю 41,42.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: не рекомендуется начинать ЛТ в пятницу, а заканчивать в понедельник , т.к. это снижает эффективность проводимой терапии.

Клинические группы РМЖ:

− первично операбельный (резектабельный) РМЖ (0, I, IIA, IIB, IIIA (T3N1M0) стадии);

− местно-распространенный (первично не операбельный/не резектабельный) РМЖ (IIIA (кроме T3N1M0), IIIВ, IIIС стадии);

− метастатический РМЖ или рецидив болезни.

Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при различных стадиях и клинических группах РМЖ представлен на рис. 1, 2.

3.2. Первично операбельный рак молочной железы (0, I, IIA, IIB, IIIA стадии)

3.2.1. Стадия 0 (ТisN0М0), протоковый рак in situ

3.2.1.1. Хирургическое лечение

  • Рекомендуется пациентам для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия)42.

С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатомического (в том числе цитологического) исследования краев резекции.

  • При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции с целью обеспечения локального контроля над заболеванием 43,44.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 3). Комментарии: «Чистым» считается отсутствие неинвазивного рака на расстоянии 2 и более мм от края резекции 43,44.

  • Рекомендуется пациентам при необходимости выполнение с эстетической целью симметризирующей операции на контралатеральной молочной железе 44.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии 45.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

  • Рекомендуется при невозможности выполнения органосохраняющей операции для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и достижения удовлетворительного косметического эффекта выполнение мастэктомии с первичной реконструкцией молочной железы, одномоментной/отсроченной реконструкцией молочной железы или без нее 46,47.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарий: при выполнении подкожной мастэктомии обязателен гистологический контроль состояния протоков железы, пересеченных за соском. Обнаружение элементов опухоли в этой зоне является показанием к удалению сосковоареолярного комплекса. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.

  • Рекомендуется в случае обнаружения инвазивного компонента при плановом гистологическом исследовании выполнение БСЛУ для определения степени распространения РМЖ48.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 2).

  • При технической невозможности выполнения БСЛУ рекомендовано выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I уровня) для обеспечения оптимального локального контроля 48.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: при подозрении на наличие инвазивного компонента в опухоли молочной железы целесообразно выполнять БСЛУ.

  • Не рекомендуется в случаях обнаружения микрометастаза в «сторожевом» лимфатическом узле выполнение пациентам лимфаденэктомии 48,49,221.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 2).

3.2.1.2. Лучевая терапия

  • Не рекомендуется после мастэктомии проводить ЛТ 50 .

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 3).

  • Рекомендуется всем пациентам, которым выполнена органосохраняющая операция, проведение адъювантной ЛТ для снижения риска местного рецидива 51.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии: для обеспечения оптимального локального контроля после органосохраняющей операции определять показания к ЛТ на консилиуме с участием врачахирурга и врача-радиотерапевта, исходя из индивидуального риска прогрессирования опухолевого процесса. Адъювантная ЛТ не влияет на выживаемость. Вся оперированная молочная железа должна получить дозу 4650 Гр за 2325 фракций или 4042,5 Гр за 1516 фракций. Лечение проводится 5 раз в неделю.

  • Рекомендуется всем пациентам начать послеоперационный курс дистанционной ЛТ в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны 52 .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4).

3.2.1.3. Лекарственная терапия

  • Рекомендуется при положительных РЭ и РП рассмотреть назначение ГТ тамоксифеном** для пациентов в пре- и постменопаузе для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе 53.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 1).

  • Рекомендуется при положительных РЭ и РП для пациентов в постменопаузе рассмотреть назначение ГТ ингибиторами ароматазы (см. раздел 3.2.4.4) для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе [56].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 2).

3.2.2. Стадии I (Т1N0М0) и IIА (Т2N0М0) (локальная терапия)

3.2.2.1. Хирургическое лечение

  • Рекомендуется для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) 41,42.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатомического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции.

  • Рекомендется выполнять хирургическое вмешательство в сочетании с БСЛУ 55.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 2).

  • При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции 55,56,57,58.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4).

  • Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии 45,47.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

  • Рекомендуется при невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения сторожевого лимфатического узела (СЛУ) выполнить подмышечную лимфаденэктомию (I−II уровни) 55.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарий: при необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.

  • Рекомендуется пациентам выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией (метод реконструкции определяет врачхирург) с БСЛУ для достижения оптимального локального контроля над болезнью и удовлетворительных косметических результатов 55,56.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется пациентам выполнение мастэктомии с БСЛУ. При невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I−II уровни) для достижения оптимального локального контроля над болезнью 55,56.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. Объем подмышечной лимфаденэктомии: предпочтительным является БСЛУ. В случаях обнаружения микрометастазов в 1-2 сторожевых лимфатических узлах выполнение лимфаденэктомии не обязательно 59. В случаях обнаружения метастаза при плановом гистологическом исследовании в одном из исследованных сторожевых лимфатических узлов проведение лучевой терапии на аксиллярную зону в дозе 50 Гр может служить альтернативой подмышечной лимфаденэктомии 43.

3.2.2.2. Лучевая терапия

  • Рекомендуется проводить ЛТ после мастэктомии в случае наличия опухолевых клеток по краю резекции или на расстоянии менее 1 мм от края резекции для достижения оптимального локального контроля над болезнью 60.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: передняя грудная стенка + зоны лимфооттока на стороне поражения должны получить дозу 46-50Гр за 23-25 фракций, лечение проводится 5 дней в неделю. При наличии показаний показано подведение «буста» (дополнительное локальное лучевое воздействие) на область послеоперационного рубца в дозе 2 Гр за фракцию до дозы 60 Гр за весь курс ЛТ (электронным или фотонным пучком) [43, 237, 238]. При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки 12 недель от даты операциипри при условии полного заживления операционной раны.

  • Рекомендуется проводить курс послеоперационной дистанционной ЛТ после выполнения органосохраняющих операций для достижения оптимального локального контроля над болезнью 61,62,65.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии: вся оперированная молочная железа должна получить дозу46-50 Гр за 23-25 фракций или 4042,5 Гр за 1516 фракций 41.

При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки до 16 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны.

