Опасные связи
Роль медицинских работников в совершенствовании системы фармаконадзора
Мониторинг эффективности и безопасности фармацевтической продукции — в буквальном смысле вопрос национальной безопасности, ведь только в России за 2017 год через аптечную сеть было реализовано 5065,8 млн упаковок лекарств (примерно по 35 штук на человека) 1. Статистика Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) свидетельствует, что 50% жителей страны постоянно принимают как минимум один препарат 2. Именно поэтому необходимо отслеживать необычные события, которые могут быть связаны с использованием того или иного средства. Только в случае своевременного обновления данных о нежелательных явлениях при медикаментозном лечении можно свести к минимуму возможные риски.
Специалисты здравоохранения это, разумеется, понимают, но на практике служба фармаконадзора не функционирует на должном уровне. Дело в том, что нормальная деятельность этой системы невозможна без активного и планомерного участия медицинских работников — главных источников сведений о том, что происходит с пациентом во время терапии. Более того, далеко не каждый врач вообще осведомлён о том, что эти данные необходимо собирать, регистрировать и куда-то сообщать!
Термином «фармаконадзор» обозначают вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС), направленный на выявление, оценку и предотвращение негативных последствий применения препаратов. Порядок работы системы, сбора и анализа сообщений о нежелательных реакциях определяет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения, также именуемая Росздравнадзором. Для обеспечения эффективности фармаконадзора даже разработан отдельный стандарт надлежащей практики (GVP — Good pharmacovigilance practice) 3, регламентирующий все процессы получения данных, а также алгоритмы принятия мер, направленных на снижение рисков и увеличение терапевтических преимуществ при использовании сертифицированных медикаментов.
Цель работы этой системы — раннее выявление неизвестных нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий, корректировка соотношения «польза/риск» для оптимального назначения препаратов 4. При условии адекватного функционирования технология обеспечивает специалистов актуальной информацией по безопасности лекарства, а также о наиболее часто возникающих нежелательных явлениях при применении того или иного средства.
Зарегистрировано = изучено?
При регистрации лекарственного препарата основным источником информации по его безопасности служат данные клинических и доклинических испытаний. Побочные эффекты, проявившиеся за указанный период, перечисляют в инструкции по медицинскому применению. Можно ли считать эту информацию исчерпывающей? Нет, поскольку в исследованиях принимает участие ограниченное число людей (к тому же отобранных по определённым критериям), а в таких искусственно созданных условиях все нежелательные явления выявить невозможно. Кроме того, участие детей-сирот, беременных и кормящих грудью женщин в клинических исследованиях лекарственных средств запрещено законом (ст. 43 Закона №61-ФЗ) 5.
Как правило, в рамках клинических испытаний определяют только наиболее распространённые нежелательные реакции. А вот про редкие возможно узнать лишь при широком использовании препарата: так, явления, встречающиеся с частотой 1 на 10 тыс., можно выявить, если его принимают не менее 30 тыс. пациентов 6. В дальнейшем же в вопросе изучения безопасности лекарства и рисков потенциальных взаимодействий огромную роль играют именно сообщения от работников здравоохранения. Помимо этого компании часто выполняют так называемые постмаркетинговые исследования, которые имеют широкие критерии включения и, соответственно, значительно бóльшую выборку, чем исследования III фазы.
Постоянное отслеживание всех нежелательных явлений, возникающих при приёме препарата, помогает доводить до врачей и пациентов полную информацию о профиле безопасности лекарственного средства. В свою очередь компания-производитель обязана своевременно вносить все актуальные сведения в инструкцию по медицинскому применению.
Незаменимых нет
На российском рынке весьма значительна доля генерических препаратов: в 2017 году она составила уже 86,2% в натуральном выражении 7. Такая ситуация обусловлена экономическими причинами — использование дженериков снижает расходы системы здравоохранения, а также повышает доступность препаратов для малообеспеченных слоёв населения. Уменьшение цены обусловлено тем, что, в отличие от оригинального ЛС, для регистрации воспроизведённого не нужно проводить масштабных и дорогостоящих клинических испытаний.
Показательные примеры
Толчком к формированию жёстких требований к безопасности лекарственных средств в 1960-х годах стала широко известная «талидомидовая трагедия». Взаимосвязь между применением самого популярного на тот момент безрецептурного препарата от бессонницы и тошноты и рождением детей с врождёнными уродствами была выявлена только спустя несколько лет после вывода лекарства на рынок. По самым скромным прикидкам, от «Талидомида» пострадали более 10 тыс. пациентов 8.
