SP Навигатор: Семейная средиземноморская лихорадка: от теории к практике
Семейная средиземноморская лихорадка: от теории к практике

Не так редко, как кажется

Семейная средиземноморская лихорадка: от теории к практике

Авторы: Ольга Валерьевна Барабанова, аллерголог-иммунолог КДП ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского; Наталия Валентиновна Зиновьева, канд. мед. наук, зав. отделением клинической иммунологии и аллергологии
КДП ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского (Москва)

Конец XX века ознаменовался серьёзными успехами в области фундаментальной медицины, обеспечившими принципиально новое, более глубокое понимание патогенеза наследственных периодических лихорадок, в настоящее время изучаемых в группе аутовоспалительных синдромов (АВС, human autoinflammatory diseases). Среди них наиболее значима семейная средиземноморская лихорадка, ССЛ (familial mediterranean fever, FMF), — орфанное заболевание, относящееся к нарушениям первичного звена иммунитета. Журнал StatusPraesens в сотрудничестве с врачами-иммунологами КДП ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского (Москва) публикует обзор проблемы с клиническим случаем своевременной верификации FMF (ССЛ).

Далеко не каждому врачу приходится столкнуться с FMF (ССЛ) в клинической практике; редкость возникновения данной болезни затрудняет диагностику, что часто приводит к запаздыванию лечения и повторным — ненужным — хирургическим вмешательствам: клинические симптомы асептических перитонитов становятся поводами для лапароскопии, аппенд­эктомии «белого» червеобразного отростка, плевральных и спинномозговых пункций и других инвазивных процедур.

Без специфической терапии высока вероятность развития тяжёлых осложнений, обусловленных отложением амилоида в почках и других органах.

Неспецифичность клинической картины FMF (ССЛ) формирует серьёзный риск — несвоевременная или ошибочная диагностика влечёт за собой хирургическое вмешательство, для которого нет реального основания.

Однако не стоит уповать на невысокую распространённость FMF (ССЛ): шансы на встречу с лихорадящим пациентом, предъявляющим жалобы на периодические приступы «хирургической» боли в животе, совершенно реальны. И к этому нужно быть готовым.

История с географией

FMF (ССЛ) была описана одной из самых первых нозологий в группе АВС. Пациентке, страдающей перемежающейся лихорадкой и болями в животе, было посвящено сообщение врачей Джейнуэя (Janeway T.C.) и Мозенталя (Mosenthal H.О.), опубликованное ещё в 1908 году 1. Однако в тот момент учёным практически ничего не было известно о феномене аутовоспаления как таковом: в качестве комментариев к этому случаю наиболее часто можно было встретить — «нерешённая клиническая задача» 2. Позже, в 1945 году, Шеппард Сигал (Sheppard Siegal) опубликовал информацию уже о 10 наблюдениях, объединённых под названием «доброкачественный пароксизмальный перитонит», но по-прежнему малопонятных 3.

Немного прояснить ситуацию удалось Рейману (Reiman H.A.), который в 1948 году предоставил научному миру описание клинических случаев своеобразной лихорадки, возникающей в детском возрасте и характеризующейся интермиттирующим течением 4. Собственно, именно отсюда и возникло одно из названий этого состояния, наиболее распространившееся на территории бывшего СССР, — «периодическая болезнь».

Сегодня в мире насчитывают более 100 тыс. больных FMF (ССЛ) 5, 6. Особо стоит подчеркнуть этническую принадлежность этих пациентов: наибольшая распространённость состояния зафиксирована у армян, арабов и евреев-сефардов 7 (1:200–1:1000 населения); чуть меньшая — у жителей стран Средиземноморского бассейна (Греции, Турции, Италии и др.) 2 и Малой Азии. Интенсивная миграция привела к тому, что встретить человека, страдающего этим своеобразным заболеванием, в наши дни можно практически в любой точке мира. Следует отметить, что Россия — не исключение, поскольку, например, этнические армяне и евреи составляют значительную диаспору в нашей стране.

Цена врачебного недосмотра

FMF (ССЛ) относят к группе наследственных генетически обусловленных заболеваний, её наиболее яркими клиническими признаками принято считать периодически возникающие, необъяснимые инфекционными процессами приступы лихорадки на протяжении 12–72 ч вкупе с интенсивными абдоминальными и/или торакальными болями. Неспецифичность клинической картины формирует серьёзный риск — несвоевременная или ошибочная диагностика влечёт за собой хирургическое вмешательство, для которого нет реального основания, либо курс эмпирической антибиотикотерапии в попытке противостоять некоему инфекционному заболеванию.