При назначении адъювантной ПХТ лучевую терапию рекомендовано начать по завершении всей запланированной полихимиотерапии после восстановления нормальных показателей крови (обычно через 3-4 недели) (вне зависимости от длительности курса ХТ). Следует рассмотреть целесообразность лучевой терапии на зоны лимфооттока на стороне поражения у пациентов с непоражёнными лимфатическими узлами с центральной/медиальной локализацией опухоли или размером опухоли более 2см при наличии факторов высокого риска развития рецидива (молодой возраст, сосудистая инвазия, триждынегативный подтип опухоли)

Не рекомендуется проводить ускоренную частичную ЛТ отдельно отобранным пациентам после органосохраняющих операций вне рамок крупных исследовательских протоколов.

  • Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью подводить («буст» на ложе удаленной опухоли молочной железы у пациенток с высоким риском локального рецидива (молодой возраст, в возрасте старше 50 лет с G3, при опухолевых клетках в краях резекции) 63,237.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Комментарии: «буст» может быть проведен методом дистанционной ЛТ электронным или фотонным излучением дозой 1016 Гр за 48 фракций, лечение 5 дней в неделю, интраоперационно на ускорителях электронов или фотонов, либо при помощи

низкоэнергетического рентгеновского излучения разовой очаговой дозой (РОД) 512 Гр, либо методом внутритканевой ЛТ в дозе 15 Гр, особенно в случаях, когда первичная опухоль располагалась в молочной железе глубже 28 мм от кожи 63,64.Рекомендуется при назначении ГТ и/или анти-HER2 терапии ЛТ проводить одновременно с ГТ и/или антиНER2 терапией 41,65,238,239.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии: у пациентов РМЖ старше 70 лет с T1N0M0 и положительном по

рецепторам эстрогенов статусом опухоли при отсутствии других факторов риска возможно рассмотреть отказ от проведения лучевой терапии на оставшуюся часть молочной железы после органосохраняющей операции при условии проведения в дальнейшем длительной гормонотерапии 41,216

3.2.3. Стадии IIА (Т1N1М0), IIВ (Т2N1М0, Т3N0М0), IIIA (Т3N1М0) (локальная терапия)

3.2.3.1. Хирургическое лечение

  • Рекомендуется пациентам выполнение резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью 57,66, 240, 241.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: возможно выполнение срочного интраоперационного патологоанатоического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции.

  • Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии 47.

Уровень убедительности рекомендаций – 4 (уровень достоверности доказательств – С). Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

  • Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью при невозможности органосохраняющей операции выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией с подмышечной лимфаденэктомией (метод реконструкции определяет врач-хирург). При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе 61.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется при невозможности выполнения органосохраняющей операции либо подкожной мастэктомии выполнение врачом-хирургом мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью 61,66.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется при стадии T3N0 выполнение БСЛУ для уточнения степени распространения РМЖ48.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 2).

  • При выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии для достижения оптимального локального контроля над болезнью 67.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: объем хирургического вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. При лимфаденэктомии на усмотрение врача-хирурга удаляют лимфатические узлы III или IIII уровней.

3.2.3.2 Лучевая терапия

  • Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после мастэктомии 41,66,217,235,236.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии: ЛТ после мастэктомии проводится в в дозе 46-50Гр за 23-25 фракций в соответствии со следующими показаниями:

при поражении 13 лимфоузлов – на мягкие ткани передней грудной стенки +/«буст» на область послеоперационного рубца в дозе 10 Гр за 5 фракций, над-/подключичную зону, ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы, любую часть подмышечной области (как зону риска) (ЛТ можно не проводить пациенткам с 1 пораженным лимфатическим узлом при отсутствии факторов высокого риска рецидива опухоли);

при рN0, размере опухоли >5 см – на мягкие ткани передней грудной стенки + зоны лимфооттока

при рN0, размере опухоли \<5 см и наличии опухолевых клеток на расстоянии \<1 мм от края резекции – рассмотреть проведение ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки + зоны лимфооттока 41,50,55.

  • Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после органосохраняющих операций 41,65,66

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии: ЛТ после органосохраняющих операций проводится в соответствии со следующими принципами:

при отсутствии пораженных лимфатических узлов (N0) только на оставшуюся часть молочной железы дозой 4650 Гр за 2325 фракций или 4042,5 Гр за 1516 фракций + «буст» на ложе удаленной опухоли (1016 Гр за 58 фракций) по показаниям (см. выше);

при N0 рассмотреть целесообразность облучения оперированной молочной железы и надподключичной и парастернальной зон у пациентов при медиальной /центральной локализации опухоли или размере опухоли >2см в сочетании с факторами неблагоприятного прогноза (молодой возраст, лимфоваскулярная инвазия, РОД -2Гр, СОД 46-50Гр;

при поражении 13 лимфатических узлов (N1) проводить ЛТ на оперированную молочную железу, над-/подключичную, ипсилатеральную парастернальную и часть подмышечной зоны (как зону особого риска) РОД 2 Гр, СОД 4550 Гр;

послеоперационный курс дистанционной ЛТ при отсутствии в плане лечения адъювантной ХТ рекомендовано начать в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны;

послеоперационный курс дистанционной ЛТ в случае проведения адъювантной ХТ рекомендовано начать после окончания ХТ при восстановлении показателей анализа крови (в среднем через 34 недели) ЛТ возможно проводить одновременно с ГТ и анти-HER2 терапией41,67.

При планировании подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией пациентку до операции должен проконсультировать врач-радиотерапевт. При наличии показаний к ЛТ рекомендовано выполнить отсроченную реконструктивную операцию после завершения курса ЛТ для снижения частоты возможных осложнений 65,66.

3.2.4. Лекарственная терапия (адъювантная/неоадъювантная)

3.2.4.1. Общие принципы

  • Рекомендуется для снижения риска рецидива и смерти проводить лекарственную (адъювантную/неоадъювантную) терапию 68.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется для назначения оптимальной адъювантной лекарственной терапии учитывать прогноз заболевания, ожидаемую пользу и возможные побочные эффекты адъювантной лекарственной терапии, сопутствующую патологию, а также предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии 68.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: при опухолях небольших размеров (\<0,5 см) в сочетании c N0, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная лекарственная терапия обладает минимальной эффективностью. Назначение адъювантной гормонотерапии (при гормонозависимых опухолях) в такой ситуации имеет целью профилактику вторых (контралатеральных) гормонозависимых опухолей.