Противовоспалительное средство «Виокс» (рофекоксиб), предназначенное для лечения остеоартрита и купирования болевого синдрома различного происхождения, появилось на рынке в 1999 году 9. Лекарство пользовалось спросом, демонстрировало отличный эффект и не повышало риска желудочно-кишечных осложнений. Однако спустя 5 лет его отозвали с рынка — выяснилось, что при длительном приёме сильно возрастает риск инфаркта и инсульта.
В 2001 году компания-производитель заморозила продажи гиполипидемического препарата «Церивастатин», вышедшего на рынок 4 годами ранее, поскольку его сочетание с приёмом фибратов* сильно увеличивало риск рабдомиолиза**. Сначала в инструкцию было внесено соответствующее дополнение, однако это не предотвратило ошибок в назначениях, поэтому было принято решение о полной остановке реализации средства 10.
* Фибраты — класс гиполипидемических лекарственных средств, предназначенных для коррекции липидного обмена и терапии атеросклероза.
** Рабдомиолиз — синдром, характеризующийся активным разрушением мышечных волокон и повышением содержания миоглобина в крови, что может привести к острой почечной недостаточности (миоглобин фильтруется почками), вплоть до летального исхода.
Лишь через 40 лет после регистрации ацетилсалициловой кислоты в роли лекарственного средства стало известно, что препарат может вызывать эрозии слизистой оболочки желудка 11, после чего эти сведения были внесены в инструкцию. Примерно столько же времени понадобилось, чтобы узнать, что амидопирин способен провоцировать агранулоцитоз, а также способствует образованию канцерогенного нитрозамина 12. С учётом этих данных препарат изъят из обращения во многих странах.
В настоящее время для вывода генерического средства на рынок производитель сперва должен предоставить доказательства идентичности состава и фармакокинетических параметров. Для этого необходимо провести исследование биоэквивалентности* с участием небольшого количества здоровых добровольцев (не менее 12 человек), в рамках которого определяют, обеспечивает ли дженерик биодоступность**, присущую оригинальному препарату. Предполагают, что в этом случае он будет обладать и схожим профилем безопасности, поэтому дополнительные испытания считают излишними. Стоит отметить, что требования к биоэквивалентности допускают различие некоторых фармакокинетических показателей в пределах 20% 13. Учитывая, что на один оригинальный медикамент может приходиться несколько десятков дженериков, вопрос об их качестве и безопасности стоит особенно остро.
* Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) — степень подобия воспроизведённого лекарственного средства референтному (оригинальному). Основные параметры, определяемые экспериментально: степень и скорость всасывания вещества, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения и скорость выведения препарата.
** Биодоступность — количество лекарственного средства, достигающее системного кровотока (степень всасывания), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания).
Специалисты всё чаще говорят о том, что необходимо проверять не только биологическую, но и терапевтическую эквивалентность, т.е. экспериментально подтверждать, что препарат, содержащий то же активное вещество, проявляет такую же эффективность и безопасность, как и оригинальный. Для установления этого факта нужно проводить крупные клинические исследования; в отсутствие таких данных сообщения о нежелательных реакциях — единственный источник информации о переносимости воспроизведённых ЛС. Пока в инструкцию по медицинскому применению дженерика при выводе на рынок включают только те побочные эффекты, которые были заявлены для оригинального препарата. В дальнейшем внесение изменений зависит в первую очередь от добросовестности производителя, поскольку информацию о нежелательных реакциях компании будут собирать и подавать в соответствующие органы независимо друг от друга.
Антибактериальная терапия
По статистике, 54% фармработников и 23% врачей назначают препараты по показаниям, не соответствующим инструкции, либо в неверных дозировках. К сожалению, не менее 44% таких рекомендаций приходится на педиатрическую практику 14. При этом использование лекарственных средств off-label* ассоциировано с увеличением риска возникновения побочных эффектов минимум на 54% 15.