Указанная клиническая симптоматика вполне может «укладываться» в картину ревматических, дерматологических и даже онкогематологических заболеваний; длительный диагностический поиск и повторные лабораторные обследования в итоге приводят к потере времени и повышению риска осложнений, в том числе амилоидоза и хронической почечной недостаточности.

Генетически отягощён и опасен

Основная причина возникновения FMF (ССЛ) — мутация в гене MEFV (mediterranean fever), локализованном на 16-й паре хромосом и кодирующем структуру белка пирина в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах и фибробластах. Заболевание относится к группе моногенных, к настоящему времени зафиксировано как минимум 195 вариантов миссенс-мутаций*, наиболее распространены формы M694V и V726A, несколько реже — М680I. По типу наследования заболевание относят к ауто­сомно-рецессивным, но не исключена возможность наследования по аутосомно-доминантному типу 8, 9, 10.

* Миссенс-мутация (от англ. приставки mis- — «неправильный», «ошибочный» и sense — «смысл») — точечная мутация, в результате которой изменённый триплет (единица генетического кода) начинает кодировать другую аминокислоту с изменёнными функциональными свойствами. Бывают приемлемыми (свойства исходного и вновь получившегося протеинов совпадают), частично приемлемыми (совпадают не полностью, заболевание выражено умеренно) или неприемлемыми (не совпадают, заболевание протекает остро).

Основная причина возникновения FMF (ССЛ) — мутация в гене MEFV, локализованном на 16-й паре хромосом и кодирующем структуру белка пирина в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах и фибробластах.

Итак, «во всём виноват» дефектный пирин. Существуют две гипотезы, объясняющие механизм влияния описывае­мых мутаций гена MEFV на развитие данного заболевания 10. Согласно «секвестрационной» теории, мутантный пирин не способен ингибировать каспазу 1 — фермент, необходимый для превращений неактивного про-ИЛ-1β в активную форму. Это ведёт к гиперпродукции ИЛ-1β и развитию воспаления. Согласно второй теории, пирин участвует в формировании инфламмасомы — внутриклеточного макромолекулярного комплекса, активирующего прокаспазу 1 и запускающего тем самым избыточный синтез ИЛ-1β.

Как бы то ни было, наиболее значимое патогенетическое звено в развитии FMF (ССЛ) — гиперпродукция ИЛ- β. Во время приступа у пациентов резко возрастают сывороточные уровни ИЛ-6, ФНО-α и других цитокинов, при гиперпродукции вызывающих хронические воспалительные заболевания. Интересно, что и вне обострения у пациентов с FMF (ССЛ) повышены сывороточные концентрации ИФН-γ, экспрессия мРНК ИЛ-1β, 6 и 8 в циркулирующих лейкоцитах, что может указывать на непрерывное субклиническое воспаление.

Болезненный дебют

Примечательно, что в 75–89% наблюдений FMF (ССЛ) манифестация происходит в возрасте до 20 лет 11, 12. Иногда начало заболевания пациенты связывают с перенесённым стрессом, существенной физической нагрузкой, травмой, переохлаждением, голодом, воспалительным процессом или инфекционным заболеванием.

Фебрильная лихорадка продолжительностью от 6 ч до 3 дней — наиболее распространённый и обязательный симптом. Возникает, как правило, внезапно, с постепенным нарастанием температуры вплоть до 40 °C, часто с ознобом. Повышение температуры тела может быть как единственным признаком начала болезни, так и сопровождающим прочие симптомы. Прекратиться лихорадка может также внезапно, через 12–24 ч от начала, в разгар заболевания.

При наиболее распространённом варианте дебюта болезни лихорадка возникает одновременно с интенсивной болью в животе (вызванной асептическим перитонитом), лишь затем у 40% пациентов присоединяется интенсивная боль в грудной клетке, усиливающаяся при вдохе (асептический плеврит). Поверхностная пальпация живота резко болезненна, симптом Щёткина–Блюмберга положителен, а пациент занимает в постели вынужденное положение на спине. Ярко выраженная «псевдохирургическая» абдоминальная симптоматика может стать причиной избыточного оперативного вмешательства под общим наркозом (результаты которого не только не проясняют диагноз, но и приводят в замешательство врача).