Комментарии: при проведении адъювантной лекарственной терапии соблюдать следующие принципы:

план адъювантной лекарственной терапии основывать на принадлежности опухоли к одному из молекулярно-биологических подтипов (табл. 2, 3) 68;

адъювантную лекарственную терапию начинать с ХТ, если таковая показана; ХТ таксанами рекомендуется проводить одновременно с анти-HER2-терапией, если таковая показана 68;

адъювантную ГТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с анти-HER2-терапией и ЛТ, если таковые показаны;

адъювантную ЛТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с ГТ и анти-HER2-терапией, если таковые показаны 68;

при проведении ХТ использовать стандартные режимы с соблюдением рекомендуемой дозовой интенсивности и избегать необоснованной (в отсутствие токсичности) редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами 35;

при проведении ХТ использовать последовательное (а не одновременное!) введение антрациклинов и родственных соединений и таксанов; при назначении паклитаксела** предпочтительно еженедельное введение, особенно при тро��ном негативном варианте РМЖ69.

Последовательность различных методов адъювантной терапии представлена на рис. 368.

Таблица 2. Суррогатное определение молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы 35,68.

Молекулярно-биологический подтип Клинико-патологическое (суррогатное) определение подтипа
Люминальный А Наличие всех факторов: − РЭ положительные,− HER2 отрицательный, − Ki67 низкий1 (\<20 %), − РП высокие2 (>20 %)
Люминальный В HER2 отрицательный − РЭ положительные, − HER2 отрицательный, − наличие одного из следующих факторов: - Ki67 высокий (>30 %), - РП низкие (\<20 %)
Люминальный В HER2 положительный − РЭ положительные, − HER2 положительный,− Ki67 любой, − РП любые
HER2 положительный ( не люминальный) − HER2 положительный,
− РЭ и РП отрицательные
Базальноподобный − Отрицательные РЭ, РП, HER2 (тройной негативный протоковый)

1 значение Ki67 следует оценивать, исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20 %, то значение этого показателя, равное ≤10 %, следует расценивать как однозначно низкое, а ≥30 % − как однозначно высокое; при уровне Ki67 от 20 до 30 % при

2 пороговым значением при определении РП считается 20 %72.

Примечания:

решении вопроса о тактике лечения следует учитывать другие, клинико-морфологические факторы прогноза (стадию, степень злокачественности, морфологический вариант и др.)71;

Таблица 3. Рекомендуемый алгоритм назначения адъювантной системной терапии в зависимости от молекулярно-биологического подтипа и стадии рака молочной железы 70,73,75

3.2.4.2. Адъювантная лекарственная терапия HER2-отрицательного рака молочной железы (химиотерапия)

  • Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии при HER2-отрицательном РМЖ применять режимы адъювантной ХТ на основе антрациклинов и родственных соединений и таксанов 69,70,73,85 , см. табл.4

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 2).

Таблица 4. Рекомендуемые режимы адъювантной химиотерапии HER2- отрицательного рака молочной железы69,70,73,75,86,91

AC×41 Доксорубицин** 60 мг/м4 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла 86
AC×41,2,3 Доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла 87
AC×4 → D×41 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла 88
AC×4 → P×121 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений 69
АС×4 → P×41,4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла 88
АС×4 → P×41,2,3 АС (#доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла 70
AC×4 → P×121,2,3 АС (#доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений 41,70,222
DC×42 #Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла 86
CMF5 #Циклофосфамид** 100 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни + #метотрексат** 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + #фторурацил** 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед, 6 циклов 89
#Капецитабин** (монотерапия)6 #Капецитабин** 2000 или 2500 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес 90,222

1 доксорубицин** может быть заменен на #эпирубицин** в курсовой дозе 90−100 мг/м2 (режим ЕС);

2 требуется профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): #филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно,однократно, не менее чем через 24 часа после окончания и не ранее чем за 14 дней до введения химиопрепаратов 70,218,220.

3режим с уплотненным введением химиопрепаратов следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким Ki67) вариантах РМЖ;

4режим введения паклитаксела** 175 мг/м2 1 раз в 3 недели является менее эффективным, особенно при тройном негативном подтипе РМЖ 70;

5при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений и таксанов;

6пациентам РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в стандартном объеме, при наличии резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III 90.

3.2.4.3. Адъювантная лекарственная терапия HER2-положительного рака молочной железы (химиотерапия + анти-HER2 терапия)

  • Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии в схему лечения HER2-положительного РМЖ включать ХТ, анти-HER2 терапию и ГТ (при наличии в опухоли РЭ и РП) 68.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии HER2положительного РМЖ использовать режимы адъювантной лекарственной терапии на основе антрациклинов и родственных соединений и таксанов и анти-HER2 терапии, приведенные в табл. 5. 41,70,73,75,222

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 5. Рекомендуемые режимы адъювантной лекарственной терапии HER2положительного рака молочной железы 41,70,73,74,75

AC×4 → (D + трастузумаб**)×41,2,3,4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #доцетаксел** 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес 222.
AC×4 → (Р + трастузумаб**)×121,2,3,4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее – по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед; общая
длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес 82
АС×4 → (Р + трастузумаб**)×41,2,3,4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед 4 цикла; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес 82,222
(Р + трастузумаб**)×125 #Паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес 84
(DC + трастузумаб**) ×45,6 #Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес 83
DCН×62,3,4 #Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин** AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед+ трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения #трастузумаба** составляет 12 мес222
AC×4 → (Р + трастузумаб**)×121,2,3,4,6,7 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 курса → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее – по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед; общая длительность введения #трастузумаба** составляет 12 мес222
АС×4 → (Р + #трастузумаб**)×41,2,3,4,6,7 АС (#доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно; общая длительность введения #трастузумаба** составляет 12 мес 70,223
АС × 4 → (таксаны + трастузумаб** + пертузумаб**) × 41,2,3,8 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → таксаны (#доцетаксел** 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед 4 цикла или #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений) + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** и пертузумаба** составляет 12 мес 222,224
(DCН + пертузумаб**) × 62,3,6,8 #Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин** AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба** и пертузумаба** составляет 12 мес 222,224
Трастузумаб эмтанзин** × до 149 Трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов 91

Примечания:

1доксорубицин** может быть заменен на #эпирубицин** в курсовой дозе 90−100 мг/м2 (режим ЕС); не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и родственных соединений (доксорубицина** и #эпирубицина**) и анти-HER2 препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) ввиду высокого риска кардиотоксичности; до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями и/или трастузумабом** необходим контроль ФВлж с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний);

2введение анти-HER2 препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) целесообразно начинать одновременно с безантрациклиновым таксан-содержащим режимом;

3возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для подкожного введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется;

4минимальная длительность адъювантной терапии #трастузумабом** составляет 6 мес (при использовании рекомендуемых режимов, предусматривающих введение трастузумаба одновременно с таксанами), оптимальная – 12 мес, включая дооперационный этап в случае проведения неоадъювантной терапии.

