SP Навигатор: Изовалериановая ацидемия
Изовалериановая ацидемия (2016)

1. Краткая информация

1.1. Определение

Изовалериановая ацидемия (ацидурия) — наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом изовалерил-КоА дегидрогеназы, участвующей в обмене лейцина.

1.2. Этиология и патогенез

Изовалериановая ацидемия обусловлена мутациями гена IVD, кодирующего изовалерил-КоА дегидрогеназу, которая участвует в обмене лейцина и переводит изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА. Локализация гена IVD — 15q13-q15. Тип наследования заболевания — аутосомно-рецессивный.

Дефицит изовалерил-КоА дегидрогеназы ведёт к блокированию обмена лейцина на уровне перехода изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА. В результате в тканях и биологических жидкостях происходит накопление органических кислот — изовалериановой, 3-гидроксиизовалериановой, что оказывает токсическое действие, главным образом, на ЦНС, печень, костный мозг, обусловливает развитие тяжёлого метаболического кетоацидоза, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Следствием высокой почечной экскреции изовалерилкарнитина служит вторичная недостаточность карнитина (рисунок в Приложении Г1).

1.3.Эпидемиология

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорождённых в странах Европы и США по разным данным составляет 1:60 000–1:150 000. В Российской Федерации частота заболевания не определена.

1.4.Кодирование по МКБ-10

Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвлённой цепью.

1.5.Классификация

Выделяют две клинические формы заболевания — острую неонатальную (у 60–70% больных) и хроническую интермиттирующую.

1.6. Примеры диагнозов

2.Диагностика

Диагностика изовалериановой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа содержания в крови изовалерилкарнитина (С5) и глицина, определении почечной экскреции изовалериановой, гидроксиизовалериановой кислот и изовалерилглицина, выявлении мутаций в гене IVD.

2.1.Жалобы и анамнез

Резкое ухудшение общего состояния, вялость или повышенная возбудимость, упорная рвота, отказ от пищи, возможны судороги, ацетонемическая рвота, специфический запах мочи. У детей старше 1 года — задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром, нарушения функции почек, желудочно-кишечного тракта.

В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками заболевания.

Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни состояниям, при изовалериановой ацидемии проявляются в виде остро возникающей энцефалопатии, атаксии, приступов рвоты, тонико-клонических судорог. Кризы обычно провоцируются неблагоприятными факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных производных лейцина: - приём белка и лейцина в количестве, превышающем толерантность организма больного ребёнка; - недоедание, низкая калорийность рациона; - интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания; - вакцинация; - физическая или психо-эмоциональная нагрузка.

2.2.Физикальное обследование

Специфические симптомы заболевания отсутствуют. Для неонатальной формы характерны быстрое фульминантное течение, сопровождающееся симптомами угнетения со стороны центральной нервной системы, рвотой, летаргией, быстрым развитием судорог, комой на фоне кетоацидоза. При хронической форме превалируют симптомы отставания в психомоторном развитии, судороги, нарушение функции почек, желудочно-кишечного тракта.

Ранними признаками метаболического криза служат вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота, нарушение походки. Появляются дыхательные нарушения, тахикардия. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Часто отмечается гипогликемия (около 50% детей), гипераммониемия, обезвоживание.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

2.3.Лабораторная диагностика

Основными методами подтверждения диагноза являются биохимические методы: тандемная масс-спектрометрия (МС/МС), аминокислотный анализ, газовая хроматография-масс-спектрометрия. Для подтверждения диагноза и медико­-генетического консультирования проводится молекулярное исследование гена IVD.

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: В крови выявляются лактатацидоз, кетоацидоз, гипераммонемия.

(Сила рекомендаций В; достоверность доказательств II)

Комментарии: При изовалериановой ацидемии наблюдается повышение концентрации С5 (изовалерилкарнитина), который обычно превышает 2 мкмоль/л (норма до 0,4–0,6 в зависимости от возраста), часто повышены соотношение С5/С2 и уровень глицина.

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: В моче пациентов выявляют повышение концентрации изовалериановой, 3-гидроксиизовалериановой кислот и изовалерилглицина. Кроме того, в моче могут присутствовать 3-гидроксимасляная, 3-гидроксиизомасляная, 2-метил-3-гидроксимасляная кислоты, отражающие состояние кетоза.

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендаций С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: С помощью стандартных молекулярно­-генетических методов проводят исследование гена IVD, ответственного за развитие изовалериановой ацидемии. Проведение ДНК-диагностики строго показано для пренатальной или преимплантационной диагностики.

2.4.Инструментальная диагностика

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

2.5.Иная диагностика

Консультативная помощь специалистов офтальмолога, невропатолога, ортопеда, кардиолога, гематолога, генетика, диетолога, психолога.

Консультативная помощь специалистов пациентам с подозрением на изовалериановую ацидурию рекомендуется по показаниям.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Необходима всем детям с ИвА для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Необходима всем детям с ИвА для назначения патогенетической диетотерапии.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Показана при подозрении на наличие у ребёнка скелетной патологии.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Показана семьям, имеющим родственников с ПА.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Показана при подозрении у ребёнка патологии органа зрения.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Показана при подозрении у ребёнка патологии сердечно-сосудистой системы.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Показана при наличии у ребёнка клинических признаков аллергических заболеваний.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больных детей и их семьям.

2.6. Дифференциальная диагностика

Проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий и с дефектами цикла синтеза мочевины 8,11.

3.Лечение

3.1. Консервативное лечение

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Следует ограничить поступление белка: для детей первого полугодия жизни — грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2–1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона.

После подтверждения диагноза тактика лечения основана на следующих принципах:

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислоты лейцина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни — запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года — строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Обязательная компенсация дефицита белка за счёт специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям ребёнка в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих лейцин. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24–72 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот (Приложение Г3). В Приложении Г4 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с изовалериановой ацидемией. Общий белок лечебного рациона рассчитывается, исходя из возрастных потребностей ребёнка (Приложение Г2), а также с учётом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения; квота белка натуральных продуктов назначается с учётом минимальной потребности в патогенетически значимой аминокислоте — лейцине (Приложение Г3).

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Повышенная потребность в глицине и карнитине удовлетворяется за счёт специализированного продукта и медикаментозных препаратов (Приложение Г3). С целью усиления связывания метаболитов лейцина и ликвидации карнитиновой недостаточности больным назначают большие дозы L - карнитина. Дети раннего возраста получают карнитин из расчета 100–150 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приёма, дети более старшего возраста — 50–80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится непрерывно. Глицин подобно карнитину обладает способностью конъюгировать дериваты лейцина с образованием изовалерилглицина. На первом году жизни доза глицина, может достигать 150 мг/кг в сутки. У детей старшего возраста она в течение длительного времени может составлять в среднем 60 мг/кг массы._

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Общий белок лечебного рациона рассчитывается, исходя из возрастных потребностей ребёнка (Приложение Г2), а также с учётом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания 1,14: - квота белка натуральных продуктов назначается с учётом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — метионине, треонине, валине, изолейцине (Приложение Г3); - с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (Приложение Г3). - Рекомендовано пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные могут отличаться 1,14.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии : В Приложении Г4 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Родители ребёнка должны быть информированы о характере и тяжести заболевания, последствиях при невыполнении врачебных назначений. У родителей пациента и при ребёнке всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период угрозы и развития метаболического криза.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Во избежание провокации эпилептических приступов ноотропные препараты применяют с осторожностью.

3.2. Лечение детей в период метаболического криза

Состояние метаболического криза, особенно у детей раннего возраста, является показанием для госпитализации и основанием для проведения интенсивной терапии.

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Стратегия лечения детей в период криза направлена на купирование процессов катаболизма, прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма, включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путём увеличения дозы глицина и L -карнитина, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно­-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма. Лечебные мероприятия.

Диетотерапия детей в период метаболического криза:

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии : Расчёт производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5–10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки (табл. 1).

Таблица 1. Диетические рекомендации в период метаболического криза

Через 24–72 часа от начала лечения постепенно вводят продукты, содержащие натуральный белок, из расчета ¼ необходимого суточного объёма — в первый день, ½ — на 2–3-й день, ¾ — 3–4-й день, далее в полном объёме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни — также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов; последующее увеличение квоты натурального белка в рационе проводят по мере стабилизации метаболических нарушений, в соответствии с нутритивным статусом ребёнка и его двигательной активностью, в период выхода из метаболического криза пища должна иметь щадящую кулинарную обработку; с целью поддержания соответствующей энергетической ценности рациона продолжают использовать мальтодекстрин, а также низкобелковые продукты на основе крахмала.

Медикаментозная терапия в период метаболического криза.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Максимальная суточная доза не должна превышать 5 г. Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата. При этом может происходить увеличение содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений, что рассматривается как благоприятный фактор и не служит основанием для перерыва терапии.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: При использовании указанной дозы глицина повышение его уровня в крови также не является основанием для отмены препарата. Снижение дозы необходимо при появлении неблагоприятного эффекта в виде появления летаргии и атаксии, обусловленных чрезмерным накоплением глицина, снижением экскреции изовалерилглицина вследствие ингибирования глицин-N-ацилазы.

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Коррекцию ацидоза осуществляют путём внутривенного введения щёлочных растворов гидрокарбоната натрия ж, Калия хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид или (трис-буфера) трисамина (ТНАМ). Гидрокарбонат натрия применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчёта на ммоль его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) х 0,3. Кроме того, больным рекомендуется щелочное питье — раствор соды из расчета ½ — 1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. Можно использовать введение соды в виде ректальных свечей. Регулярно (каждые 6–12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют показатели кислотно-основного состояния крови.

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Для устранения гипогидратации назначают внутривенное введение физиологического раствора ж (код АТХ — В05ХА), используя следующий расчёт в зависимости от массы ребёнка: 100 мл/кг/сут (масса \<10 кг); 1000 мл + 50 мл/кг на последующий килограмм после 10 кг (масса 10–20 кг); 1500 мл + 20 мл/кг на последующий килограмм после 20 кг (масса >20 кг).

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Коррекцию проводят путём внутривенного введения 10–20% раствора декстрозы ж (код АТХ — В05ХА), из расчёта 20 мл/кг с инсулином (1 Ед/8 г глюкозы). После двухчасового введения рекомендуется контроль содержания лактата и глюкозы в крови; допустимо поддерживать уровень глюкозы выше 3,3 ммоль/л у новорождённых и 5,5 ммоль/л — у старших детей.

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: При уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л дополнительно для стимуляции синтеза мочевины показано введение аргинина (250–300 мг/кг) или цитруллина малат (350 мг/кг). Назначают фолиевую кислоту 0,1 мг/кг/сут, пиридоксинж (код АТХ — А11НА), 5 мг/сут.

( Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: В процессе комплексного лечения проводят определение содержания 3-гидроксиизовалериановой кислоты и изовалерилглицина в моче. Кратность проведения анализов зависит от состояния ребёнка, но в период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение аминокислот и карнитинов осуществляют не реже 1 раза в 7–10 дней, КЩС — ежедневно до стабилизации показателей. Уровни аминокислот в крови на фоне лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Показатель глицина может быть умеренно повышенным.

Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки. Уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, нарастание содержания изовалерилкарнитина в крови, мочевой экскреции 3- гидроксиизовалериановой кислоты, изовалерилглицина, 3- гидроксимасляной кислоты — неблагоприятные лабораторные признаки, свидетельствующие о начале развития метаболического криза.

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде — ежедневно, у детей первого года жизни — не реже 1 раза в 7–10 дней, у пациентов старше 1 года — 1 раз в 1–3 месяца.

3.3. Иное лечение

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Решение принимается коллегиально консилиумом врачей специалистов.

5. Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику, которая осуществляется с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена.

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

Дети с изовалериановой ацидемией часто попадают в отделение патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение или реанимацию в состоянии метаболического криза, развившегося на фоне метаболического ацидоза, отёка мозга, гипогликемии.

Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза, коррекции метаболических нарушений путём проведения интенсивной терапии и начала патогенетической диетотерапии, а также от сроков появления положительной динамики со стороны центральной нервной системы и других органов, скорости восстановления показателей глюкозы крови и кислотно-щелочного состояния, ответ на лечение отмечается в течение 5–7 дней. Пребывание в стационаре в среднем составляет 21 день.

После выписки из стационара ребёнок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, генетика, больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям. Ежемесячно необходимо проводить исследования КЩС крови, коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 6–12 месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс- спектрометрии.

Ежегодно дети должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия.

Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Баранов А.А. — академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России.
  2. Намазова-Баранова Л.С. — член-корр. РАН, проф., д.м.н. заместитель Председателя Исполкома Союза педиатров России.
  3. Боровик Т.Э. — д.м.н., проф., член Исполкома Союза педиатров России.
  4. Бушуева Т.В. — д.м.н., член Союза педиатров России.
  5. Воскобоева Е.Ю.
  6. Глоба О.В. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  7. Журкова Н.В. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  8. Захарова Е.Ю. — д.м.н., проф.
  9. Звонкова Н.Г. — к.м.н., член Союза педиатров России.
  10. Кузенкова Л.М. — д.м.н., проф., член Исполкома Союза педиатров России.
  11. Куцев С.И. — д.м.н., проф.
  12. Михайлова С. В. — д.м.н.
  13. Николаева Е. А. — д.м.н., проф.
  14. Новиков П.В. — д.м.н., проф.
  15. Пушков А. А. — к.б.н., член Союза педиатров России.
  16. Савостьянов К.В. — к.б.н., член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Таблица П1. Уровни убедительности доказательств

Уровень убедительности Источник доказательств
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.Крупные метаанализы.Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.Несколько исследований с небольшим количеством пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне. Результаты не презентативны в отношении целевой популяции. Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем.Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.Ретроспективные или наблюдательные исследования.Серия клинических наблюдений.Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчёта экспертной комиссии, экспериментально подтверждённые и теоретически обоснованные

Таблица П2. Сила рекомендаций

Сила рекомендаций Описание Расшифровка
A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация Iуровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/ терапией
B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/ терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение В. Информация для пациентов

Изовалериановая ацидурия (ацидемия) — наследственное нарушение обмена аминокислоты лейцин.

Дети с подозрением на ИвА требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом ИвА, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются метаболические кризы

Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки.

Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребёнок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъём температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания, возможны судороги.

При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать ребёнка, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.

Терапия на дому

При наличии фебрильной лихорадки ниже 38,5 °С и отсутствии таких симптомов, как рвота, отказ от еды и различных неврологических нарушений показано продолжение основной метаболической терапии и максимальное ограничение поступления натурального белка с пищей на срок до 12 часов, госпитализация больного.

При наличии температуры выше 38,5 °С дают жаропонижающие средства, в том числе, ибупрофен, в дозе 10–15 мг/кг/сутки, максимальное назначение препарата до 3–4 раз в сутки и не более чем 60 мг/сутки, обеспечивают достаточное поступление жидкости, при этом используют раствор глюкозы и мальтодекстрин (при их отсутствии - сладкий компот, кисель) в объемах, указанных в таблице 1. При стабильном состоянии пациента на протяжении всего наблюдаемого периода продолжают плановую метаболическую терапию и постепенно вводят натуральный белок до разрешенной нормы в течение 24–48 часов.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального через рот L-карнитина до 200 мг/мг/сутки.

Таблица 1. Основные принципы терапии на дому

Родители больного ИвА, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей

Таблица 1 - Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)

Таблица 2. Нормы физиологической потребности в основных пищевыx веществах и энергии для здоровых детей старше года*

* Для детей с изовалериановой ацидемией старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10–25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребёнка.

Приложение Г3. Потребность в лейцине и глицине у пациентов с изовалериановой в зависимости от возраста

Таблица 1. Ориентировочная потребность в лейцине, глицине и карнитине у больных изовалериановой ацидемией в зависимости от возраста

Таблица 2. Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина*

* Продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного Союза.

Приложение Г4. Примерный суточный набор продуктов для пациентов с изовалериановой ацидемией

Таблица 1. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей дошкольного возраста с изовалериановой ацидемией

Продукты Количество, г (мл) Химический состав, г Энергоценность, ккал
Белки жиры углеводы
Хлеб низкобелковый 140 1,06 3,5 84,2 378
Хлебобулочные изделия 30 0,23 2,7 19,4 105
Сухая смесь низкобелковая 54 0,87 1,8 50 79,3
Вермишель низкобелковая 13,7 0,12 0,08 11,2 47,9
Крупа низкобелковая 25 1,7
Сухой безбелковый напиток 24 5,0 17,2 114
Масло сливочное 20 0,1 16,5 0,16 149
Масло топленое 10 0,03 9,8 0,06 88,7
Масло растительное 15 14,9 134,8
Сахар 30 29,9 113,7
Варенье 20 14,0 56
Картофель 100/70 1,4 0,28 11,4 56
Капуста свежая 55/44 0,79 0,05 2,1 11,9
Морковь 95/76 0,98 0,07 4,8 25,8
Свекла 60/48 0,72 0,05 4,32 20,2
Кабачки 25/19 0,12 0,06 1,0 4,75
Огурцы 5/4 0,03 0,11 0,65
Салат 10/9 0,12 0,18 1,4
Помидоры 15/13 1,3 0,03 0,49 3,0
Томат-паста 8/7 0,35 1,33 7
Лук репчатый 5/4 0,05 0,32 1,45
Клюква 10 0,05 0,38 2,6
Соки 100 0,5 11,7 47
Фрукты свежие 200/170 0,9 0,5 16,6 78,17
Фрукты сухие 10 0,3 5,05 22,7
За счет натуральных продуктов питания 9,5 70 258 1700

Список литературы


  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г., Тимофеева А.Г., Конь И.Я., Коновалова Л.С., Георгиева О.В., Новиков П.В. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена. Методическое письмо. М., 2013. 97 с. 

  2. MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.). 

  3. Nizon M., Ottolenghi C., Valayannopoulos V., Arnoux J.-B., Barbier V., Habarou F., Desguerre I., Boddaert N., Bonnefont J.-P., Acquaviva C., Jean- Benoist F., Rabier D., Touati G., de Lonlay P. Long-term neurological outcome of a cohort of 80 patients with classical organic acidurias // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013. Vol. 8. P. 148. URL: http://www.ojrd.com/content/8/1/148 

  4. Grünert S.C., Wendel U., Lindner M., Leichsenring M., Schwab K.O., Vockley J., Lehnert W., Ensenauer R. Clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric academia // Orphanet J Rare Dis. 2012. Vol. 7. P. 9. 

  5. Dionisi-Vici C., Deodato F., Röschinger W., Rhead W., Wilcken B. «Classical» organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry // J Inherit Metab Dis. 2006. Vol. 29. P. 383–389. 

  6. Koekemoer G., Dercksen M., Allison J., Santana L., Reinecke C.J. Concurrent class analysis identifies discriminatory variables from metabolomics data on isovaleric academia // Metabolomics. 2011. Vol. 8. P. 17–28. 

  7. Vaidyanathan K., Narayanan M.P., Vasudevan D.M. Organic acidurias: an updated review // Indian J Clin Biochem. Oct 2011. Vol. 26. №4). P. 319-25. 

  8. Minkler P.E., Hoppel C.L. Quantification of carnitine and specific acylcarnitines by high-performance liquid chromatography: application to normal human urine and urine from patients with methylmalonic aciduria, isovaleric acidemia or medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency // J Chromatogr. 2 Apr 1993. Vol. 613. №2 P. 203–21. 

  9. Narayanan M.P., Kannan V., Vinayan K.P., Vasudevan D.M. Diagnosis of major organic acidurias in children: two years experience at a tertiary care centre // Indian J Clin Biochem. Oct 2011. Vol. 26. №4 P. 347–53. 

  10. Barends M., Pitt J., Morrissy S., Tzanakos N., Boneh A. Newborn Screening Laboratory Staff. Biochemical and molecular characteristics of patients with organic acidaemias and urea cycle disorders identified through newborn screening // Mol Genet Metab.Sep-Oct 2014. Vol. 113. №1–2. P. 46–52. 

  11. Han L.S., Ye J., Qiu W.J., Gao X.L., Wang Y., Gu X.F. Selective screening for inborn errors of metabolism on clinical patients using tandem mass spectrometry in China: a four-year report // J Inherit Metab Dis. Aug 2007. Vol. 30. №4 P. 507–14. 

  12. Cho J.M., Lee B.H., Kim G.H., Kim Y.M., Choi J.H., Yoo H.W. Chronic intermittent form of isovaleric aciduria in a 2-year-old boy // Korean J Pediatr. Aug 2013. Vol. 56. №8 P. 351–4. 

  13. Zeltner N.A., Huemer M., Baumgartner M.R., Landolt M.A. Quality of life, psychological adjustment, and adaptive functioning of patients with intoxication-type inborn errors of metabolism — a systematic review // Оrphanet J Rare Dis. 25 Oct 2014. Vol. 9. P. 159. 

  14. Singh R.H., Rohr F., Splett P.L. Bridging evidence and consensus methodology for inherited metabolic disorders: creating nutrition guidelines // J Eval Clin Pract. Aug 2013. Vol. 19. №4. P. 584–90. 

  15. Picca S., Bartuli A., Dionisi-Vici C. Medical management and dialysis therapy for the infant with an inborn error of metabolism // Semin Nephrol.2008. Vol. 28. 477–480.