Опубликовано 20/05/2022

Сахар со стеклом

Практикум продвинутого клинициста: гестационный сахарный диабет

Ведущая рубрики: Ольга Анатольевна Раевская, канд. мед. наук, StatusPraesens (Москва)

Открытый диалог с читателями интересен, он позволяет узнать «болевые точки», волнующие практикующих врачей. Когда редакция проанализировала письма, оказалось, что наибольшее количество вопросов вызывает тема гестационного сахарного диабета (ГСД). С одной стороны, удивительно, проблема не профильная. С другой — именно междисциплинарность ГСД, по-видимому, объясняет повышенный интерес акушеров-гинекологов.

ГСД — наиболее частое нарушение обмена веществ у беременной, его распространённость колеблется от 4 до 22%1. Чаще всего первый специалист, который столкнётся с гипергликемией у будущей матери (иногда — случайно, во время планового обследования пациентки), — акушер-гинеколог.

«Поймать» гипергликемию, уровень которой соответствует критериям ГСД, хотя и ответственная, но не самая сложная клиническая задача. Больше вопросов у клинициста вызывает выбор оптимальных диагностических тестов (результаты каких наиболее достоверны?) и принятие решения о ведении беременной с выявленным ГСД (чем, как и сколько лечить, как родоразрешать?) и женщины после выписки из роддома (забыть о ГСД как о состоянии, ассоциированном исключительно с периодом гестации или нет?).

Нюансов, безусловно, много. Однако и полезных лайфхаков не меньше. Сегодня в нашей уже ставшей традиционной рубрике редакция SP поделится опытом и знаниями ведущих экспертов.

ГСД — это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета (СД), и разрешаемое полностью после родов. Развитие ГСД связывают с инсулинорезистентностью, постепенно нарастающей по мере созревания плаценты. Основную роль в этом процессе играют контринсулярные фетоплацентарные гормоны (плацентарный лактоген и прогестерон) и гормоны матери (кортизол, эстрогены, пролактин), концентрация которых в крови также возрастает с увеличением сроков гестации2.

Помимо физиологических изменений, характерных для беременности, пациентки нередко сознательно повышают калорийность пищи (следуя заблуждению, что надо есть за двоих!), ограничивают физическую активность. Всё выше перечисленное в совокупности с эндогенными факторами, такими как наследственная предрасположенность к СД 2-го типа, ожирение и т.д., приводит к тому, что секреция инсулина становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, что провоцирует появление гипергликемии3, 4, 5. Последняя в свою очередь, особенно без адекватной коррекции, — фактор риска диабетической фетопатии, а декомпенсация ГСД может стать причиной перинатальной смертности.

Пациентки нередко сознательно повышают калорийность пищи, следуя заблуждению «надо есть за двоих», что на фоне наследственной предрасположенности провоцирует инсулинорезистентность и гипергликемию.

1. Всегда ли диабет у беременных гестационный?

В период гестации может быть выявлен не только ГСД. Нарушения углеводного обмена у будущих матерей многообразны и зависят прежде всего от наследственной предрасположенности к тем или иным заболеваниям, а также от преморбидного статуса пациентки, наличия или отсутствия прегравидарной подготовки, качества питания, образа жизни, особенностей течения гестации и множества других нюансов.

Выделяют несколько групп заболеваний, связанных с нарушениями обмена глюкозы у беременных6, 7:

  • прегестационный СД 1-го типа, выявленный до беременности;
  • прегестационный СД 2-го типа, выявленный до беременности;
  • ГСД;
  • манифестный СД любого типа, диагностированный во время гестации.

Если с первыми двумя формами обычно сложностей не возникает (пациентки уже имеют эти диагнозы до беременности, наблюдаются у эндокринолога и получают соответствующую терапию), то последние две могут поставить в тупик.

2. Как отличить ГСД и манифестный СД во время беременности?

Нарушения углеводного обмена диагностируют на основании измерений в крови различных биомаркёров. В рутинной практике чаще всего используют концентрацию глюкозы. Если её содержание в плазме крови натощак 7 ммоль/л и более или превышает 11,1 ммоль/л при исследовании вне зависимости от приёма пищи, есть основания предположить манифестный (впервые выявленный) СД. В этом случае беременную надо незамедлительно направить на консультацию к эндокринологу для уточнения типа СД и тактики ведения пациентки8, 9.

При значениях глюкозы натощак 5,1 ммоль/л и более, но менее 7 ммоль/л устанавливают диагноз ГСД.

3. Кого и как обследовать во время беременности?

Метаболические сдвиги при неверифицированном или неадекватно леченном ГСД опасны большим количеством осложнений гестации, родов и риском фетопатий. Однако до 2013 года диагностику заболевания зачастую выполняли поздно или не проводили совсем, поскольку основной ориентир врача — клинические проявления — при ГСД практически полностью отсутствует. Именно поэтому с 2013 года в России согласно кли­ническим рекомендациям МЗ РФ ­15-4/10/2-9478 от 17 декабря 2013 года предусмотрен тотальный скрининг всех беременных для исключения ГСД8.

Диагностику нарушений углеводного обмена при гестации выполняют в две фазы10.

Первую фазу проводят при первичном обращении будущей матери на сроке до 24 нед к врачу любой специальности. При этом необходимо в обязательном порядке выполнить одно из следующих исследований:

  • концентрация глюкозы венозной плазмы натощак (после предварительного голодания в течение не менее 8 ч и не более 14 ч);
  • содержание гликированного гемоглобина;
  • уровень глюкозы венозной плазмы в любое время дня вне зависимости от приёма пищи.

Вторую фазу осуществляют между 24–28 нед беременности всем женщинам, у которых на ранних сроках не были выявлены нарушения углеводного обмена. Обследование предполагает назначение орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с 75 г глюкозы.

4. ОГТТ – показания, противопоказания, методика

Выполнение ОГТТ относят к обязательному исследованию во второй фазе скрининга женщин на гестационных сроках 24–28 нед для исключения ГСД. Соответственно, показание для его назначения — беременность. Отдельно оговорены исключительные обстоятельства, при наличии которых тест можно выполнять вплоть до 32 нед, — высокий риск ГСД, размеры плода по данным ­УЗ-таблиц внутриутробного роста более 75-го перцентиля, УЗ-признаки диабетической фетопатии.

Эксперты признают ОГТТ безопасным нагрузочным диагностическим тестом. Тем не менее противопоказания существуют и для этой методики:

  • индивидуальная непереносимость глюкозы;
  • манифестный СД;
  • заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания глюкозы (демпинг-синдром, обострение хронического панкреатита и т.д.);
  • чрезмерная рвота беременных, вплоть до её купирования;
  • необходимость соблюдения строгого постельного режима;
  • острое воспалительное или инфекционное заболевание.

Тест выполняют в утренние часы натощак при условии потребления женщиной не менее 150 г углеводов в день как минимум в течение 3 дней, предшествую­щих исследованию. Последний приём пищи должен обязательно включать 30–50 г углеводов. Лекарственные средства, влияющие на концентрацию глюкозы крови (поливитамины и препараты железа, содержащие углеводы, глюкокортикоиды, β-адреноблокаторы, β-адреномиметики), по возможности следует принимать после окончания теста8.

ОГТТ выполняют в три этапа.

  • 1-й этап. После забора первой пробы плазмы венозной крови натощак уровень гликемии измеряют немедленно, поскольку при получении результатов, указывающих на манифестный СД или ГСД, дальнейшая нагрузка глюкозой противопоказана и тест считают завершённым.
  • 2-й этап. Пациентка в течение 5 мин выпивает раствор, состоящий из 75 г сухой (ангидрита или безводной) глюкозы, растворённой в 250–300 мл тёплой (37–40 °С) питьевой негазированной воды.
  • 3-й этап. Следующие пробы крови для определения уровня гликемии венозной плазмы берут через 1 и 2 ч после нагрузки глюкозой. При получении результатов, указывающих на ГСД после второго забора крови, тест прекращают и третий забор крови не выполняют.

По результатам ОГТТ для установления диагноза ГСД достаточно, чтобы хотя бы одно значение концентрации глюкозы венозной плазмы из трёх было выше или равно пороговым (табл.).

Таблица. Пороговые значения гликемии у беременных для верификации ГСД и СД при выполнении ОГТТ с 75 г глюкозы

Глюкоза венозной плазмы Концентрация для верифи­кации ГСД (ммоль/л) Концентрация для верифи­кации мани­фестного СД
Натощак 5,1 и более, но менее 7 7 и более
Через 1 ч 10 и более 10 и более
Через 2 ч 8,5 и более, но менее 11,1 11,1 и более

5. Гликированный гемоглобин — кому, когда, зачем?

Один из маркёров СД — гликированный (в некоторых источниках — гликозилированный) гемоглобин, обозначаемый как гемоглобин A1c или HbA1c. Почему его можно использовать? Этот биохимический показатель отражает среднее содержание глюкозы в крови за длительный период времени (3–4 мес, что соответствует периоду жизни эритроцитов), а не только на момент исследования. Именно HbA1c наиболее точно характеризует состояние углеводного обмена, поскольку исключены сторонние влияния на концентрацию глюкозы (например, длительное голодание, особенности рациона накануне исследования).

Повышение концентрации глюкозы в крови активирует процесс гликирования некоторых белков (гемоглобин, фруктозамин, альбумин, липопротеины). Даже краткосрочная гипергликемия оставляет в организме этот своеобразный «след», который можно обнаружить через несколько месяцев после «скачка сахара» в крови.

HbA1c отражает процент гемоглобина крови, необратимо соединённый с молекулами глюкозы. Если у пациентки есть нарушения углеводного обмена, сопряжённые со стабильной гипергликемией, то скорость реакции гликирования белков будет выше, что приведёт к возрастанию концентрации HbA1c в крови. Время жизни эритроцитов в среднем 120–125 сут. Именно поэтому содержание гликированного гемоглобина отражает средний уровень гликемии на протяжении примерно 3–4 мес.

Нормальными считают значения гликированного гемоглобина в диапазоне от 4 до 5,9%. Если концентрация HbA1c выше 5,9%, но менее 6,5%, то выполняют определение глюкозы венозной плазмы натощак: при её содержании от 5,1 ммоль/л, но менее 7 ммоль/л устанавливают диагноз ГСД. Уровень гликированного гемоглобина, равный 6,5%, — пороговое значение для диагностики манифестного (впервые выявленного) СД во время беременности.

6. С-пептид и инсулин — маркёры для дифференциальной диагностики СД

Как правило, при выявлении нарушений углеводного обмена клиницист уделяет внимание показателям гликемии и концентрации инсулина. При необходимости углублённого исследования и проведения дифференциальной диагностики СД 1-го и 2-го типа, моногенных форм эндокринологи определяют и другие маркёры. Эти анализы не входят в сферу ответственности акушера-гинеколога, несмотря на то что он остаётся лечащим врачом беременной, но ему нужно знать и понимать назначения смежного специалиста.

Помимо инсулина существует особая субстанция — С-пептид (от англ. connecting peptide, то есть соединяющий, связующий пептид), определение концентрации которого может иметь важное значение для верификации диагноза ГСД.

В островках Лангерганса инсулин содержится не в чистом виде, он входит в проинсулиновый комплекс наряду с различными пептидами, в том числе и с С-пептидом. При повышении концентрации глюкозы в крови от цепочки проинсулина в равных долях отделяются инсулин и его «средство передвижения» — С-пептид. Затем оба вещества поступают в кровь, на этом их пути расходятся. Инсулин, трансформируясь в печени, частично ею аккумулируется, частично возвращается в системный кровоток и доставляется к клеткам. С-пептид, выполнивший свою функцию, продолжает циркулировать в кровеносном русле. Диагностическую ценность представляет тот факт, что у обоих веществ разная скорость распада. При нормальных условиях с момента попадания в кровоток до трансформации С-пептид можно обнаружить в течение 20 мин, тогда как инсулин достигает нулевого показателя уже через 4 мин. При этом содержание С-пептида в венозном кровотоке не зависит от вводимого извне инсулина.

По выявляемому лабораторно количеству С-пептида можно сделать вывод о концентрации синтезируемого инсулина.

7. Ведение беременных с ГСД

Предположим, что диагноз ГСД у пациентки верифицирован. Каковы дальнейшие действия акушера-гинеколога? Основная тактика базируется на «трёх китах»8.

  • Диетотерапия с полным исключением легкоусвояемых углеводов и ограничением жиров; равномерное распределение суточного объёма пищи на 4–6 приёмов. Женщинам с нормальным индексом массы тела (ИМТ) рекомендована суточная калорийность пищи 30 ккал/кг; с повышенным — 25 ккал/кг; при ожирении — 12–15 ккал/кг.
  • Дозированные аэробные физические нагрузки (ходьба не менее 150 мин в неделю, плавание в бассейне).
  • Самоконтроль, выполняемый беременной (результаты фиксируют в дневнике и предоставляют врачу), включающий определение таких показателей, как гликемия при помощи портативного прибора, кетонурия или кетонемия утром натощак по тест-полоскам, артериальное давление, шевеления плода, масса тела, диета.

Кратность наблюдений акушером-гинекологом пациенток с ГСД зависит от срока беременности:

  • в I триместре — не реже 1 раза в 4 нед;
  • во II триместре — не реже 1 раза в 3 нед;
  • после 28 нед — не реже 1 раза в 2 нед;
  • после 32 нед — не реже 1 раза в 7–10 дней8.

Кратность УЗИ регламентирована приказами Минздрава России и вклю­чает обязательный трёхкратный ­УЗ-скри­нинг: в сроке 10–14; 20–24 и 32–34 нед беременности. У пациенток с ГСД третье исследование выполняют в 28–29 нед и далее при отсутствии диабетической фетопатии не реже 1 раза в 4 нед, а при её наличии — не реже 1 раза в 3 нед или чаще (по показаниям)8.

Нарушения углеводного обмена у беременной — основная причина макросомии плода вследствие переноса к нему избыточного количества глюкозы. Опасность этого состояния для плода: дистоция плечиков, переломы ключиц или ручек, паралич диафрагмального нерва, вывих плеча, пневмоторакс, повреждения головы, шеи, внутренних органов, множественные гематомы, асфиксия в родах, нарушения мозгового кровообращения.

Для роженицы и родильницы: слабость родовой деятельности, кровотечения, лобковый симфизит, разрывы про- межности III и IV степени.

ГСД сам по себе — не показание к досрочному родоразрешению и плановому кесареву сечению (КС). Целесо­образно индуцировать роды не позднее 38–39 нед гестации. Однако при наличии у плода выраженных признаков диабетической фетопатии во избежание родового травматизма (дистоции плечиков) показания для планового КС целесообразно расширить.

8. Особенности инсулинотерапии беременных с ГСД

Если в течение 1–2 нед самоконтроля не удалось достичь целевых уровней гликемии и/или выявлены УЗ-признаки диабетической фетопатии (которую считают косвенным признаком хронической гипергликемии), необходимо назначение инсулинотерапии и совместное ведение беременной акушером-гинекологом и эндокринологом (или терапевтом), который определяет схему лечения и час­тоту самоконтроля гликемии. Вопрос о госпитализации беременной в стационар при инициации инсулинотерапии решают только в случае акушерских осложнений.

Пожалуй, самый важный момент, о котором необходимо помнить любому специалисту, наблюдающему женщину с ГСД, — пероральные сахароснижающие средства во время беременности категорически противопоказаны, поскольку они способны преодолевать плацентарный барьер и оказывать тератогенное действие на плод. Во время грудного вскармливания они также запрещены. Именно поэтому медикаментозная коррекция гипергликемии возможна только препаратами инсулина.

Медикаментозная коррекция гипергликемии во время гестации возможна только препаратами инсулина, поскольку пероральные сахароснижающие средства оказывают тератогенное действие на плод.

9. Тактика после родов: мать, ребёнок

После родов пациентке с ГСД инсулинотерапию отменяют. Однако в течение первых 3 сут необходимо измерять концентрацию глюкозы венозной плазмы с целью выявления возможного нарушения углеводного обмена. Важно помнить, что женщины, перенёсшие ГСД, составляют группу высокого риска СД 2-го типа в будущем (как правило, спустя 3 года после родов) и повторения ГСД при следующих беременностях. Именно поэтому пациентки должны и после выписки находиться под постоянным наблюдением эндокринолога и акушера-гинеколога.

Через 6–12 нед после родов всем женщинам с концентрацией глюкозы венозной плазмы натощак менее 7 ммоль/л выполняют ОГТТ с 75 г глюкозы для определения степени нарушения углеводного обмена по категориям гликемии (норма, нарушенная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак, СД) в соответствии с «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом»9. Пациентки должны придерживаться дие­ты, направленной на снижение массы тела при её избытке, и повысить физическую активность. Педиатр и подростковый врач должны быть информированы о необходимости контролировать состояние углеводного обмена у ребёнка, мать которого перенесла ГСД.

Эндотелиальная дисфункция

Гипергликемия во время беременности ассоциирована с увеличением частоты кесарева сечения, родового травматизма, гипертензивных расстройств и преэклампсии. Особого внимания требуют женщины с СД 1-го и 2-го типа, у которых возможно развитие и прогрессирование ретинопатии, кардиоваскулярных заболеваний.

В настоящее время одним из причинных факторов возникновения сосудистых осложнений считают дисфункцию эндотелия. Её рассматривают прежде всего как дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных факторов.

Эндотелиоциты постоянно контактируют с различными биологическими веществами, циркулирующими в кровотоке (медиаторами воспаления, гормонами, компонентами системы свёртывания, иммунными комплексами). Результат такого взаимодействия — высвобождение ряда молекул, которые поддерживают тонус сосудов, а также систему коагуляции в равновесии.

При постоянной гиперстимуляции эндотелиальных клеток характерной ответной реакцией будет дисбаланс выброса активных веществ и, как следствие, преобладание провоспалительных и прокоагулянтных факторов. Подобные изменения будут нивелированы после прекращения отрицательного воздействия, а целостность и функциональная стабильность эндотелия восстановлена.

Однако в случае СД колебания уровня гликемии на протяжении длительного периода — основа для персистирующих нарушений эндотелиоцитов и условие для реализации патологического ответа даже на обычные стимулы, что формирует повышение тромботического, прокоагулянтного потенциала, сужение сосудов и в конечном счёте нарушение микроциркуляции11. В этой связи беременные с гипергликемией требуют особого внимания: у них возможно частое развитие акушерских осложнений (преэклампсии), а также повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшем.

При любом типе СД эндотелий подвержен длительной метаболической агрессии, поэтому очевидна необходимость защиты внутренней выстилки сосудов для предотвращения вазоспазма, нарушений микроциркуляции, а значит, профилактики неблагоприятных последствий для матери и плода. Поддержание достаточной толщины гелеобразного слоя, покрывающего эндотелиоциты, — одна из стратегий предупреждения осложнений.

Эффективное направление такой терапии — введение экзогенных гликозаминогликанов (ГАГ), механизм действия которых связан с восстановлением повреждённого защитного слоя. Из фармацевтических препаратов ГАГ представлены в составе сулодексида, низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов. Однако последние обладают высоким антикоагулянтным потенциалом, и их применение с целью предупреждения акушерских осложнений, обусловленных эндотелиальной дисфункцией, требует уточнения12,13,14.

В случае применения сулодексида («Вессел Дуэ Ф») происходит выраженное воздействие на эндотелий и реализация вазопротекторного эффекта: восстановление отрицательного заряда сосудистой стенки, её проницаемости, защита от повреждения. Так, применение «Вессела Дуэ Ф» улучшает параметры гемостаза, уменьшает риск преэклампсии, а также снижает потребность в инсулине15. Примечательно, что препарат обладает высокой биодоступностью при пероральном приёме и позволяет достичь положительного блокирования повреждения и, соответственно, предупреждения прогрессирования эндотелиальной дисфункции — такой тактики необходимо придерживаться для уменьшения неблагоприятных исходов для матери и плода.

10. Азбука долгой и счастливой жизни

У женщин, перенёсших ГСД, важно мониторировать гликемию, поскольку они входят в группу риска по СД 2-го типа. Несмотря на то что в арсенале клинициста достаточно эффективных методов коррекции этого заболевания, контролировать состояние без активного участия самой пациентки невозможно. К сожалению, это не всегда осуществимо в силу не столько медицинских, сколько социальных причин. Самые опасные последствия СД — ангиопатии (нефропатия, ретинопатия, поражение сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей). Именно эти осложнения — основная причина инвалидизации и смертности.

В 2009 году в Вене в рамках Конгресса Европейской ассоциации по изу­чению диабета (European association for the study of diabetes, EASD) было принято соглашение, основная цель которого заключалась в выборе для каждого конкретного больного наиболее эффективной и максимально безопасной терапии. Такая стратегия была названа «ABCD-подход к управлению гликемией при СД2»16. В указанном документе отмечено, что цели по контролю гликемии необходимо выбирать на основании параметров ABCD(E):

  • возраста пациентки (Age);
  • массы тела (Body weight);
  • наличия осложнений (Complications);
  • длительности заболевания (Disease duration).

К этим критериям можно ещё добавить этиологию/эпидемиологию/экономику (Etiology/Epidemiology/Economic). ABCD-рекомендации можно рассматривать как своего рода гид по выбору терапии и менеджменту пациентки.

Казалось бы, действия акушера-гинеколога чётко регламентированы действующими клиническими рекомендациями. Однако до сих пор диагноз выставляют недопустимо поздно или пропускают вообще. В чём причина? Мешают организационные сложности: в женских консультациях нет эндокринологов, а записаться к поликлиническому не всегда просто. Не все врачи уверены в необходимости выполнения ОГТТ, особенно у худых пациенток без отягощённого анамнеза. Сами женщины не видят опасности в нарушениях углеводного обмена и не хотят лишний раз «терять» 2 ч времени. Несомненно, ОГТТ неудобен, но пока альтернативы не найдено. Приглашаем к обсуждению. Какие параметры вы включили бы в план обследования? Что сто`ит изменить в клинических рекомендациях?

Присылайте соображения по электронной почте на адрес пишущей редакции red@praesens.ru или ведущему рубрики Ольге Анатольевне Раевской ro@praesens.ru с пометкой «Лайфхаки».

Литература и источники

  1. Hod M., Kapur A., Sacks D.A. et al. The International federation of gynecology and obstetrics (FIGO) initiative on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for diagnosis, management, and care // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 131. P. S173–S211. [PMID: 26433807] ↩

  2. Devlieger R., Casteels K., Van Assche F.A. Reduced adaptation of the pancreatic B cells during pregnancy is the major causal factor for gestational diabetes: Current knowledge and metabolic effects on the offspring // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008. Vol. 87. №12. P. 1266–1270. [PMID: 18846453] ↩

  3. Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001 // Jama. 2003. Vol. 289. №1. P. 76–79. [PMID: 12503980] ↩

  4. Yogev Y., Xenakis E.M., Langer O. The association between preeclampsia and the severity of gestational diabetes: The impact of glycemic control // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. №5. P. 1655–1660. [PMID: 15547538] ↩

  5. Boney C.M., Verma A., Tucker R. et al. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus // Pediatrics. 2005. Vol. 115. №3. P. e290–e296. [PMID: 15741354] ↩

  6. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» // Сахарный диабет. 2012. №4. С. 4–10. ↩

  7. Мулярчик О.В., Забаровская З.В., Тишковская О.В. Этиопатогенетические аспекты изменений углеводного обмена при физиологически протекающей беременности и гестационном сахарном диабете // Белорусский медицинский журнал. 2002. №2. С. 19–23. ↩

  8. О направлении клинических рекомендаций «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» (вместе с «Клиническими рекомендациями (протоколом лечения)...», утв. Российским обществом акушеров-гинекологов): Письмо Минздрава России №15-4/10/2-9478 от 17 декабря 2013 года. ↩↩↩↩↩↩

  9. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майоровой 9-й вып. (доп.) М., 2019. 212 с. ↩↩

  10. WHO antibiotic categorization. — Ссылка. ↩

  11. Дикке Г.Б. Профилактика плацентарной недостаточности и других осложнений гестации у женщин с заболеваниями, ассоциированными с дисфункцией эндотелия // Медицинский алфавит. 2019. T. 3. №25. С. 6–11. ↩

  12. De Vries J.I., van Pampus M.G., Hague W.M. et al. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT // J. Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10. №1. P. 64–72. [PMID: 22118560] ↩

  13. Kingdom J.C., Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancy? // Blood. 2011. Vol. 118. №18. P. 4780–4788. [PMID: 21868576] ↩

  14. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I. et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: A prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial // Blood. 2012. Vol. 119. №14. P. 3269–3275. [PMID: 22289887] ↩

  15. Джобава Э.М., Некрасова К.Р., Артизанова Д.П. и др. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии: Системный подход к диагностике и терапии // Акушерство, гинекология, репродукция. 2013. №1. С. 45–53. ↩

  16. Pozzilli P., Leslie R.D., Chan J. et al. The A1C and ABCD of glycaemia management in type 2 diabetes: A physician’s personalized approach // Diabetes Metab. Res. Rev. 2010. Vol. 26. P. 239–244. [PMID: 20503255] ↩