5целесообразно рассмотреть применение данного режима при T1b,c (>5 мм, но ≤20 мм) и N0;

6 показано профилактическое назначение Г-КСФ: #филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания и не ранее чем за 14 дней до введения химиопрепаратов 70,218,220.

7режим с уплотненным введением химиопрепаратов целесообразно рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким Ki67) вариантах РМЖ;

8режим показан при сочетании следующих признаков: не проводилась неоадъювантная лекарственная терапия, N ≥2 и отрицательные РЭ и РП; пертузумаб** вводится в сочетании с трастузумабом** в течение 12 мес;

9рекомендуется при наличии резидуальной опухоли, соответствующей RCB II−III, после неоадъювантной ХТ с включением антрациклинов и родственных соединений и/или таксанов и трастузумаба** (± пертузумаб**).

3.2.4.4. Адъювантная гормонотерапия

  • Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии проводить адъювантную ГТ всем пациентам с гормонозависимыми опухолями независимо от возраста, функции яичников, стадии заболевания, HER2 статуса, проведения адъювантной ХТ или анти-HER2 терапии 92.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: гормонозависимыми считаются опухоли с определяемой экспрессией РЭ и/или РП в ≥1 % клеток инвазивного РМЖ 92.

Комментарии: выбор режима ГТ зависит от функции яичников (табл. 6, 7).

  • Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии использовать режимы, приведенные в таблицах 6,7. 97,98,222

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 6. Лекарственные препараты, рекомендуемые для адъювантной гормонотерапии рака молочной железы

Антиэстрогены1 Тамоксифен** 20 мг/сутки внутрь ежедневно
Ароматазы ингибиторы2 Летрозол 2,5 мг/сутки внутрь ежедневно Анастрозол** 1 мг/сутки внутрь ежедневно Эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно
Аналоги ГРГ3 Гозерелин** 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней #Трипторелин** 3,75 мг внутримышечно (в/м) 1 раз в 28 дней 97 Бусерелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней #Лейпрорелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней 98

Примечания:

1могут использоваться независимо от функции яичников; овариальная супрессия в дополнение к антиэстрогенам рекомендуется пациентам с сохранной функцией яичников при наличии факторов высокого риска рецидива (см. табл. 7); определение мутаций гена CYP2D6 для решения вопроса о назначении тамоксифена** в рутинной практике не рекомендуется.

2 показано использовать только у пациентов в менопаузе; у пациентов с сохранной функцией яичников для назначения ингибиторов ароматазы требуется овариальная супрессия;

3 показано использовать только у пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; назначаются в сочетании с антиэстрогенами или ароматазы ингибиторами; гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРГ) рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней.

Таблица 7. Рекомендуемые режимы адъювантной гормонотерапии рака молочной железы в зависимости от функции яичников

Примечания:

1 1к факторам неблагоприятного прогноза относятся Т3−4, N+, G3,гиперэкспрессия/амплификация HER2, высокий Ki67, выраженная лимфоваскулярная инвазия;

2 рекомендуемая продолжительность овариальной супрессии составляет 5 лет;

3 овариальная супрессия необходима в течение всего срока приема ароматазы ингибиторов;

4 при промежуточном прогнозе (T2N0 и G2) в случае назначения овариальной супрессии (в сочетании с тамоксифеном** или ароматазы ингибиторами) возможен отказ от адъювантной ХТ.

Тамоксифен** может использоваться как у пациентов в менопаузе, так и при сохранной функции яичников. Ароматазы ингибиторы противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только пациентам, достигшим стойкой физиологической менопаузы (см. критерии менопаузы) или получающим овариальную супрессию. Терапия ароматазы ингибиторами ассоциируется с меньшей частотой тромбоэмболических осложнений и рака эндометрия и с большей частотой остеопороза (и связанных с ним переломов костей) и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с тамоксифеном**. Ароматазы ингибиторы третьего поколения (летрозол, анастрозол**, эксеместан) равно эффективны.

Критерии менопаузы:

билатеральная овариэктомия;

возраст ≥60 лет;

возраст \<60 лет:

  • в отсутствие ХТ, ГТ тамоксифеном** или торемифеном и ОС: аменорея в течение ≥12 мес в сочетании с постменопаузальными уровнями ФСГ и эстрадиола;

  • в процессе терапии тамоксифеном** или торемифеном: постменопаузальные уровни ФСГ и эстрадиола.

При сохранной функции яичников на момент начала ХТ (нео-/адъювантной) аменорея не является достаточным признаком достижения менопаузы, и для назначения препаратов, разрешенных к применению только у пациентов в менопаузе, необходима овариальная супрессия с помощью любого доступного способа либо регулярное определение уровней ФСГ и эстрадиола.

Для достижения овариальной супрессии могут быть использованы следующие методы:

лекарственный (аналоги ГРГ; см. табл. 6):

  • вызывает обратимое подавление функции яичников;

  • не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста; для подтверждения полной овариальной супрессии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови, особенно у женщин, получающих ингибиторы ароматазы; определение ФСГ в период лечения аналогами ГРГ неинформативно; прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6−8 недель после первого введения аналогов ГРГ;

  • аналоги ГРГ рекомендуется вводить ежемесячно;

хирургический (билатеральная овариэктомия); вызывает необратимое выключение функции яичников;

лучевой; вызывает необратимое выключение функции яичников (наименее предпочтительный вариант).

Оптимальный метод овариальной супрессии не определен.

  • Рекомендуется для сохранения функции яичников и фертильности у молодых женщин, не завершивших репродуктивную функцию, с целью овариальной супрессии использовать аналоги ГРГ, подавляющие функцию яичников обратимо 92.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 2).

3.2.4.5. Неоадъювантная лекарственная терапия первично операбельного рака молочной железы

  • Рекомендуется для оптимального локального и системного контроля над заболеванием проведение неоадъювантной лекарственной терапии 99,100,101.