В настоящее время выделяют три варианта данного заболевания. Первый протекает с характерной клинической картиной: фебрильная лихорадка изолированная (отсутствие данного симптома ставит под сомнение диагноз FMF [ССЛ]) либо в сочетании с серозитами различной локализации (перитонит у 90% пациентов, артралгии либо недеформирующий артрит с поражением крупных суставов — у 75%, плеврит — у 45%, реже — перикардит и синдром отёчной мошонки). Также лихорадку может сопровождать появление эризипелоидной эритемы* на нижних конечностях. У пациентов с FMF (ССЛ) чаще, чем в общей популяции, встречают геморрагический васкулит (пурпура Шёнляйн–Геноха, 5%), узелковый периартериит (1%). Описано развитие доброкачественного рецидивирующего менингита, сопровождающего отдельные приступы. Отмечаются лабораторные показатели острой фазы воспалительного процесса: лейкоцитоз (чаще нейтрофильный), повышение СОЭ, содержания белков острой фазы (C-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоида А и др.).

* Эризипелоидная эритема — резко отграниченные от окружающей ткани участки эритемы красного цвета с синюшным оттенком и приподнятым краем; возможны зуд и жжение в поражённой области.

При втором варианте заболевание обнаруживают только после развития амилоидоза с поражением почек, проявляющегося нефротическим синдромом (отёки, массивная протеинурия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, липидурия), реже — амилоидоза других органов. Риск этого осложнения FMF (ССЛ) более вероятен у гомозиготных носителей двух генов: MEFV (M694V/M694V) и SAA1 (сывороточного амилоида А).

Третий вариант самый благоприятный — носительство патологического гена при отсутствии клинических проявлений заболевания выявляют при семейном генетическом обследовании.

С точностью по всем пунктам

Типичная атака FMF (ССЛ) соответствует следующим критериям:

  • рецидивирующая (в случае выявления трёх и более сходных эпизодов в анамнезе);
  • сопровождается фебрильной температурой (ректальная температура превышает 38 °С);
  • короткая (12 ч–3 дня).

При неполной атаке температура тела нормальная или по крайней мере ниже 38 °С, продолжительность атаки не менее 6 ч и не дольше 1 нед, абдоминальная боль локальна и перитонеальные симптомы отсутствуют. Поражение сустава (почти всегда — коленного) может имитировать ревматическую атаку; существенно реже отмечают олиго- или полиартрит.

Если развернувшаяся у пациента клиническая картина не соответствует описанию типичной или неполной атаки FMF (ССЛ), нельзя говорить об окончательном подтверждении диагноза и следует продолжить диагностический поиск.

Если развернувшаяся у пациента клиническая картина не соответствует описанию типичной или неполной атаки FMF (ССЛ), следует продолжить диагностический поиск.

Для верификации диагноза клиницисту следует опереться на критерии Тель ха-Шомера (Tel HaShomer), разработанные ещё в 1997 году 13. О семейной средиземноморской лихорадке можно говорить, если у пациента выявлены:

  • один и более «больших» критериев;
  • два и более «малых»;
  • один «малый» и минимум пять «поддерживающих» критериев;
  • один «малый» и не менее четырёх «поддерживающих» критериев из первых пяти в предложенном списке (табл.).

Диагностические критерии Тель ха-Шомера
Большие
критерии		 Типичная атака в сочетании с серозитами:
1) перитонит генерализованный);
2) плеврит (односторонний) и/или перикардит;
3) моноартрит (тазобедренного, коленного,
голеностопного суставов)
Малые
критерии		 Неполная атака с одним или несколькими
дополнительными признаками:
1) перитонит;
2) плеврит и/или перикардит;
3) артрит;
4) боль в ногах при нагрузке;
5) эффективность терапии колхицином
Поддерживаю-
щие критерии		 1) Наличие случаев FMF (ССЛ) в семейном анамнезе;
2) принадлежность к соответствующей этнической группе;
3) возраст начала заболевания до 20 лет
Характеристики атаки:
1) тяжёлая, приковывающая к постели;
2) спонтанное разрешение;
3) наличие бессимптомных промежутков;
4) повышение уровня лабораторных маркёров воспаления
с возрастанием значений одного или нескольких параметров
(количество лейкоцитов, СОЭ, сывороточный амилоид А
или фибриноген);
5) эпизоды протеинурии либо гематурии;
6) непродуктивная лапаротомия или удаление «белого»
аппендикса;
7) кровнородственный брак родителей

В педиатрической практике внимание следует уделить специфическим диагностическим критериям14; выявление двух из пяти критериев служит основанием для постановки ребёнку диагноза FMF (ССЛ).

