Ключевые слова

• Саркома Юинга
• Химиотерапия
• Детская онкология
• Опухоли костей
• Органосохранные операции
• Биопсия кости

Список сокращений

Термины и определения

Анализ выживаемости (от англ. Survival analysis) — это класс статистических моделей, позволяющих оценить вероятность наступления события.

Инструментальная диагностика — диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика — совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Медицинское вмешательство — выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Медицинский работник — физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской организации, и в трудовые (должностные) обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность.

Полный эффект (ПЭ) — полная регрессия мягкотканного компонента опухоли, отсутствие или исчезновение отдалённых метастазов, положительная динамика в виде исчезновения периостальной реакции, уменьшение остеолитических очагов по данным рентгенологического, КТ и МРТ исследований.

Прогрессия заболевания (ПЗ) — прогрессия более 25% от первоначального объёма поражения или появление новых метастазов.

Рабочая группа — двое или более людей одинаковых или различных профессий, работающих совместно и согласованно в целях создания клинических рекомендаций, и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Синдром — совокупность симптомов с общими этиологией и патогенезом.

Хирургическое вмешательство — инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и/или как метод лечения заболеваний.

Хирургическое лечение — метод лечения заболеваний путём разъединения и соединения тканей в ходе хирургической операции.

Частичный эффект (ЧЭ) — редукция более 50% опухолевой массы по сравнению с первоначально диагностированным объёмом. Стабилизация заболевания (СЗ): сокращение менее 50% или прогрессия менее 25% от первоначального объёма опухолевого поражения.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Саркома Юинга (СЮ) — это злокачественная опухоль костной ткани, состоящая из широких полей небольших округлых клеток без межуточного вещества (ВОЗ, 2002) [1, 6]. В 1990-х годах в мировой литературе был принят термин «опухоли семейства саркомы Юинга» (ОССЮ). Данная группа включает ²:

• костную саркому Юинга (КСЮ),
• внескелетную саркому Юинга (ВССЮ),
• периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль кости (ПНЭО)
• злокачественную мелкоклеточную опухоль торакопульмональной зоны (опухоль Аскина).

1.2. Этиология и патогенез

Новообразование описано и выделено в самостоятельную нозологическую форму Джеймсом Юингом ³ в 1921 г. Поскольку изначально автор предполагал, что опухоль развивается из клеток периваскулярного эндотелия, то назвал её «диффузной эндотелиомой кости» и позже предложил обозначать как «эндотелиальную миелому кости».

Близкое родство этих новообразований подтверждается характерной генетической особенностью: наличием единой хромосомной транслокации t(11;22) (q12;24), повреждающей ген EWS, или её варианта t(21;22). Однако, по данным ряда авторов, несмотря на аналогичное происхождение опухолей и одинаковый подход к лечению, наблюдается различная степень их дифференцировки и различный прогноз. Так, для ПНЭО характерны более выраженная нейроэктодермальная дифференцировка и более агрессивное течение.

У 25% пациентов опухоль локализуется в костях таза, в то время как у 50% опухоль локализуется на конечностях. Кроме того, достаточно часто поражаются ребра и позвоночник. Саркома Юинга может поражать любые кости и (реже у пациентов детского возраста) возникает исключительно в мягких тканях ¹, ².

1.3. Эпидемиология

Саркома Юинга является второй по частоте первичной злокачественной опухолью кости. Наиболее часто она возникает у детей и подростков, но также встречается и у взрослых. Медиана заболеваемости ~15 лет, преобладают мужчины в соотношении 1,5:1. Саркома Юинга диагностируется у белых с частотой 0,3 на 100 000 населения ежегодно, у выходцев из Африки и Азии случаи заболевания редки ³, [^15].

1.4. Кодирование по МКБ-10

Таблица 1

1.5. Классификация

Для стадирования ОССЮ используется 6-я версия TNM классификации (Международной классификации злокачественных опухолей) (табл. 2) Для определения стадии заболевания, следует придерживаться общих правил, применяемых для всех локализаций злокачественных опухолей, а именно:

1. Во всех случаях должно быть гистологическое подтверждение диагноза;
2. Описываются две классификации:

a) клиническая (TNM) применяется до начала лечения, которая основывается на данных всех доступных методов обследования, данных биопсии и хирургических способах исследования;

b) патологическая классификация (постхирургическая, патогистологическая), которая обозначается pTNM, основанная на данных, полученных до начала лечения, но дополненных или изменённых на основании сведений, полученных при хирургическом вмешательстве или патоморфологическом исследовании операционного материала.

1. На основании данных TNM или рТ, pN, рМ производится группировка по стадиям;
2. При сомнениях в правильности определения категории TNM — надо выбирать низшую (т.е. менее распространённую) категорию;
3. При тотальном поражении кости или практически на протяжении всего длинника кости, или при поражении соседних костей, выставляется T3.