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарий: неоадъювантная лекарственная терапия проводится при соблюдении всех следующих условий:

доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0); o тройной негативный фенотип или HER2-положительный статус с целью выполнения органосохраняющей операции, а также определения прогноза и проведения дополнительной адъювантной терапии в случае наличия резидуальной опухоли; o может быть рассмотрена у пациентов с люминальным В раком высокого риска (G3, высокий Ki67) при наличии четких показаний для проведения химиотерапии данного объема и желании пациента выполнить органосохраняющую операцию;

наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;

согласие пациента на выполнение органосохраняющей операции; с пациенткой должны быть обсуждены необходимость ЛТ в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;

абсолютные показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе рекомендуется оперативное лечение с изучением удаленной опухоли и патоморфологическим стадированием.

  • Рекомендуется для проведения оптимальной системной неоадъювантной терапии первично операбельного РМЖ использовать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, представленный на рис. 4, 5 35,102,103,104,105,106,109.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: очередность лекарственного и хирургического лечения не влияет на безрецидивную и общую выживаемость. Неоадъювантная лекарственная терапия при первично операбельном РМЖ позволяет:

  1. выполнить органосохраняющую операцию и улучшить косметический эффект;

  2. выявить пациентов с более благоприятным прогнозом (в случае достижения полного патоморфологического ответа) и индивидуализировать адъювантную терапию;

  3. оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае прогрессирования (с выполнением хирургического лечения).

  • Рекомендуется перед началом неоадъювантной лекарственной терапии выполнить разметку опухоли для возможности визуализации при последующем хирургическом лечении 74,110.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: в качестве разметки возможно использование рентегеноконтрастных и/или радиоактивных меток или татуаж.

  • Рекомендуется для проведения оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии использовать стандартные режимы ХТ и анти-HER2 терапии (см. табл. 8) 35,41,42

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Не рекомендуется неоадъювантная ХТ при первично операбельном люминальном А варианте РМЖ 35,73,111.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4).

Таблица 8. Рекомендуемые режимы неоадъювантной лекарственной терапии рака молочной железы 35,70,74,75.

HER2-отрицательный
AC×4 → D×41 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #доцетаксел** 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла 70,112,215,222
AC×4 → Р×121 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений [71,72, 224]
АС×4 → Р×41,3,4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла [72]
AC×4 → Р×121,3,4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений [43]
AC×4 → (Р + карбо)×121,3,4,5 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 или 3 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно 12 введений + #карбоплатин** AUC-6 в/в 1 раз в 3 нед 4 цикла [224,227]
CMF6 #Циклофосфамид** 100 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни + #метотрексат** 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + #фторурацил** 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед, 6 циклов [91]
HER2-положительный
AC×4 → (D + АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 курса → #доцетаксел** 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [224,228]
AC×4 → (Р + АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 курса → #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений [76, 224]
DCН×64,8,9 #Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин** AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов[115]
AC×4 → (Р + АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 курса → #паклитаксел**] 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений[43,224]
АС×4 → (D + #трастузумаб** + АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 23 нед, 4 цикла → #доцетаксел** 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [224,229]
(DCН5 + #Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин** AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов [229, 245]

#трастузумаб**)×41,7,8,9

#трастузумаб**)×121,7,8,9

#трастузумаб**) × 121,3,4,7,8,9

пертузумаб**) × 41,3,4,7,8,9,10

#пертузумаб**)×64,8,9,10

Примечания: 1доксорубицин** может быть заменен на эпирубицин** в курсовой дозе 90−100 мг/м2

(режим ЕС);

2режим введения паклитаксела** 175 мг/м2 1 раз в 3 недели является менее эффективным по сравнению с еженедельным, особенно при тройном негативном подтипе РМЖ [71];

3режим с уплотненным введением химиопрепаратов следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким Ki67) вариантах РМЖ [116];

4показано профилактическое назначение Г-КСФ: #филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания и не ранее чем за 14 дней до введения химиопрепаратов [72, 220-222];

5режимы с включением соединений платины могут быть использованы при тройном негативном фенотипе;

6при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений и таксанов;

7не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и родственных соединений (доксорубицина**, эпирубицина**) и анти-HER2 препарат��в (#трастузумаба**, #пертузумаба**) ввиду высокого риска кардиотоксичности; до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями и/или трастузумабом необходим контроль

ФВлж с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний) [117];

8введение анти-HER2 препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) должно начинаться одновременно с безантрациклиновым таксан-содержащим режимом;

9возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для п/к введения в дозе

600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется;

10режим может быть использован в качестве неоадъювантной терапии при опухолях ≥Т2 или N+.

Комментарии: основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии:

следует использовать препараты и режимы с наибольшей ожидаемой эффективностью;

все необходимые курсы ХТ рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии 15;

если все запланированные курсы ХТ проведены до операции, адъювантная ХТ не рекомендуется; если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы ХТ, то недостающие курсы рекомендуется провести после операции; у пациентов с РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получивших неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли рекомендуется рассмотреть назначение адъювантной ХТ #капецитабином** (2000 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес) 91;

оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6–8 недель. Оценку эффекта рекомендуется производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения;

при получении «быстрого» (в результате 2–4 курсов ХТ) клинического эффекта не рекомендуется сокращать объем ХТ менее чем до 68 курсов;

при отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение стандартной неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины и родственные соединения, таксаны, трастузумаб**, пертузумаб**, Г-КСФесли таковые показаны), рекомендуется на первом этапе выполнить хирургическое лечение.

3.2.4.6. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костейв адъювантной терапии

  • Рекомендуется с целью профилактики остеопороза и снижения риска рецидива болезни назначить препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей, колекальциферол, кальция карбонат, пациентам гормонозависимым РМЖ, получающим длительно ингибиторы ароматазы, а также пациентам, которым проводится овариальная супрессия или у которых в результате противоопухолевого лечения наступила ранняя менопауза:228

− Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей (бисфосфонаты) (#золедроновая кислота** 4 мг в/в 1 раз в 6 мес) в течение 2−3 лет (в зависимости от минеральной плотности костной ткани);

− колекальциферол 400-800 МЕ/ сутки внутрь ежедневно + кальция карбонат 500-1000 мг/сутки внутрь ежедневно длительно 228.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

3.3. Местнораспространенный первично не операбельный инвазивный рак молочной железы

  • Рекомендуется при РМЖ стадий IIIA (кроме T3N1M0), IIIB и IIIC, в т.ч. инфильтративноотечной форме с целью уменьшения размеров опухоли и достижения операбельного состояния на первом этапе проводить лекарственную терапию 117.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется при местнораспространенном первично не операбельном РМЖ стадий IIIA (кроме T3N1M0), IIIB и IIIC, в т.ч. инфильтративно-отечной форме соблюдать принципы лечения, представленные на рис. 5, 6 68.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 1).