Установлено, что почти треть всех случаев (29,8%) ошибочного применения антибактериальных препаратов пенициллинового ряда приходится на их назначение по незарегистрированным показаниям. Из них чаще всего (в 61,2%) антибиотики используют для лечения вирусных заболеваний: 53% при ОРВИ, 2,7% при аденовирусной инфекции, 0,7% при гриппе и 4,8% при других 16. Это обосновывают необходимостью предотвратить возможное присоединение бактериальной инфекции. Однако уже известно, что такой подход не только не предупреждает развитие осложнений, но и приводит к формированию резистентности к препарату, а также повышает риск нежелательных реакций 17.
* Off-label (в пер. с англ. «вне ярлыка») — применение лекарственного препарата по показаниям, которые не указаны в инструкции, в неподходящей возрастной группе, в не соответствующей рекомендациям дозировке или с использованием неупомянутого пути введения.
Незнание не освобождает
По закону каждая фармацевтическая компания должна обеспечить функционирование системы мониторинга безопасности лекарственных средств внутри своей организации, т.е. принимать, учитывать, обрабатывать, анализировать и хранить поступающие обращения обо всех нежелательных явлениях, возникших при приёме препарата 5. Однако сообщать о выявлении побочных эффектов лекарства органу исполнительной власти следует не только держателям регистрационных удостоверений, но и всем специалистам службы здравоохранения: врачам, фармацевтическим работникам, организаторам. Нарушение влечёт за собой административный штраф (впрочем, доказать факт утаивания подобной информации чрезвычайно сложно).
Нормативные акты обязывают медицинские организации передавать сведения о нежелательных реакциях в Росздравнадзор 18. В течение 3 рабочих дней необходимо уведомить о летальных или жизнеугрожающих явлениях, 15 календарных дней — о серьёзных побочных эффектах, реакциях при намеренной передозировке, об отсутствии терапевтического действия у препарата, используемого для лечения заболеваний, представляющих угрозу для жизни пациента, и о некоторых других ситуациях 18. Затем этот контролирующий орган привлекает экспертную организацию для оценки научных и клинических данных.
К сожалению, в реальности служба фармаконадзора получает мало сообщений от работников здравоохранения. Отчасти дело в том, что многие врачи ошибочно считают, что зарегистрированные препараты полностью изучены, а все возможные побочные эффекты отмечены в инструкции. Есть и другая проблема — специалисты довольно слабо осведомлены о принципах функционирования системы фармаконадзора, а также о её особенностях в РФ.
Так, на международной конференции, посвящённой работе службы мониторинга безопасности лекарственных средств 19, было озвучено, что только 47% врачей и 51% фармацевтов верно формулируют значение термина «фармаконадзор», остальные его не знают или затрудняются ответить, что это такое. Даже термин «нежелательная реакция» правильно трактуют только 13% докторов и 46% провизоров. Неудивительно, что о побочных эффектах 20% фармацевтических и 4% медицинских работников никуда не сообщают. Большинство из них ограничиваются пометкой в истории болезни пациента или сообщают информацию вышестоящему начальству. В службу фармаконадзора передают сведения только каждый четвёртый врач и каждый двадцатый провизор.
Знать врага в лицо
Побочные эффекты отрицательно сказываются на качестве жизни пациента, что снижает его приверженность терапии и доверие к лечащему врачу, повышает затраты на лечение. Однако распознать связь между приёмом препарата и нежелательным явлением зачастую непросто, особенно при полипрагмазии. В этом может помочь только значительный пул накопленной информации, почерпнутой из клинической практики и обработанной с помощью современных информационных технологий. Неудивительно, что серьёзные неблагоприятные реакции часто обнаруживают лишь через несколько
лет после поступления лекарственных средств в терапевтический арсенал. Вот почему так важно собирать даже единичные сообщения в общую базу данных.
Рекомендации ВОЗ выделяют шесть степеней достоверности в связях «лекарство — нежелательная побочная реакция (НПР)» 20.
1. Определённая (достоверная). Клинические проявления, нарушения лабораторных показателей возникают в период приёма препарата, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов, регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь при повторном назначении препарата.
2. Вероятная. Симптомы связаны по времени с приёмом препарата, вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, исчезают с его отменой. Ответная реакция на повторное назначение лекарства неизвестна.
3. Возможная. Проявления совпадают с приёмом препарата, но их можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний, других лекарств или влиянием химических соединений. Информация о реакции на отмену неясная.
4. Сомнительная. Нет чёткой временно`й связи с приёмом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.
5. Условная. Проявления, отнесённые к НПР, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные.
6. Некла ссифицируемая. Сообщения о подозреваемой НПР нельзя оценить, так как нет достаточной информации либо она противоречива.
Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств рекомендует для оценки причинно-следственной связи «НПР — лекарство» использовать шкалу К. Наранхо (Naranjo C.A.; табл. 1) или алгоритм Ф. Карча и соавт. (Fred E. Karch, Lasagna L.; табл. 2) 21.
Таблица 1. Шкала К. Наранхо для оценки причинно-следственной связи «НПР — лекарство»
| Вопросы | Да | Нет | Неизвестно |
|---|---|---|---|
| Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР? | +1 | 0 | 0 |
| НПР возникла после введения (приёма) подозреваемого лекарства? | +2 | –1 | 0 |
| Улучшилось ли состояние больного (проявления НПР) после прекращения приёма препарата или после введения специфического антидота? | +1 | 0 | 0 |
| Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата? | +2 | –1 | 0 |
| Есть ли ещё причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НПР? | –1 | +2 | 0 |
| Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические? | +1 | 0 | 0 |
| Была ли НПР более тяжёлой после увеличения дозы и менее тяжёлой после её уменьшения? | +1 | 0 | 0 |
| Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приёмах? | +1 | 0 | 0 |
| Была ли НПР подтверждена объективно? | +1 | 0 | 0 |
| Отмечалось ли повторение НПР после назначения плацебо? | –1 | +1 | 0 |
Примечание. 9 баллов и более расценивают как определённую НПР, 5–8 баллов — вероятную, 1–4 балла — возможную, 0 баллов и менее — сомнительную.
Таблица 2. Определение степени достоверности причинно-следственной связи с помощью алгоритма Ф. Карча и соавт.
| Стандартные вопросы | Стандартные ответы | Баллы |
|---|---|---|
| Связь НПР с временем приёма препарата | Присутствует | 2 |
| Присутствует, но нечётко выражена | 1 | |
| Нет информации | 0 | |
| Не присутствует | –1 | |
| Предшествующая информация | Хорошо известная НПР | 2 |
| Имелись отдельные сообщения о НПР | 1 | |
| Ничего не известно | 0 | |
| Существует информация, свидетельствующая против связи | –1 | |
| Результат отмены препарата | Регресс симптомов | 2 |
| НПР персистирует | –2 | |
| Препарат не отменяли, улучшение НПР | 1 | |
| Нет информации | 0 | |
| Невозможно оценить, т.к. НПР необратима | 0 | |
| Регресс НПР (подозрение на развитие толерантности) | 1 | |
| Результат повторного назначения подозреваемого препарата | Возобновление НПР | 3 |
| Отрицательный ответ | –1 | |
| Нет информации | 0 | |
| Нет возможности оценить из-за необратимости НПР | 0 | |
| Альтернативные причины возникновения НПР | Есть, вероятные | –3 |
| Есть, маловероятные | –1 | |
| Нет информации | 0 | |
| Нет альтернативных причин: | 1 | |
| — каких-либо факторов, например, заболеваний | 1 | |
| — доказательств, например, уровень препарата в крови | 1 |
Примечание. 0 и менее баллов — связь условная, 1–3 балла — сомнительная, 4–5 баллов — возможная,
6–7 баллов — вероятная, 8 и более баллов — определённая.
Подавать сообщения о выявленных нежелательных реакциях или случаях терапевтической неэффективности лекарственных средств необходимо на официальном ресурсе Росздравнадзора http://npr.roszdravnadzor.ru. Именно этот портал предназначен для сбора и анализа информации о побочных действиях, не указанных в инструкции по медицинскому применению, серьёзных и непредвиденных нежелательных явлениях, а также выявленных взаимодействиях между препаратами.
Глоссарий*
* Из Федерального закона от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и ГОСТа Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».
Побочное действие — реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации.
Нежелательное явление — любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его приёмом.
Нежелательная реакция — непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата.
Непредвиденная нежелательная реакция — нежелательная реакция организма, сущность, тяжесть или исход которой не соответствует информации о лекарственном препарате, содержащейся в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя или в инструкции по применению лекарственного средства.
Серьёзная нежелательная реакция — нежелательная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врождённым аномалиям или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности.
Важно сообщать даже о тех случаях, когда нет твёрдой уверенности в том, что реакция вызвана именно приёмом медикамента: когда в едином центре собираются сотни «подозрений», становится очевидным, что связь всё же имеет место.
Ресурс разработан специально для внесения сведений не только специалистами экспертных организаций и региональных центров мониторинга лекарственных средств, а также ответственными лицами фармацевтических организаций, но и любыми работниками здравоохранения. В настоящее время для получения доступа на портал от медицинской организации нужно отправить запрос в Росздравнадзор по электронному адресу pharm@roszdravnadzor.ru. В обращении необходимо указать название организации, ФИО руководителя, юридический и почтовый адреса, ИНН, ОГРН, ФИО уполномоченного по фармаконадзору, должность, контактный телефон и электронную почту[^22]. После этого учреждению будут присвоены индивидуальный логин и пароль для входа на ресурс. Хотя процедура регистрации и идентификации затрудняет обращение для передачи сообщений о нежелательной реакции, однако налаживание системы передачи данных о нежелательных явлениях, связанных с лечением, следует признать одной из значимых задач главного врача ЛПУ.
Своевременные сообщения о побочных эффектах способны предотвратить катастрофические последствия приёма препаратов, примеры которых известны истории медицины. Однако опыт показывает, что само по себе издание приказов не позволяет обеспечить качественный мониторинг безопасности лекарств — важно, чтобы каждый специалист осознавал значимость своей собственной роли в накоплении этих сведений. Именно от активности работников здравоохранения, фармацевтических компаний и даже самих пациентов зависит общая эффективность всей системы фармаконадзора. Специалиста не должно останавливать то, что связь назначенного лечения с возникшим состоянием неочевидна, а описание симптомов может показаться «смешным», ведь речь идёт о предупреждении совсем нешуточных состояний. Чем больше единичных данных будет собрано, тем раньше можно будет предпринять упреждающие меры, позволяющие минимизировать риск применения конкретного медикамента, — поэтому в этом вопросе «лучше перебдеть, чем недобдеть». 
Литература и источники
-
Об обращении лекарственных средств: Федеральный закон №61-ФЗ от 12 апреля 2010 года. ↩↩
-
Kim J.H., Scialli A.R. Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease // Erratum in: Toxicol Sci. 2012. Vol. 125. №2. Р. 613. [PMID: 21507989] ↩
-
Furberg C.D., Pitt B. (2001). Withdrawal of cerivastatin from the world market // Curr. Control. Trials Cardiovasc. Med. Vol. 2. №5. Р. 205–207. [PMID: 11806796] ↩
-
Викторов А.П. Актуальные вопросы безопасности медикаментозной терапии остеоартроза у пациентов пожилого и старческого возраста // Ліки України. 2011. №4. С. 122–126. ↩
-
Герасимов В.Б., Лукьянов С.В., Бабахин А.А. и др. Побочные эффекты лекарственных средств // Ремедиум. 2005. Январь–февраль. С. 32–37. ↩
-
Максимов М.Л. Выбор между оригиналом и генериком в повседневной практике // Лечебное дело. 2012. №1. С. 10-15. ↩
-
Морозова Т.Е., Хосева Е.Н., Андрущишина Т.Б., Вартанова О.А. Контроль безопасности лекарственных средств в условиях лечебно-профилактических учреждений: проблемы и перспективы развития // Consilium Medicum. 2015. Т. 1. С. 50–53. ↩
-
Eguale T., Buckeridge D.L., Aman Verma A. et al. Association of off-label drug use and adverse drug events in an adult population // JAMA Intern. Med. 2016. Vol. 176. №1. Р. 55–63. [PMID: 26523731] ↩
-
Кузьмина, А.В. Медицинские ошибки при применении антибиотиков пенициллиновой группы / А.В. Кузьмина, И.Л. Асецкая, С.К. Зырянов, В.А. Поливанов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016. Т. 18. № 2. С. 93–103. ↩
-
Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Евдокимов Е.М. Внебольничные пневмонии. Диагностика и лечение // Практика педиатра. 2005. №10. С. 3–5. ↩
-
Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора: Приказ Росздравнадзора №1071 от 15 февраля 2017 года. ↩↩
-
Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция — лекарственное средство» (Классификация и методы): Методические рекомендации Росздравнадзора от 2 октября 2008 года. ↩