Таблица 2. Классификация TNM

Степени злокачественности опухоли представлена в табл. 3:

Таблица 3. Гистологическое стадирование

Надо отметить, что для опухолей семейства саркомы Юинга характерна только высокозлокачественная (G3 и G4) степень дифференцировки.

Таблица 4. Стадирование

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

• Рекомендовано особое внимание уделить жалобам на боль в определённом месте, часто усиливающуюся в вечернее и ночное время. ²,³,⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : Отметить приём НПВС купирует или нет болевой синдром, уточнить у пациента, нет ли нарушения функции тазовых органов, характерно при поражении ОССЮ костей таза или крестцово-поясничного отделов позвоночника.

• Рекомендовано отметить дату появления первого симптома, первого обращения, дату начала лечения ²,³,⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : Как правило, отмечается появление__болезненности после какой-либо травмы. Период от момента манифестации заболевания до момента первого обращения к врачу составляет в среднем 6 месяцев.

2.2. Физикальное обследование

• Рекомендовано обратить внимание на наличие стрий, гиперпигментаций ², ⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : Такие больные должны быть детально обследованы в специализированных лечебных учреждениях с последующей морфологической верификацией.

• Рекомендовано обратить внимание на ограничения движения в поражённом суставе, контрактуры, асимметрии ², ⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

• Рекомендована пальпация регионарных лимфатических узлов ², ⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : Важным условием является определение состояния регионарных лимфатических узлов (при поражении, как правило, нижних конечностей) — паховых, подколенных. Следует помнить, что нередко наблюдается перекрестное метастазирование (билатеральное и контралатеральное).

2.3. Лабораторная диагностика

• Рекомендован общий анализ крови с определением скорости осаждения эритроцитов (СОЭ) ², ⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

• Рекомендован биохимический анализ крови (б/х) с определением содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), Na+, K+, Ca+, Cl − в сыворотке крови для исключения тяжёлых дисфункций ⁸, ¹³, [^15].

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : Повышение уровня ЛДГ является прогностическим неблагоприятным фактором, как и повышение уровня ЩФ, что может свидетельствовать о поражении костных структур.

• Рекомендован общий анализ мочи с определением клиренса креатинина, а также анализ мочи по Нечипоренко.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

• Рекомендована коагулограмма.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4)

2.4. Инструментальная диагностика

• Если в результате проведённого диагностического поиска не подтверждён диагноз ОССЮ, рекомендовано пациента направить к профильному специалисту для проведения дальнейших диагностических мероприятий.
• Рекомендуется выполнить рентгенографию костей с первичной опухолью в двух проекциях с масштабной разметкой ⁶, ¹⁰.

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2b).

Комментарии: Исследование ценно для клинициста в определении объёма поражения и подбора, при необходимости, эндопротеза.

• Рекомендована компьютерная томография (КТ) поражённого отдела скелета для более чёткой визуализации кальциноза, периостального остеогенеза, корковой деструкции или вовлечения мягких тканей ⁷, ¹⁰.

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2b).

Комментарии : Также используется 3D-реконструкция компьютерной томографии пораженного сегмента кости с целью планирования последующего хирургического лечения.

• Рекомендована магниторезонансная томография (МРТ) поражённого участка со смежными суставами для определения поражения мышечных футляров ⁷, ¹⁰.

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2b).

• Рекомендована радиоизотопная диагностика (РИД) скелета для исключения отдалённых метастазов в кости и общего стадирования ⁷, ¹⁰.

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2b).

• Рекомендована КТ органов грудной клетки ⁷, ¹⁰ для исключения отдалённого метастатического поражения и определения стадии заболевания.

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2b).

• Рекомендовано ультразвуковое исследование (УЗИ) мягких тканей области поражения для определения объёма опухоли и последующей оценки эффекта от проведённого лечения ⁷, ¹⁰.

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2b).

• Рекомендовано УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства для исключения органных дисфункций перед или во время химиотерапии ⁷, ¹⁰.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 3).

• Рекомендована МРТ всего тела для выявления отдалённого метастатического поражения, определения стадии заболевания ⁷,¹⁰.

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2с).

2.5. Иная диагностика

• Рекомендуется биопсия опухоли для определения гистогенеза ⁸, [^15].

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2а).

Комментарии: Является наиважнейшим моментом перед началом лечения. Проводится гистологическое, иммуногистохимическое исследование (по результатам первичной биопсии) с определением Vimentin, MIC-2 (CD 99), NSE, Chromogranin A, Synaptophysin, KI-67 (MIB-1), цитогенетическое FISH исследование (флюоресцентная гибридизация in situ) и кариотипирование, позволяющее обнаружить количественные и структурные нарушения хромосом — t(11;22) (q24; q12). Это хромосомное нарушение встречается у 90% больных ОССЮ [5].

• Рекомендуются биопсия и аспирация костного мозга для исключения его метастатического поражения ⁸, [^15].

Уровень убедительности B (уровень доказательности 2b).