3.3.1. Лекарственная терапия

  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии при первично не операбельном РМЖ руководствоваться теми же правилами, что и при первично операбельном (см. раздел 3.2.4.5; рис. 5, 6; табл. 8) 41.

Уровень убедительности рекомендаций – 5 (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии пациентам в менопаузе с люминальным А подтипом РМЖ проводить неоадъювантную терапию ароматазы ингибиторами 118.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарий: терапию ингибиторами ароматазы целесообразно проводить в течение 4–8 мес или до достижения максимального эффекта.

  • Не рекомендуется адъювантная ХТ, если все запланированные курсы проведены до операции 41,74,242.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется у пациентов РМЖ с тройным негативным фенотипом, получивших неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли адъювантная ХТ #капецитабином** 2000-2500 мг/м2 в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес 90,222

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется адъювантная ГТ всем пациентам с гормонозависимыми опухолями (см. табл. 6, 7).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется адъювантная анти-HER2 терапия всем пациентам при HER2-положительных опухолях 68,119.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется у пациентов с HER2-положительным РМЖ, получивших неоадъювантную лекарственную терапию антрациклинами и родственными соединениями и/или таксанами в сочетании с трастузумабом** (± пертузумаб**), при наличии резидуальной опухоли в качестве адъювантной терапии рассмотреть назначение трастузумаба эмтанзина** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов 91.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 2).

3.3.2. Хирургическое лечение

  • Рекомендуется c целью оптимального локального контроля над заболеванием и сохранения органа выполнить органосохраняющую операцию с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией при стадиях IIIA и IIIC при получении хорошего эффекта после неоадъювантной лекарственной терапии 120,121,122.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется при невозможности выполнения органосохраняющей операции c целью оптимального локального контроля над заболеванием выполнить мастэктомию 121,122.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли, соотношения объема опухоли и объема молочной железы. Желательно рассмотреть возможность выполнения подкожной ��ли кожесохраняющей мастэктомии с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией с одномоментной или отсроченной реконструкцией. При подрастании опухоли к большой грудной мышце выполняется частичная резекция мышцы. При необходимости дефект замещается перемещенным кожно-мышечным лоскутом.

Метод и сроки реконструкции определяются на консилиуме в составе врачахирурга/пластического хирурга и радиотерапевта с учетом необходимости ЛТ; при наличии показаний к ЛТ рекомендуется выполнять отсроченную реконструктивно-пластическую операцию после завершения курса ЛТ.

3.3.3. Лучевая терапия

  • Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием проводить ЛТ после радикальной мастэктомии (РМЭ) или органосохраняющих операций у пациентов местно-распространенными формами РМЖ вне зависимости от степени лечебного патоморфоза опухоли после неоадъювантной лекарственной терапии 37,123.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: начало ЛТ – через 412 недель после операции (при условии полного заживления операционной раны); в случае проведения адъювантной ХТ – через 34 недели после ее завершения.

  • Рекомендуется пациентам с целью оптимального локального контроля над заболеванием после РМЭ или органосохраняющих операций проводить ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки и зоны лимфооттока, при необходимости - «буст» на послеоперационный рубец или ложе удаленной опухоли 66.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии:

над-/подключичную, цепочку ипсилатеральных парастернальных лимфатических узлов – РОД 2 Гр, СОД 4850 Гр.

«буст» на послеоперационный рубец или ложе удаленной опухоли до СОД 60 Гр за весь курс лечения.

При наличии остаточных метастазов в над- или подключичных лимфоузлах - СОД 6064 Гр за весь курс ЛТ (при выборе локальных полей облучения необходимо выполнение УЗИ или КТ-исследований).

при наличии врастания опухоли в кожу молочной железы ЛТ целесообразно проводить с использованием тканеэквивалентных болюсов для создания адекватного дозового распределения.

  • Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием при неоперабельном/нерезектабельном опухолевом процессе после завершения лекарственного лечения или отказе пациент от операции провести курс дистанционной ЛТ 37,124.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: ЛТ проводится в период от 2 до 4 недель после завершения лекарственной терапии, возможно одновременно с лекарственной терапией (после консилиума в составе врача-радиотерапевта, врача-хирурга и врача-онколога).

  • Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием проводить ЛТ на молочную железу дозу 50 Гр за 25 фракций, на зоны лимфооттока на стороне поражения 50 Гр за 25 фракций 37,244.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: после проведения ЛТ на молочную железу и зоны лимфооттока необходимо проводить оценкуой эффекта и повторным обсуждением тактики лечения на консилиуме в составе хирурга-онколога и радиотерапевта. При возможности выполнения хирургического лечения предпочтительна РМЭ 37.

  • Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием при невозможности выполнения операции или отказе пациентки от нее ЛТ проводить по радикальной программе 125.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарий: суммарная доза за весь курс лечения на молочную железу 60–66 Гр локально на опухоль – до 60–70 Гр (65–70 Гр) в зависимости от количества курсов и эффективности предшествующей ХТ; локально на отдельные определяемые метастатические лимфоузлы до 60-66 Гр при разовой дозе облучения 2 Гр. При выборе локальных полей облучения необходимо УЗИ или КТ-исследование 37. В зависимости от конктретной клинической ситуации разовая доза может быть увеличена до 2,5 Гр с учётом пересчёта суммарных изоэффективных доз.

3.4. Рецидивный и метастатический рак молочной железы

3.4.1. Лечение изолированных местных рецидивов

С целью уменьшения риска рецидива РМЖ и смерти после удаления изолированного местного рецидива лекарственная терапия проводится в соответствии со следующими принципами 68:

при тройном негативном фенотипе – адъювантная ХТ (необходимо учесть суммарную дозу антрациклинов и родственных соединений, если они назначались ранее);

при люминальном HER2-отрицательном фенотипе – только адъювантная ГТ; выбор препарата определяется предшествующей ГТ, если таковая проводилась, и функцией яичников;

при HER2-положительном фенотипе – ХТ + анти-HER2 терапия ± ГТ (в зависимости от уровня экспрессии РЭ и РП);

рассмотреть назначение ЛТ во всех случаях, когда она не проводилась ранее, а также при наличии возможности дополнительного безопасного облучения пораженной зоны.