  • Лихорадка (температура тела, измеренная в подмышечной впадине, выше 38 °С в течение 6–72 ч, три эпизода и более в анамнезе).
  • Боли в животе (продолжительность 6–72 ч, три эпизода и более в анамнезе).
  • Боли в грудной клетке (продолжительность 6–72 ч, три эпизода и более в анамнезе).
  • Артрит (продолжительность 6–72 ч, три эпизода и более в анамнезе).
  • Отягощённая наследственность по FMF (ССЛ).

Начать вовремя

Уже более 40 лет (с 1972 года) базисом терапии FMF (ССЛ) выступает колхицин — препарат растительного происхождения, выделенный из Colchicum autumnale (безвременник или крокус осенний). Помимо наиболее известного эффекта, связанного с разрушением веретена деления при митозе, он также блокирует транспорт гранул внутри клеток и экскрецию медиаторов с пузырьками, образуемыми эндоплазматической сетью, а также снижает экспрессию рецепторов на поверхности мембран нейтрофилов (тем самым предупреждая их активацию) и эндотелиальных клеток. Именно так колхицин тормозит хемотаксис лейкоцитов и снижает продукцию цитокинов (а в случае FMF [ССЛ] — нормализует их избыточный синтез), благодаря чему уменьшаются частота, тяжесть и продолжительность приступов средиземноморской лихорадки. Купирование хронического воспаления позволяет снизить содержание циркулирующего белка-предшественника — сывороточного амилоида А, что необходимо для прекращения прогрессирования вторичного почечного амилоидоза.

Базисом лечения FMF (ССЛ) выступает колхицин, однако он не всегда хорошо переносится при длительном приёме. Наиболее перспективный подход ко второй линии терапии — применение ингибиторов специфических рецепторов к ИЛ-1, позволяющее повысить эффективность и снизить дозировку колхицина.

Детям до 5 лет для лечения FMF (ССЛ) колхицин рекомендован в дозе 0,5 мг/сут, от 5 до 10 лет — 1 мг/сут, старше 10 лет — 1,5 мг/сут 15. Согласно международному протоколу лечения 16, суточная терапевтическая доза колхицина в указанной ситуации колеблется в пределах 0,03–0,07 мг/кг.

Красивый и опасный

Колхицин — известнейший мутаген, алкалоид одноимённого ряда, синтезируемый некоторыми растениями из фенилаланина и тирозина.

Механизм действия алкалоида основан на разрушении внутриклеточных филаментов эндоплазматической сети, таких как нити веретена деления или элементы «транспортной системы» клетки. При обработке колхицином делящихся клеток можно затормозить митоз на стадии прометафазы: без веретена деления вновь образовавшиеся сестринские хроматиды не смогут разойтись к полюсам клетки и сосредоточатся в одном ядре — с диплоидным набором удвоенных хромосом (4n). Метод активно используют в сельскохозяйственной практике — полиплоидные растения характеризует увеличение размера плодов и количества семян.

Безвременник осенний, из которого промышленным образом добывают колхицин, — многолетнее растение, весьма любимое садоводами средней полосы и юга России за красоту и своеобразный режим вегетации. Ранней весной из земли появляются яркие декоративные листья и стебель, несущий на себе плод — быстро темнеющую трёхгнёздную коробочку с семенами. К началу лета растение желтеет и увядает, зато в почве сохраняется луковица (и высыпавшиеся семена). Глубокой осенью, когда сад пустеет, низенькие группы лиловых цветов безвременника выглядят неожиданно ярко и эффектно.

Важно отметить, что при любых садовых работах с этим растением (прополка, пересаживание, обрезка) необходимо соблюдать осторожность, поскольку все части растения ядовиты: надевать перчатки, не отправлять в компост, не сажать на детских площадках и в местах выгула домашних животных.

К сожалению, далеко не всегда пациенты хорошо переносят длительный приём лекарственного препарата: возможна диспепсия (диарея, тошнота и рвота), реже регистрируют нарушение функции костного мозга, печени (на весь период использования средства необходим мониторинг показателей клинического анализа крови, а также АЛТ и АСТ) 17. Развитие нежелательных симптомов требует снижения дозировки препарата и применения комбинированной терапии.