Принципы биопсии:

1. Выполнение под РКТ, УЗ-навигацией, рентгеноскопией при необходимости.
2. Взятия биопсийного материала должно производиться, принимая во внимание возможное последующее хирургическое лечение.
3. Предпочтение отдаётся множественной биопсии, но не тонкоигольной аспирации или открытой биопсии (в зависимости от локализации поражения, квалификации специалистов, сложности случая).
4. Эксцизионная биопсия противопоказана во всех случаях, так как иссечение краёв раны без соблюдения онкологических принципов, контаминирует больше тканей, чем допустимо.
5. Использование продольного разреза при открытой биопсии, который в последующем должен быть удалён вместе с опухолью, включая возможные каналы, через которые могли быть помещены дренажи.
6. При поражении позвоночника рекомендовано ограничиваться биопсией без ламинэктомии. Только в случае необходимости рекомендовано выполнение декомпрессии спинного мозга.
7. После выполнения открытой биопсии, рекомендовано проведение рентгенологического контроля области биопсии.

3. Лечение

Клинически неблагоприятные факторы прогноза:

1. Возраст пациента >14 лет;
2. Невозможность радикального удаления опухоли;
3. Наличие патологического перелома;
4. Объём опухоли более 200 см3;
5. Наличие отдалённых метастазов;
6. Высокие уровни ЩФ и ЛДГ.

• Рекомендуется проводить лечение пациентов в зависимости от групп риска ⁸.

Уровень убедительности В (уровень доказательности 2а).

Комментарии:

Группы риска:

1. Группа стандартного риска: опухоль радикально удалима, отсутствие отдалённых метастазов;
2. Группа высокого риска: опухоль радикально удалима, наличие отдалённых метастазов в лёгкие, либо опухоль осевого скелета без признаков отдалённого метастазирования;
3. Группа ультравысокого риска: невозможность выполнения радикальной операции или наличие метастатического поражения костей, костного мозга.

Условия начала специализированного лечения пациента ⁸:

1. Согласие родителей или законных представителей пациента на проведение лечения;
2. Согласие пациента при достижении пациента возраста 15 лет;
3. Наличие морфологически подтвержденного диагноза;
4. Отсутствие противопоказаний для начала специализированного лечения (тяжёлые органные дисфункции)

3.1. Химиотерапия

• Лечение пациентов с генерализованной стадией болезни рекомендовано начинать по одинаковой схеме с локализованной формой ОССЮ. На начальном этапе рекомендуется проводить индукционную/предоперационную ПХТ (полихимиотерапия), действие которой направлено на сокращение размеров первичной опухоли и регрессию отдалённых метастазов у пациентов с диссеминированными стадиями заболевания. Предоперационная ПХТ используется с расчётом на хороший клинический эффект. Это позволяет осуществить резекцию опухоли и вовлечённых в процесс мягких тканей ⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

• Рекомендуется применение следующих схем индукционной/предоперационной ПХТ вне зависимости от стадии заболевания и группы риска: гиперVAC/IE в альтернирующем режиме (4–5 курсов).

hrVAC:

• Винкристин 1,5 мг/м² (не более 2 мг), в/в, стр., в 1-й, 8-й, 15-й день;
• Доксорубицин** 75 мг/м²/курс в/в кап. в виде 24-часовой инфузии, в 1-й и 2-й день;
• Циклофосфамид 2100 мг/м² 1–2 день, в/в кап. в течение 4 часов, на фоне уромитексана.

hr IE :

• Этопозид** 100 мг/м² в/в, кап. в 1–5 дни;
• Ифосфамид** 2400 мг/м² в/в, кап. в течение 4–6 часов, в 1–5 дни на фоне уромитексана.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : После достижения кумулятивной дозы доксорубицина (детей до 16 лет) 375 мг/м² назначается дактиномицин в дозе 1,25 мг/м²⁴,¹²,уромитексан вводится в/в капельно в виде 24-часовой инфузии, начинать одновременно с инфузией циклофосфана, добавляя в каждый флакон инфузионной терапии (кристаллоидного раствора) параллельно с введением доксорубицина и 24 часа после окончания введения циклофосфамида. При наличии однопросветного катетера введение уромитексана осуществляется болюсно (0 час и каждые 4 часа 1–2 день), инфузию доксорубицина на время введения уромитексана останавливают.

• Рекомендованный объём инфузионной терапии — 3 л/м2 в день.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии: Критерии начала химиотерапии:

• уровень лейкоцитов ≥2,5×10⁹ /л с абсолютным содержанием нейтрофилов ≥1,0×10⁹ /л;
• уровень тромбоцитов ≥100×10⁹/л;

• отсутствие тяжёлых дисфункций внутренних органов, особенно сердца, почек или печени перед началом каждого блока.

• Рекомендуется проведение каждого курса ПХТ на 21–28 день от начала предыдущего курса и/или при восстановлении показателей крови ⁴, ⁸, ¹⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : У больных с прогрессированием на фоне предоперационной ПХТ при операбельных локализациях опухоли, рассматривается возможность раннего хирургического лечения — расширенной резекции или, в некоторых случаях, ампутации конечности. Под термином «раннее» хирургическое вмешательство понимается выполнение операции до завершения 4–5 курсов неоадъювантной ПХТ.

Для уменьшения частоты местных рецидивов при саркоме Юинга может рассматриваться возможность послеоперационной лучевой терапии (при выявлении низкой степени лечебного патоморфоза, либо наличия клеток опухоли по краю резекции), которая, как правило, применяется при нерезектабельных локализациях опухоли ⁴.

• При I–II степени лечебного патоморфоза рекомендована 2-я линия ПХТ ⁹:
• курс VCT:
• Винкристин 1,5мг/м² в/в стр, в 1-й и 8-й день;
• Циклофосфамид 400 мг/м² в/в, кап. в течении 4 часов, в 1–5 дни;
• Топотекан 1,2 мг/м² в/в, кап. в течении 4 часов, в 1–5дни.
• курс ТС:
• Циклофосфамид 250 мг/м² в/в, кап. в течении 4 часов, в 1–5 дни;
• Топотекан 0,75 мг/м² в/в, кап. в течении 4 часов, в 1-й-5-й дни.
• курс ET:
• Этопозид** 100 мг/м² в/в, кап. в течении 4 часов, в 1–5 дни;
• Топотекан 0,75 мг/м² в/в, кап. в течении 4 часов, в 1–5 дни.
• курс TEM/IR:
• Темозоломид** 100 мг/м²per оs, в 1–5 дни;
• Иринотекан** 250 мг/м² в/в, кап. в 6 день.

• курс GEM/TAX:

• Доцетаксел** 100 мг/м² в/в, кап. в 8-й день (на фоне профилактического введения дексаметазона);

• Гемцитабин** 900 мг/м² в/в, кап. в 1 и 8 дни в виде 90-минутной инфузии;
• Г-КСФ по 0,5–1 млн ЕД/кг/сутки подкожно в 9–19 дни.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : Условия начала ПХТ и интервал между курсами ПХТ 21 день (аналогично для всех курсов 1-й, 2-й и так далее линии химиотерапии).

• Пациентам группы высокого риска, с метастатическим поражением лёгких, на этапе консолидации, при сохранении очагов в лёгких рекомендована их облучение в СОД до 24 Гр.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

3.2. Хирургическое лечение

• В случае возможности выполнения радикальной операции рекомендуется выполнение эндопротезирования поражённых костей и суставов.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

• В случае, если возраст пациентов младше 14–15 лет (зоны роста скелета закрыты), рекомендуется использование раздвижного эндопротеза с неинвазивным механизмом роста.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

• Хирургический этап, в случае резектабельности опухоли, рекомендовано выполнить после 4–5 курса предоперационной ПХТ.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

• При лечебном патоморфозе III–IV степени рекомендовано продолжить ХТ в группе стандартного риска по вышеприведенным схемам VAC/IE ⁴.

Уровень убедительности А (уровень доказательности 1а).

Комментарии : Снижение доз в неоадьювантном режиме проводится в индивидуальном порядке по решению лечащего врача.

• При наличие метастатических очагов в лёгких, в случае их резектабельности, рекомендовано метастазэктомия при достижении стабилизации процесса. Как правило, удаление метастатических очагов в лёгких проводится на консолидирующем или адъювантном этапе лечения ⁷.

Уровень убедительности А (уровень доказательности 1а).

Комментарии : В случае невозможности удаления очагов, рекомендовано проведение лучевой терапии.

2.3. Иное лечение

Саркома Юинга — радиочувствительная опухоль. Лучевую терапию проводят пациентам, имеющим частичный или полный эффект после проведения индукционной терапии.

• Облучение первичного очага рекомендуется проводить после 4–5 курса ПХТ ⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : Объём облучаемой зоны должен включать всю область максимального распространения опухоли + 2 см вокруг поражённого участка. Облучение первичного очага проводится в суммарной дозе не ниже СОД = 45 Гр.

• Рекомендовано проведение облучения метастатических очагов при их наличии ⁴

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : При наличии метастатических очагов в лёгких, после достижения эффекта (полного или частичного) проводится крупнопольное облучение лёгких СОД до 12–24 Гр при отсутствии противопоказаний (уровень лейкоцитов более 1,0×10⁹/л, тромбоцитов более 75×10⁹ /л). В случае солитарных или единичных метастатических очагов проводится дополнительно локальное облучение очагов СОД до 40–45 Гр. Суммарная площадь облучения лёгочных метастазов не должна превышать 25% от общей поверхности лёгких.

Костные метастазы должны облучаться в объёме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Облучение костных метастазов проводится после 4–5 курса ПХТ, одновременно, либо сразу после облучения основного очага. Не подвергаются облучению костные поражения, определявшиеся только по данным сцинтиграфии и регрессировавшие после 2 курса ПХТ. Облучение проводится в СОД = 30 Гр.

Регионарные и другие метастазы подвергаются дистанционной лучевой терапии в объёме начального поражения с захватом 2 см зоны нормальных тканей в СОД = 30 Гр.

Вопрос об облучении других метастатических очагов поражения решается индивидуально после консультации с лучевым терапевтом.

Программа облучения пациентов, имеющих, составляется индивидуально.

• Рекомендовано проведение послеоперационной лучевой терапии СОД = 45–50 Гр, в случае неадекватного хирургического вмешательства ⁴.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии : По решению консилиума послеоперационная лучевая терапия может быть проведена, если при гистологическом исследовании удалённого материала определяется слабый лечебный патоморфоз.

4. Реабилитация

Основные принципы реабилитации :

1. Непрерывность и этапность;
2. Реабилитация начинается с момента постановки диагноза и продолжаться на всех этапах — госпитальном, амбулаторном и диспансерном;
3. Комплексность. Все проблемы ребёнка — медицинские, психологические, социальные — должны решаться в комплексе, «синхронно»;
4. Доступность. Реабилитация должна быть доступной для всех, кто в ней нуждается;
5. Индивидуально-ориентированность;
6. Образовательная программа (академическая реабилитация) является ключевой для социальной адаптации ребёнка.

При выполнении органосохраняющих операций : лечебная физкультура, дыхательная гимнастика, механотерапия (например, на аппаратах, предназначенных для увеличения послеоперационного объёма пассивного движения в оперированной конечности) — ключевые моменты послеоперационной реабилитации.

5. Профилактика

Возможность развития индуцированных вторичных опухолей сохраняется и после достижения ремиссии, в зависимости от режимов химиотерапии и применённой лучевой терапии. Вторичная лейкемия, особенно острая миелоидная лейкемия, может развиться в отдалённые сроки после завершения химиотерапии.

• Для снижения токсического воздействия ПХТ и предупреждения развития синдрома лизиса опухоли рекомендовано проводить ¹¹,¹²,¹³:
• интенсивная инфузионная терапия в объёме 3 л/м2/сутки с коррекцией уровня К+ по данным биохимического анализа крови;
• для профилактики мочекислой нефропатии назначается аллопуринол** в дозе 300 мг/м²/сутки.

Уровень убедительности В (уровень доказательности 2а).

Комментарии : При снижении диуреза проводится стимуляция фуросемидом.

• При тяжёлых инфекционных осложнениях, фебрильной нейтропении рекомендовано назначение следующих групп лекарственных препаратов ¹¹,¹²,¹³:
• Антибактериальных;
• Колониестимулирующих факторов.

Уровень убедительности А (уровень доказательности 1а).

Комментарии : Г-КСФ также назначаются при длительном восстановлении гематологических показателей после проведенной ПХТ. При отсутствии восстановления гематологических показателей к 20 дню больным назначаются колониостимулирующие факторы в дозе 5 мкг/кг п/к ежедневно до восстановления уровня лейкоцитов >2000/мкл, после чего их введение должно быть прекращено не менее, чем за 48 часов до начала следующего курса ХТ. Если планируется сбор ПСК, то введение Г-КСФ следует продолжить до последнего дня сбора.

• Рекомендована трансфузия тромбоконцентрата при количестве тромбоцитов менее 20×10⁹/л) ¹¹,¹²,¹³.

Уровень убедительности А (уровень доказательности 1а).

Комментарии : При снижении уровня тромбоцитов возникает риск развития различных кровотечений.

• Рекомендована трансфузия эритроцитарной массы (при снижении гемоглобина менее 75 г/л) ¹¹,¹²,¹³.

Уровень убедительности А (уровень доказательности 1а).

Диспансерное наблюдение

• Рекомендованные интервалы контрольных обследований — после окончания лечения через 21 день, затем через 2 месяца, далее каждые 3 месяца до достижения интервала 2 года (табл. Г3). Далее пациент обследуется каждые 6 месяцев до 5 лет от окончания лечения. После 5 лет — 1 раз в год ⁴, ⁸.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

Комментарии: В программу наблюдения должны быть включены рутинные методы исследования:

1. Рентген поражённого отдела, УЗИ органов брюшной полости, регионарных л/узлов, очага поражения, ОАК, Б/Х — при каждом динамическом обследовании;
2. РКТ грудной клетки 1 раз 3–6 месяцев;
3. РИД скелета 1 раз в 6 месяцев;
4. Пункция костного мозга 1 раз в 6–12 месяцев;
5. МРТ всего тела 1 раз в год.

• В случае установки венозного порта, рекомендовано удалять его после 2 лет динамического наблюдения.

Уровень убедительности C (уровень доказательности 4).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Оценка результатов лечения

Изменение размера и оссификации опухоли не являются надёжными критериями эффективности предоперационного лечения. При помощи МРТ полезно исследовать перитуморальный отёк, его исчезновение является хорошим ответом на лечение. Достоверна динамическая МРТ, но требует последовательных просмотров для оценки изменений в кровоснабжении опухоли. Ответ на лечение очевиден только после нескольких циклов химиотерапии. Необходимо избегать преждевременной и неоправданной смены химиотерапевтического режима.

Для оценки эффекта лечения используют следующие критерии:

Полный эффект (ПЭ): полная регрессия мягкотканного компонента опухоли, отсутствие или исчезновение отдалённых метастазов, положительная динамика в виде исчезновения периостальной реакции, уменьшение остеолитических очагов по данным рентгенологического, КТ и МРТ исследований.

Частичный эффект (ЧЭ): редукция более 50% опухолевой массы по сравнению с первоначально диагностированным объёмом. Стабилизация заболевания (СЗ): сокращение менее 50% или прогрессия менее 25% от первоначального объёма опухолевого поражения.

Прогрессия заболевания (ПЗ): прогрессия более 25% от первоначального объёма поражения или появление новых метастазов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Дзампаев Аслан Зелимханович , заведующий хирургическим отделением №3 отдела общей онкологии НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, к.м.н., член общероссийской общественной организации «Российское общество детских онкологов», член Восточно-Европейской группы по изучению сарком.

2. Нисиченко Дмитрий Васильевич, с.н.с., к.м.н. хирургического отделения №3 отдела общей онкологии НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член общероссийской общественной организации «Российское общество детских онкологов», член Восточно-Европейской группы по изучению сарком.

3. Рыков Максим Юрьевич, к.м.н., н.с. отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, доцент кафедры онкологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, член общероссийской общественной организации «Российское общество детских онкологов».

4. Феденко Александр Александрович , с.н.с., д.м.н. отделения химиотерапии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина, член Восточно-Европейской группы по изучению сарком.

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

1. Врачи-детские онкологи;
2. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.

Таблица П1. Уровни достоверности доказательности

Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций

Порядок обновления клинических рекомендаций

Клинические рекомендации обновляются каждые 3 года.

Приложение А3. Связанные документы

1. Приказ Минздрава России от 31.10.2012 №560н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "детская онкология"».
2. Приказ Минздрава России от 7 июля 2015 г. №422н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».
3. Постановлением Правительства Российской Федерации «О порядке и условиях признания лица инвалидом» от 20 февраля 2006 г. №95 (в ред. Постановлений Правительства РФ от 07.04.2008 №247, от 30.12.2009 №1121, от 06.02.2012 №89, от 16.04.2012 №318, от 04.09.2012 №882). Изменения , которые вносятся в Правила признания лица инвалидом, утверждённые Постановлением Правительства Российской Федерации от 7 апреля 2008 г. №24.
4. Приказ Министерства Здравоохранения и Социального развития Российской Федерации от 17 декабря 2015 г. №1024н «О классификации и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы».

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

1. Блок-схема основных этапов диагностики, лечения и диспансерного наблюдения пациентов с ОССЮ

2. Блок-схема лечения пациентов с локализованными формами ОССЮ

3. Блок-схема лечения пациентов с генерализованными формами ОССЮ

Приложение В. Информация для пациентов

Мукозит (стоматит) — поражение слизистой оболочки полости рта, приводящее к воспалению, а при тяжёлых формах к болезненным язвам и инфекции. Эта тяжёлая токсическая реакция, в которую могут быть вовлечены язык и дёсны. Наиболее часто стоматиты возникают, если в состав химиотерапии входят такие лекарства, как метотрексат, фторурацил, доксорубицин, блеомицин. Важно выявить стоматит на начальной стадии. Для этого во время курса ХТ, потенциально вызывающей стоматит, необходимо каждое утро съедать дольку апельсина и, если во рту начинает «пощипывать», сообщить лечащему врачу.

Меры профилактики возникновения стоматита:

1. Полноценная санация ротовой полости до ХТ.

2. Криотерапия (терапия холодом): рассасывание кусочков льда за 10–15 мин до и во время ХТ (в общей сложности 30–60 мин).

3. Объективная систематическая оценка состояния слизистой оболочки полости рта.

Признаки стоматита: «пощипывание», покраснение слизистой оболочки полости рта, обильное выделение слюны, болезненность при пережевывании пищи. Могут появиться пузырьки, отёчность языка, жжение, дискомфорт.

Ниже приводим несколько советов, как справиться со стоматитом:

1. Чистите зубы в период бодрствования каждые 4 часа зубной щёткой с мягкой щетиной.
2. Полощите рот по 3–5 мин каждые 2–3 часа не менее 8 раз в день.
3. Полощите рот раствором соды (1 чайная ложка на 1,5–2 стакана воды) или комбинацией: 1 чайная ложка соды + 1 чайная ложка соли на 1000 мл воды. Дежурными средствами для полосканий давно стали тёплые отвары ромашки, шалфея, коры дуба, зверобоя, а также белковый раствор (один белок куриного яйца на 0,5 литра воды).
4. При развитии язвенного стоматита проконсультируйтесь с лечащим врачом; 3–4 раза в день перед едой, слегка массируя больное место.

Диетические рекомендации при стоматитах

Готовые смеси для детей (мясные, овощные и фруктовые), различные виды творога, йогурты, некислые желе, мягкие неострые сыры, взбитые сливки.

Включайте в рацион следующие блюда и напитки: овсяная каша, процеженный молочный суп, яйца всмятку, картофельное пюре, суп-пюре, творожный пудинг (можно размять с молоком), крем из яиц и молока и другую не раздражающую пищу. Не рекомендуется употреблять кислые фрукты и цитрусовые, так как они могут усилить раздражение слизистой оболочки полости рта. Используйте мягкую пищу, когда утихнут острые явления стоматита. Готовьте тушёные, вареные, мятые блюда (мясо на пару, салаты с провёрнутым мясом и птицей, запеканки, суфле, пудинги, супы и бульоны с минимальным количеством соли и, естественно, без перца). Помидоры употребляйте с осторожностью, т.к. они обладают способностью усиливать раздражение слизистой оболочки полости рта. Многим помогает варенье из лепестков роз. Настоятельно рекомендуется при стоматитах сливочное и молочное мороженое без каких-либо добавок.

В тех случаях, когда у Вас появляется сухость или дискомфорт в полости рта или горле, когда пережевывание и глотание пищи затрудненно, попробуйте пить больше жидкости (до 2-х литров в день). Арбуз и дыня должны регулярно появляться на Вашем столе. Держите недолго во рту кусочки льда или не содержащие сахара леденцы и жевательные резинки.

Диарея — (жидкий стул), вызванная ХТ, в большинстве случаев обусловлена прямым токсическим действием химиопрепаратов на эпителий тонкой и толстой кишки или развитием патогенной флоры в кишечнике. Кроме того, другими причинами диареи могут быть обострение сопутствующих заболеваний (хронический гастрит, энтероколит, дисбактериоз после антибактериального лечения).

Диетические мероприятия при диарее направлены на восстановление водно-минерального, витаминного и белкового равновесия. При этом пища должна максимально щадить слизистую оболочку кишечника. На первом этапе лечения кишечник нуждается в отдыхе, поэтому диета должна включать только мягкую и жидкую пищу (приготовленную на пару или вареную). Кроме того, в течение 3–5 дней желательно ограничивать калорийность пищи за счет уменьшения углеводов и жиров. Из диеты исключают жирные сорта мяса и рыбы, копчёности, маринады, консервы, острые специи и раздражающие кишечный тракт овощи (редька, лук, редис, чеснок). Запрещаются бобовые, щавель, шпинат, кислые сорта ягод и фруктов, крепкие бульоны, жаренные и тушёные вторые блюда, свежее цельное молоко, а также мягкий хлеб, кондитерские изделия, блины, пирожки.

Следует принимать больше жидкости. Питьё должно быть тёплым или комнатной температуры. Минеральную воду можно принимать только без газа. Полезны соки, желе, кисели и муссы из черники, черёмухи, черноплодной рябины, черной смородины. Показаны отвары сушёной груши, шиповника, травы зверобоя, кожуры зелёных яблок. При большой потере жидкости можно рекомендовать следующий раствор: 1 литр кипячённой минеральной воды, 1 чайная ложка соли, 1 чайная ложка соды, 4 чайные ложки сахара, — пить в течение дня. Если диарея продолжается длительное время, необходимо восполнить недостаток калия. С этой целью рекомендуется употреблять в пищу продукты с большим содержанием этого минерала — бананы, картофель, абрикосы, персиковый нектар. Если Вам нельзя есть эту пищу, принимайте препараты калия — аспаркам или панангин.

Дополнительно используйте следующие практические советы:

1. В первые сутки диареи постарайтесь перейти на чисто водную диету.
2. Употребляйте меньше пищи, имеющей волокнистую структуру, — она обычно груба и трудно переваривается. Если кишечник воспалён или раздражён, даже небольшое количество грубой пищи для него непосильная нагрузка.
3. Старайтесь, есть чаще, но маленькими порциями.
4. Употребляйте только очищенные от кожуры фрукты и овощи.
5. Пейте больше жидкости, но помните, что частое и большое употребление жидкости во время жидкого стула приводит к вымыванию солей, которые Вам необходимо восстанавливать. Обязательная рекомендация: пить теплые минеральные воды, только предварительно нужно выпустить газ.
6. Полезны соки из черники, черёмухи, груш, некрепкий сладкий чай. Жидкость должна быть комнатной температуры, недопустимы очень горячие и ледяные напитки.
7. Не употребляйте в пищу сырые овощи.
8. Закрепляющим действием обладают следующие продукты: варёный рис, бананы, тосты без масла и картофель.
9. Не употребляйте газообразующие продукты, такие как фасоль, горох, брюссельская капуста, огурцы, виноград.
10. Исключите из рациона пряные блюда.
11. Избегайте приёма пищи, которая может вызвать дополнительную работу кишечника: фасоль, орехи, сладости, спаржу, а также кофе.
12. Ешьте не торопясь, тщательно пережёвывая пищу.
13. Запрещается принимать продукты, которые могут усилить диарею: жирная пища, сало, газированные напитки, молоко и молочные продукты. Не употребляйте фрукты и соки, способствующие бродильным процессам (виноград, цитрусовые, сливы).
14. Если диарея не прекращается или сопровождается кровянистыми выделениями, незамедлительно обратитесь к врачу.

Запор — (задержка стула) —является более редким осложнением химиотерапии, но не менее серьёзным. Лечение запора, если оно не обусловлено причинами, требующими оперативного вмешательства, должно начинаться с назначения диеты, содержащей достаточное количество растительной клетчатки, кисломолочных продуктов, растительного масла. Из диеты исключаются копчёности, соления, маринады, какао, шоколад, частично ограничиваются жареные блюда, колбасные изделия, ржаной хлеб. Старайтесь, есть меньше хлеба и хлебобулочных изделий из пшеничной муки высшего сорта (особенно свежие, мягкие), макаронных изделий, блюд из манной крупы. Рекомендуется пища с большим содержанием клетчатки и балластных веществ (содержатся в продуктах растительного происхождения, прежде всего в зерновых). К продуктам, способствующим нормализации стула, относятся: свежий кефир, простокваша, ацидофилин. Положительный эффект оказывают размоченный в воде чернослив, инжир, настой из них, сливовый сок, варёная свекла, пюре из сухофруктов. Из первых блюд полезны супы, борщи, щи на крепком овощном отваре.

Диетологи рекомендуют пудинг из моркови, чернослива, яблок с добавлением лимона, свекольное пюре, винегрет с растительным маслом. По утрам натощак рекомендуется выпить стакан минеральной воды, фруктовый сок (сливовый, персиковый, абрикосовый) или горячий лимонный напиток. Послабляющее действие оказывают съеденные натощак тёртая морковь, сырое яблоко, простокваша, 5–7 штук чернослива, вымытого и залитого с вечера кипятком. Кроме того, при общем удовлетворительном состоянии показаны прогулки и незначительная физическая нагрузка. Полезны утренняя гимнастика, физические упражнения с акцентом на мышцы живота, рекомендуются быстрая ходьба.

Лекарственная терапия запоров должна проводиться с большой осторожностью, кратковременными курсами, под строгим контролем врача.

Токсическое действие химиотерапии на кроветворение

Большинство противоопухолевых препаратов поражает костный мозг, снижая его способность производить кровяные клетки. К ним относятся форменные элементы крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Действие на кроветворение является самым главным побочным явлением химиотерапии. Наиболее часто страдают лейкоциты, в меньшей степени тромбоциты, и ещё реже повреждается красный кровяной росток — эритроциты. Противоопухолевые препараты наиболее активно действуют на быстро делящиеся опухолевые клетки. Так как лейкоциты имеют наиболее короткую продолжительность жизни, то поражаются они значительно чаще и в большей степени, чем другие элементы крови. Благодаря более медленному делению и длительному (по сравнению с лейкоцитами) сроку жизни эритроцитов, анемия из-за подавления эритроцитов встречается редко и не имеет серьёзного клинического значения.

Как правило, лейкопения, нередко сопровождаемая тромбоцитопенией, возникает на 7–14 день от начала лечения с последующим восстановлением числа лейкоцитов к 21–28 дню. Контроль за показателями крови целесообразно продолжать и после окончания введения препаратов. Планируемый очередной курс химиотерапии может быть отложен до тех пор, пока число лейкоцитов не восстановится.

Главная опасность лейкопении — возможность развития инфекций. В этот период источником инфекционных заболеваний являются микробы, которые находятся как внутри организма, так и в окружающей среде.

Низкое число лейкоцитов может привести к маскировке классических симптомов воспаления, в частности, к отсутствию высокой температуры, что затрудняет диагностику инфекции. Признаки инфекции, которые должны насторожить родителей ребёнка, получающего химиотерапию:

• Температура выше 38 °C.
• Явления простуды (кашель, насморк, боли в горле).
• Повышенная потливость, особенно по ночам.
• Жидкий стул.
• Чувство жжения при мочеиспускании.

В случае появления описанных выше симптомов, сообщите об этом лечащему врачу.

Роль психологической поддержки при химиотерапии

Наибольшее значение имеют следующие факторы: общее влияние химиотерапии на организм, вызывающее многочисленные побочные явления и психические изменения: тревога, напряжение, страх, возбуждение, депрессия являются наиболее частыми реакциями для многих больных.

Не стесняйтесь задавать интересующие Вас вопросы лечащему врачу. Помните, что Ваше эмоциональное благополучие так же важно, как и физическое здоровье.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г

N — нормальное значение показателя, принятое в лаборатории лечебного учреждения

Приложение Г2. Эметогенный потенциал используемых химиопрепаратов

Приложение Г3. Контрольные обследования на этапе диспансерного наблюдения (после достижения ремиссии)

Список литературы