  • Рекомендуется с целью излечения местных рецидивов проводить лечение аналогично лечению первичной опухоли с подключением необходимых методов диагностики (в т.ч. с определением РЭ, РП, HER2 и Ki67 в рецидивной опухоли) и лечения (см. раздел 3.2.4) 41.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: выбор варианта лекарственной терапии должен быть индивидуальным и учитывать иммунофенотип первичной и рецидивной опухоли, предшествующее адъювантное лечение и срок ремиссии, общее состояние пациента, в т.ч. остаточные явления токсичности ранее проведенного лечения.

3.4.2. Лечение диссеминированного рака молочной железы

  • Рекомендуется с целью улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности проводить лекарственное лечение пациентам диссеминированным РМЖ126.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется выполнить биопсию и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала первичной опухоли и/или метастатических очагов в органах и тканях (во всех возможных случаях при прогрессировании после первичного лечения раннего и местно-распространенного РМЖ) с применением иммуногистохимических методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2/neu, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67), определение амплификации гена HER2 методом флюоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ – при необходимости 4,35,68,73.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)

  • У пациентов с метастатическим тройным негативным РМЖ, не получавших лечение по поводу метастатической болезни, рекомендуется определение уровня экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (первичной опухоли или, предпочтительно, биопсийного материала из метастатического очага) с применением реагента для иммуногистохимической оценки лиганда-1 белка программируемой смерти в in vitro диагностике для определения возможности назначения «#паклитаксел + альбумин» в комбинации с #атезолизумабом**(табл. 10) 176.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется с целью оптимального лекарственного лечения диссеминированной болезни осуществлять выбор варианта терапии с учетом биологических маркеров (РЭ и РП, HER2, Ki67), PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (в случае тройного негатвного РМЖ), клинико-анамнестических особенностей пациента.176,230

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: единого стандарта лечения диссеминированного РМЖ не существует. Основным методом лечения является лекарственная терапия, которая включает химио- и/или гормонотерапию, которые рекомендуется дополнять таргетной терапией по показаниям.

  • Рекомендуется для оптимального лечения диссеминированной болезни и улучшения качества жизни пациента при наличии показаний в дополнение к системной терапии рассмотреть проведение локальных видов лечения (лучевого или хирургического) 41.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

3.4.2.1. Гормонотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы

  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии и снижения токсичности лечения проводить ГТ гормонозависимого (люминального) РМЖ даже при наличии висцеральных метастазов 127,128.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: Исключение составляют быстропрогрессирующие варианты РМЖ, сопровождающиеся висцеральным кризом, в том числе развившимся в процессе предшествующих линий гормонотерапии, а также гормонорезистентные случаи. Признаками висцерального криза является множественное метастатическое поражение внутренних органов; клинические и/или лабораторные признаки нарушения функции внутренних органов, создающие угрозу жизни пациента и требующие быстрого достижения противоопухолевого эффекта.

  • Рекомендуется пациентам с гормонозависимым HER2-положительным РМЖ, не нуждающимся в немедленном начале ХТ, начинать ГТ (ароматазы ингибиторами, тамоксифеном** или фулвестрантом**) в сочетании с анти-HER2 препаратом (табл. 11)35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется ГТ одной линии проводить до прогрессирования болезни (данные осмотра и инструментального обследования или появление/усиление симптомов, связанных с опухолевым ростом) или признаков неприемлемой токсичности. В отсутствие признаков висцерального криза рекомендуется последовательное назначение всех возможных линий ГТ (рис. 7, 8) 128.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется пациентам с сохранной функцией яичников выполнить овариальную супрессию любым доступным способом (см. раздел 3.2.1.3.) и назначить ГТ, рекомендованную пациентам в менопаузе (табл. 9, рис. 7)129.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии: в отдельных случаях (например, при отказе пациентки от овариальной супрессии) назначаются селективные модуляторы РЭ (см. табл. 9).

  • Не рекомендуется использовать одновременно ХТ и ГТ 130.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется при неэффективности трех последовательных линий ГТ (это свидетельствует об устойчивости к данному виду лечения) назначать ХТ 128.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: при выборе варианта ГТ следует учитывать функцию яичников, предшествующую ГТ и ее эффективность, сопутствующую патологию. Алгоритм гормонотерапии пациентов в менопаузе представлен на рис. 7.

Таблица 9. Рекомендуемые эндокринные препараты и режимы гормонотерапии метастатического HER2-отрицательного рака молочной железы35,68,73,127,129,131,136

Аналоги ГРГ1 Гозерелин** 3,6 мг п/к 1 раз в 28 днейБусерелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней Лейпрорелин** 3,75 мг в/м 1 раз в месяц любой из препаратов назначается на весь период ГТ
Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов2 Тамоксифен** 20 мг/сутки внутрь ежедневно
Антагонисты рецепторов эстрогенов3 Фулвестрант** 500 мг в/м 1 раз в мес (в первый месяц – по 500 мг в 1112-й и 15-й дни) (длительность цикла 28 дней) до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Фулвестрант** + ингибиторы протеинкиназыкиназы (сyclindependent kinases) (CDK)4/613,4,8 Фулвестрант** 500 мг в/м 1 раз в мес (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + палбоциклиб** 125 мг/сутки или рибоциклиб** 600 мг/сутки внутрь в 121-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней) или абемациклиб по 300 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Ингибиторы ароматазы третьего поколения (нестероидные)3 Анастрозол** 1 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности Летрозол 2,5 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Ингибиторы ароматазы третьего поколения + ингибиторы протеинкиназы (CDK) 4/63,4,8 Анастрозол** 1 мг/ сутки или летрозол 2,5 мг/сутки или эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно + палбоциклиб** 125 мг/сутки или рибоциклиб** 600 мг/сутки внутрь в 121-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней) или абемациклиб по 300 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности7
Ароматазы ингибиторы третьего поколения (стероидные)3 Эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Эксеместан + эверолимус**3,5 Эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно + эверолимус** 10 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Прогестагены3 Медроксипрогестерон** 5001000 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности Мегестрол 160 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Абемациклиб6,7 Абемациклиб 400 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности

Примечания:

11 только для пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; назначаются в сочетании с другими средствами ГТ (селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, антагонистами рецепторов эстрогенов, ароматазы ингибиторами, прогестагенами); ГРГ рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней;

12 для пациентов в пременопаузе и менопаузе; определение мутаций гена CYP2D6 для решения вопроса о назначении тамоксифена** в рутинной практике не рекомендуется;