В соответствии с рекомендациями по лечению FMF (ССЛ) Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2016 года пациенты из следующих групп нуждаются в альтернативных схемах биологической терапии 17:

  • пациенты, получающие лечение колхицином в максимальной переносимой дозе длительностью не менее 6 мес, у которых атаки происходят ежемесячно или чаще;
  • пациенты, плохо переносящие даже нечастые обострения или имеющие признаки значимого стойкого субклинического воспаления, т.е. риск развития амилоидоза.

Наиболее перспективный подход ко второй линии терапии для перечисленных групп пациентов (особенно с отягощённым семейным анамнезом по амилоидозу) — применение ингибиторов специфических рецепторов к ИЛ-1, позволяющее повысить эффективность и снизить дозировку колхицина. Согласно рекомендациям17, у пациентов с А-амилоидозом лечение FMF (ССЛ) следует «интенсифицировать», назначая «максимальную переносимую дозу колхицина в сочетании с биологическими препаратами». Среди последних для применения на территории РФ одобрен только канакинумаб, разрешённый пациентам старше 2 лет в комбинированной и монотерапии (при противопоказаниях либо непереносимости колхицина). Для симптоматической терапии во время атак допустимо применение НПВС, разрешённых в детском возрасте (ибупрофен, парацетамол) 17.

Ранний дебют семейной средиземноморской лихорадки, в случае запаздывания специфической терапии высокий риск развития тяжёлого жизнеугрожающего осложнения — амилоидоза — требуют от врачей хорошей осведомлённости и настороженности в отношении этого заболевания. На фоне правильного лечения и систематического диспансерного наблюдения пациенты могут вести полноценную жизнь, посещать школу, заниматься спортом с умеренными нагрузками и быть полноправными членами общества. Это ли не лучшая награда врачу за клиническую бдительность и диагностическую последовательность?

Клинический случай

Авторы наблюдают случай FMF (ССЛ) у двоих детей в армянской семье от неродственного брака (случаи заболевания в семейном анамнезе родители отрицают).

Первые клинические проявления были отмечены у младшей сестры. С 10 мес у девочки имели место повторные приступы фебрильной лихорадки до 38,6 °С продолжительностью до 3 дней с интервалами от 2 нед до 11 мес. Пароксизмы сопровождались болями в животе, диспепсическими явлениями; эпизодически регистрировали спленомегалию, однократно развился артрит тазобедренных суставов. Несколько атак сопровождались фебрильными судорогами.

Лабораторные показатели во время приступа: лейкоцитоз до 19,1×109/л с нейтрофилёзом до 83%, повышение СОЭ до 30 мм/ч, содержание C-реактивного белка до 130 мг/л, прокальцитонина — до 5,15 нг/мл.

При УЗИ органов брюшной полости — патологических изменений не выявлено.

В возрасте 2 лет 8 мес при молекулярно-генетическом обследовании путём прямого автоматического секвенирования гена MEFV обнаружены мутации M680I(c) и M694V в компаунд-гетерозиготном состоянии, что позволило установить диагноз FMF (ССЛ).

Терапию колхицином в дозе 0,5 мг в сутки продолжали до 5-летнего возраста с положительным эффектом: на фоне нормальных лабораторных показателей изредка возникали боли в животе. По достижении массы тела 15 кг указанной дозы колхицина (0,033 мг/кг) стало недостаточно, что спровоцировало развёртывание характерной клинической картины, в связи с чем доза препарата была повышена до 1 мг в сутки — с положительным ответом на терапию.

У брата девочки предположительный диагноз был поставлен к 9 годам (после получения результатов генетического тестирования, позволившего подтвердить наличие FMF [ССЛ] у младшей сестры).

У мальчика с 2 лет возникали кратковременные (1–2 дня) редкие (до 4 раз в год) приступы фебрильной лихорадки, сопровождавшиеся головной болью без менингеальных симптомов, эпизодически — артралгиями с локализацией в голеностопных суставах; симптомы хорошо купировались применением НПВС.

При лабораторном обследовании, проводившемся вне приступа, признаков воспаления отмечено не было. При прицельном лабораторном обследовании в период приступа выявлены лейкоцитоз до 14×109/л, повышение СОЭ до 34 мм/ч, концентрации C-реактивного белка до 83,8 мг/л. При молекулярно-генетическом обследовании были обнаружены те же мутации гена MEFV — M680I(c) и M694V — в компаунд-гетерозиготном состоянии; диагноз FMF (ССЛ) был подтверждён.

Начата терапия колхицином в дозе 1 мг в сутки с положительным эффектом — приступы лихорадки больше не повторялись, в анализах крови также не отмечали воспалительных изменений. В настоящее время дети в удовлетворительном состоянии находятся под катамнестическим наблюдением иммунолога.

Данный клинический пример позволяет проследить характерную для FMF (ССЛ) неполную пенетрантность гена* и наглядно демонстрирует актуальные проблемы в вопросе своевременной верификации АВС: постановку диагноза крайне затрудняют выраженный полиморфизм проявлений и недостаточная информированность о них врачей различных специальностей. Важно, что почти все АВС — редкие и очень редкие (орфанные) состояния, многие из них протекают весьма тяжело и вызывают осложнения, способные привести к гибели пациента. В то же время тяжёлые жизнеугрожающие осложнения вполне предотвратимы при условии своевременной диагностики и адекватной терапии. Уже одно это оправдывает изучение указанных заболеваний и вызывает интерес у практикующих иммунологов, педиатров, хирургов, инфекционистов.

* Пенетрантность (от лат. penetrantis — проникающий, достигающий) — частота проявления признака среди всех особей в популяции, имеющих соответствующий ген, выраженная в процентах. Полная пенетрантность — 100% фенотипического проявления конкретного аллеля.

Литература и источники

  1. Janeway T. C., Mosenthal H. О. Unusual paroxysmal syndrome, probably allied to recurrent vomiting, with a study of nitrogen metabolism // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1908. Vol. 23. P. 504518. ↩

  2. Drenth G., van der Meer G. W. Hereditary periodic fever // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. №24. P. 1748–1757. [PMID: 11742050] ↩↩

  3. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis // Gastroenterology. 1949. Vol. 12. №2. Р. 234–247. [PMID: 18124924] ↩

  4. Reimann H. A. Periodic disease; a probabl esyndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia // JAMA. 1948. Vol. 136. P. 239–244. ↩

  5. Kuijk L. M., Hoffman H. L., Neven B. et al. Episodic autoinflammatory disorders in children // Handbook of systemic autoimmuned isease. Pediatrcs in systemic autoimmune disease / Ed. R. Cimas, T. Lehman. Elselvier, 2008. Vol. 6. P. 119–135. ↩

  6. Gattorno M. Familial Mediterranean fever // Springer. 2015. P. 162. — URL: https://www.springer.com/gp/book/9783319146140. ↩

  7. Lidar M., Livnech А. Familial mediterranean fever: Clinical, molecular and management advancements // Netherl. J. Med. 2007. Vol. 65. P. 318–324. ↩

  8. Рамеев В. В., Симонян А. Х., Саркисова И.А и др. Амилоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные синдромы // Клиницист. 2008. №2. С. 6–15. ↩

  9. Атоян С. А. Семейная средиземноморская лихорадка: Современные представления // Медицинская генетика. 2016. №3. С. 3–11. ↩↩

  10. Kucuk A., Gezer I. A., Ucar R.et al. Familial mediterranean fever // Acta Medica (HradecKralove). 2014. Vol. 57. №3. P. 97–104. [PMID: 25649364] ↩↩

  11. Simon A. et al. Familial autoinflammatory syndromes / Kelley’s textbook of rheumatology / Ed.G. Firesteinetal. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders, 2008. P. 1863–1882. ↩

  12. Notamicola C., Didelot M. N., Seguret F. et al. Enchanced cytokine mRNA levels in attack-free patients with familial Mediterrnean fever // Genes. Immun. 2002. Vol. 3. P. 43–45. ↩

  13. Livneh A., Langevitz P., Zemer D. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever // Arthr. Rheum. 1997. Vol. 40. P. 1879–1885. [PMID: 9336425] ↩

  14. Yalçinkaya F., Ozen S., Ozçakar Z. B. et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood // Rheumatology (Oxford). 2009. Vol. 48. №4. Р. 395–398. [PMID: 19193696] ↩

  15. Kalinich T., Haffer D., Niehues T. et al. Colchicine use in children and adolescents with familial mediterranean fever: Literature review and consensus statement //Pediatr. 2007. Vol. 119. P. 474–483. [PMID: 17242135] ↩

  16. Ozen S., Demirkaya E., Erer B. et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever // Ann. Rheum. Dis. 2016. Vol. 75. P. 644–651. [PMID: 26802180] ↩

  17. Ozen S. Familial mediterranean fever: Revisiting an ancient disease // Eur. J. Pediatr. 2003. Vol. 162. P. 449–454. [PMID: 12751000] ↩↩↩↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019-2024