13 только для пациентов в менопаузе; у пациентов с сохранной функцией яичников требуется овариальная супрессия (назначение аналогов ГРГ или овариэктомия);

4 при развитии токсичности рекомендуется редукция доз палбоциклиба** до 100 мг/сутки и 75 мг/сутки, рибоциклиба** – до 400 мг/сутки и 200 мг/сутки, абемациклиба – до 200 мг/сутки и 100 мг/сутки внутрь (в два приема) (см. инструкции по применению препаратов);

5 для пациентов в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ароматазы ингибиторам (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом** или в ближайшие 12 мес после завершения приема этих препаратов ± одна линия ХТ); нет данных об эффективности другой линии ГТ с включением #эверолимуса**при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом**;

6 при прогрессировании на фоне ГТ и одной или нескольких линий ХТ;

7 при развитии токсичности возможна редукция дозы абемациклиба до 300 мг/сутки,

8 комбинация ингибиторов протеинкиназы 4/6 с ароматазы ингибиторами или фулвестрантом** является предпочтительной опцией 1 и 2 линий лечения, учитывая значимый выигрыш в БРВ и приемлемый профиль токсичности.

3.4.2.2. Химиотерапия HER2-отрицательного рецидивного и метастатического рака молочной железы

  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии проводить ХТ следующим категориям пациентов:

− РМЖ с отрицательными РЭ и РП;

− люминальный РМЖ, резистентный к ГТ;

− люминальный РМЖ с признаками висцерального криза 25,26.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: стандарта ХТ первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и клинико-анамнестические особенности пациента, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.

  • Рекомендуется пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии использовать антрациклины/антрациклин-содержащие режимы в первой линии, если они не назначались ранее 35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии последовательное назначение химиопрепаратов в монотерапии 35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии в качестве комбинированной терапии использовать антрациклин-содержащие режимы (АС/ЕС), режим CMF/метрономный режим (циклофосфамид**/#метотрексат**), а также режимы, включающие соединения платины (в комбинации с таксанами, #гемцитабином**) (см. таблица 10) 35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Не рекомендуется комбинировать между собой антрациклины и родственные соединения, таксаны, винорелбин**, капецитабин** 35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии при рецидивном и метастатическом РМЖ использовать режимы ХТ, приведенные в табл. 10 35,68,137,167.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 10. Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и

метастатическом раке молочной железы 16

Антрациклиновые1, 2
АС: доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы доксорубицина** 450500 мг/м2 (с учетом нео-/адъювантной терапии);ЕС: #эпирубицин** 6075 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы #эпирубицина** 900 мг/м2 (с учетом нео-/адъювантной терапии)222,231доксорубицин** 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы доксорубицина** 450500 мг/м2 (с учетом нео-/адъювантной терапии);эпирубицин** 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы #эпирубицина** 900 мг/м2 (с учетом нео-/адъювантной терапии)
Таксановые
#паклитаксел**169 80 мг/м2 в/в еженедельно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности3;паклитаксел**170 90 мг/м2 в/в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;паклитаксел** 175 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности3;#доцетаксел**171 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;#паклитаксел**172 80 мг/м2 в/в + #карбоплатин**172 AUC2 в/в еженедельно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;(паклитаксел + альбумин) 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;#паклитаксел** 90 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни + #бевацизумаб** 10 мг/кг в/в в 1-й и 15-й дни каждые 28 дней или 15 мг/кг каждые 21 день до прогрессирования или неприемлемой токсичности4 173,222#доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед + #бевацизумаб** 15 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности4 174,175#(паклитаксел + альбумин) 100 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни + #атезолизумаб** 840 мг в/в в 1-й и 15-й дни каждые 4 нед5 176,222 или 1200 мг в/в в 1-й день каждые 3 недели или 1840 мг в/в в 1-й день каждые 4 недели
Другие
CMF: циклофосфамид** 100 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни + метотрексат** 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + фторурацил** 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 177;#капецитабин** 2000–2500 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 232 ;винорелбин** 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;#винорелбин** 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 233;#гемцитабин** 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 179,222;#гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + #цисплатин** 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или #карбоплатин** AUC2 в/в в 1-й и 8-й дни) каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 180,181;#цисплатин** 75 мг/м2 в/в в 1-й день или #карбоплатин** AUC6 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 182;#циклофосфамид** 50 мг/сутки внутрь ежедневно + #метотрексат** по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)до прогрессирования или неприемлемой токсичности 183;иксабепилон** 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед (при резистентности к антрациклинам и родственным соединениям, таксанам, #капецитабину**); до прогрессирования или неприемлемой токсичности;иксабепилон** 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед + капецитабин** 2000 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности6;эрибулин** 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;#этопозид** 100 мг/сутки внутрь в 114-й дни каждые 4 недели; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 222;олапариб 600 мг/сутки внутрь ежедневно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности 185

Примечания:

1суммарная доза антрациклинов и родственных соединений с учетом всех линий терапии, включая адъювантную, не должна превышать 450-500 мг/м2 для доксорубицина** и 900 мг/м2 для эпирубицина**;

2до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями необходим контроль ФВлж с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний); 3предпочтительно еженедельное введение паклитаксела**;

3рекомендуется при HER2-негативном РМЖ, в т.ч. при РМЖ с тройным негативным фенотипом;

4для пациентов с тройным негативным РМЖ в качестве первой линии лечения при установленной с помощью теста Ventana SP142 экспрессии PD-L1 на ≥1% иммунокомпетентных клеток;

5при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами и родственными соединениями;

6рекомендуется при HER2-негативном раке молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

  • Рекомендуется пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии и снижения токсичности продолжать ХТ с использованием одной и той же комбинации до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности. Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не является основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности 35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: не существует стандартных подходов к проведению второй и последующих линий ХТ, равно как и каких-либо данных, свидетельствующих о преимуществах того или иного препарата или режима. Продолжение ХТ после третьей линии может обсуждаться для пациентов в удовлетворительном общем состоянии, ответивших на предшествующие линии ХТ.

3.4.2.3. Лекарственная терапия HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы
  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии пациентам HER2положительным РМЖ назначать анти-HER2-терапию в сочетании с химио- или

гормонотерапией (при люминальных опухолях) и использовать режимы, представленные в табл. 11 35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии при первом эпизоде прогрессирования на фоне терапии трастузумабом** продолжать лечение этим препаратом со сменой химио-/гормонотерапевтического компонента 35.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 11. Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы