SP Навигатор: Дефицит лизосомной кислой липазы
Дефицит лизосомной кислой липазы (2016)

1. Краткая информация

1.1.Определение

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) —хроническое прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит дефект гена LIPA, кодирующего лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), приводящее к накоплению сложных эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезёнке, стенках кровеносных сосудов и других тканях.

1.2. Этиология и патогенез

ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пациенты с ДЛКЛ являются, как правило, либо гомозиготами, либо компаунд-гетерозиготами по мутациям гена LIPA, хотя у некоторых больных могут иметь место мутации, не выявляемые стандартными методами ДНК-анализа. К настоящему времени обнаружено более 40 мутаций, связанных с нарушением функции фермента. Наиболее тяжёлые повреждения, такие как нонсенс-мутации, перестройки гена, мутации со сдвигом рамки считывания, как правило, выявляют при тяжёлых формах заболевания.

ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов, осуществляя гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах до свободного холестерина и жирных кислот. В условиях сниженной активности ЛКЛ или её полного отсутствия, эфиры холестерина и триглицериды не метаболизируются и накапливаются в лизосомах, свободный холестерин и жирные кислоты в клетке не образуются. Возникший дефицит внутриклеточного свободного холестерина и жирных кислот приводит к активации ГМГ-КоА-редуктазы, синтезу эндогенного холестерина и триглицеридов, а также усилению эндоцитоза холестерина через рецепторы ЛПНП, обусловливая возникновение гиперхолестеринемии и дислипидемии.

Таким образом, накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезёнке и других органах сопровождается дислипидемией с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов 1,2,3,4,5,6.

1.3. Эпидемиология

Частота ДЛКЛ составляет 1:40 000–1:300 000. Исследования по изучению частоты встречаемости ДЛКЛ в России не проводились, ожидаемая частота 1:100 000.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е75.5 — Другие нарушения накопления липидов.

1.5. Примеры диагнозов

1.6. Классификация

Клинически данное заболевание может протекать в двух фенотипических формах:

2.Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на наличие:

2.2. Физикальное обследование

Комментарии: Клинические проявления дефицита лизосомной кислой липазы разнообразны, а возраст манифестации варьирует.

Болезнь Вольмана — редкая быстро развивающаяся прогрессирующая форма ДЛКЛ, проявляющаяся с первых месяцев жизни ребёнка, приводящая к развитию печёночной недостаточности и преждевременной смерти в возрасте до 1 года. Клиническая картина характеризуется:

БНЭХ —характеризуется более медленным характером развития, отсутствием неврологической симптоматики (табл. 2). Ведущие симптомы: поражение печени и дислипидемия.

2.3. Лабораторная диагностика

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

Комментарии: У большинства больных с ДЛКЛ обнаруживают повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию; увеличение концентрации ЛПНП, у многих больных снижено количество ЛПВП в крови. При анализе аполипопротеинограммы у большинства больных выявляют повышение уровня основного аполипопротеина ЛПНП — аполипопротеина В.

Комментарии: Клинический анализ крови больных с ДЛКЛ может выявить анемию, тромбоцитопению.

Комментарии: Хотя большинство поражённых пациентов являются гомозиготами или компаунд-гетерозиготами в отношении мутаций гена LIPA, у некоторых пациентов могут иметь место интронные мутации, не выявляемые при проведении стандартного генетического скрининга. При этом патогенность некоторых выявленных редких и новых мутаций требует дополнительных доказательств.

2.4. Инструментальная диагностика

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

Комментарии: УЗИ и МРТ печени и селезёнки позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, стеатоз печени; проведение количественной оценки жировой дистрофии печени (по МРТ) необходимо для последующего контроля эффективности ферментной заместительной терапии.

2.5. Иная диагностика

Консультации специалистов пациентам с подозрением на ДЛКЛ рекомендуются по показаниям.

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

Комментарии: Необходима для подбора специализированной диеты.

Комментарии: Показана для определения сердечно-сосудистого риска.

Комментарии: Показана семьям, имеющим родственников с ДЛКЛ.

2.6. Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

Комментарии: Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при ДЛКЛ для каждой беременности риск рождения ребёнка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребёнок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики.

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путём исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9–11-й неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20–22-й неделе беременности.

2.7. Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз ДЛКЛ проводят со следующими патологиями:

У пациентов с гепатомегалией и повышением активности трансаминаз в сыворотке крови неверные диагнозы могут включать неалкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, криптогенный гепатит или цирроз печени.

На основании нарушения липидного профиля может быть поставлен неверный диагноз семейной гиперхолестеринемии, семейного дефекта АпоВ, и полигенной гиперхолестеринемии.

Среди редких болезней накопления дифференциальный диагноз может проводиться с тирозинемией I типа, галактоземией, болезнью Нимана–Пика (тип В), болезнью Гоше, болезнью Вильсона, Дефектами β-окисления жирных кислот.

3.Лечение

3.1. Консервативное лечение

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — В).

Комментарии: Рекомбинантная кислая липаза (Себелипаза альфа) — препарат зарегистрирован в Европе, США (2015 г.), в России регистрация ожидается в 2017г. Однако, для российских пациентов уже доступно патогенетическое лечение в рамках клинических исследований и гуманитарных программ. Проведенные исследования показали высокую эффективность и безопасность применения Себелипазы альфа при ДЛКЛ. Препарат назначается из расчёта 1 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно капельно при БНЭХ 10; при болезни Вольмана доза препарата может составлять 3 мг/кг и препарат в некоторых случаях вводится еженедельно.

ФЗТ применяется с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы.

ФЗТ назначают при подтверждении диагноза дефицита лизосомной кислой липазы и наличии хотя бы одного симптома заболевания.

ФЗТ обеспечивает устойчивое улучшение состояния пациентов с БНЭХ: нормализует уровни трансаминаз, объём печени и селезёнки, объём жира в печени, улучшает прогноз в отношении выживаемости.

При обследовании сиблингов (братьев и сестёр пробанда) могут быть выявлены дети с ДЛКЛ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в наблюдении, начинать их лечение необходимо при появлении первых симптомов болезни.

Комментарии : Для коррекции липидного профиля и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний возможно применение специализированной диеты и статинов, однако у детей применение последних ограничено. У большинства пациентов с болезнью Вольмана проводится симптоматическая терапия, направленная на конкретные осложнения и включающая специализированную диету, парентеральное питание, антибиотики, кортикостероиды.

3.2. Хирургическое лечение

Не требуется

3.3. Иное лечение

Консультации специалистов проводятся пациентам с ДЛКЛ по показаниям.

5.Профилактика

Профилактики не существует.

Пациенты с болезнью Вольмана, учитывая тяжесть течения заболевания, нуждаются в круглосуточном наблюдении в специализированных центрах с участием многопрофильных специалистов, при ухудшении состояния возможен перевод в реанимационное отделение.

Пациенты с БНЭХ наблюдаются по месту жительства в амбулаторно-поликлинических условиях врачами педиатрами, гастроэнтерологами до достижения 18 лет.

Введение ФЗТ проводится 1 раз в 2 недели внутривенно капельно в условиях круглосуточного или дневного стационара под контролем клинического и биохимического анализов крови. Коррекция дозы препарата проводится при снижении или увеличении массы тела ребёнка из расчёта 1 мг/кг.

До достижения клинико-лабораторной ремиссии все пациенты с БНЭХ должны проходить контрольное обследование с целью оценки эффективности проведения ФЗТ в круглосуточном или дневном стационаре 2 раза в год.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-педиатры, врачи-гастроэнтерологи;
  2. Детские гематологи;
  3. Детские хирурги;
  4. Врачи общей практики (семейные врачи);
  5. Студенты медицинских ВУЗов;
  6. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств : поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств : доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINEи PubMed. Глубина поиска — 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств :

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств : заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций : консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (1–2) на основании соответствующих уровней доказательств (А–С) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Таблица П1. Схема для оценки уровня рекомендаций

Степень достоверности рекомендаций Соотношение риска и преимуществ Методологическое качество имеющихся доказательств Пояснения по применению рекомендаций
1А. Сильная рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза отчётливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот Надёжные непротиворечивые доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ или неопровержимые доказательства, представленные в какой-либо другой форме. Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска Сильная рекомендация, которая может использоваться в большинстве случаев у преимущественного количества пациентов без каких-либо изменений и исключений
1В. Сильная рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза отчетливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с некоторыми ограничениями (противоречивые результаты, методологические ошибки, косвенные или случайные и т.п.), либо других веских основаниях. Дальнейшие исследования (если они проводятся), вероятно, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить ее Сильная рекомендация, применение которой возможно в большинстве случаев
1С. Сильная рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Польза, вероятно, будет превалировать над возможными рисками и затратами, либо наоборот Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемном клиническом опыте,результатах РКИ,выполненных с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределенная Относительно сильная рекомендация, которая может быть изменена при получении доказательств более высокого качества
2А. Слабая рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза сопоставима с возможными рисками и затратами Надёжные доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ или подтверждённые другими неопровержимыми данными.
Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска		 Слабая рекомендация. Выбор наилучшей тактики будет зависеть от клинической ситуации (обстоятельств), пациента или социальных предпочтений
2В. Слабая рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза сопоставима с рисками и осложнениями, однако в этой оценке есть неопределённость Доказательства, основанные нарезультатах РКИ, выполненных с существенными ограничениями (противоречивые результаты, методологические дефекты, косвенные или случайные), или сильные доказательства, представленные в какой-либо другой форме.
Дальнейшие исследования (если они проводятся), скорее всего, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить её		 Слабая рекомендация. Альтернативная тактика в определённых ситуациях может явиться для некоторых пациентов лучшим выбором
2С. Слабая рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Неоднозначность в оценке соотношения пользы, рисков и осложнений; польза может быть сопоставима с возможными рисками и осложнениями Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемного клинического опыта или РКИ с существенными недостатками.
Любая оценка эффекта расценивается как неопределённая		 Очень слабая рекомендация; альтернативные подходы могут быть использованы в равной степени

* В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, буквенное — соответствует уровню доказательности.

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение В. Информация для пациентов

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — это наследственное заболевание. Для людей с ДЛКЛ характерен недостаточный уровень активности фермента, называемого кислая липаза. Ферменты — это вещества, которые помимо других функций, помогают организму разрушать неполноценные клетки. В результате врождённой ферментной недостаточности при ДЛКЛ в печени, селезёнке, стенках кровеносных сосудов и других тканях накапливаются сложные эфиры холестерина и триглицериды.

ДЛКЛ поражает лиц как мужского, так и женского пола. Оба родителя являются носителями дефектных генов и передают их своему ребёнку. Описано более 40 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента, и которые связаны с широким разнообразием клинических симптомов ДЛКЛ.

Прогноз ДЛКЛ зависит от выраженности клинических проявлений.

Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) является единственным эффективным методом лечения ДЛКЛ.

Назначение патогенетической ФЗТ на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с ДЛКЛ, предотвращая их инвалидизацию.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г2. Расшифровка примечаний

...ж — лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

...вк — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

...7н — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

Список литературы

  1. Bernstein D.L., Hulkova H., Bialer M.G., Desnick R.J. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease // J Hepatol. Vol. 58. P. 1230–43. 2013  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  2. Fouchier S.W., Defesche J.C. Lysosomal acid lipase A and the hypercholesterolaemic phenotype // Curr Opin Lipidol. 2013 Vol. 24. P. 332–8.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  3. Hulkova H., Elleder M. Distinctive histopathological features that support a diagnosis of cholesterol ester storage disease in liver biopsy specimens // Histopathology. 2012. Vol. 60. P. 1107e13.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  4. Grabowski G.A., Charnas L., Du H. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum. In: Scriver Valle D., Beaudet A.L., Vogelstein B., Kinzler K.W., Antonarakis S.E., Ballabio A., editors. Metabolic and molecular bases of inherited disease — OMMBID. New York: McGraw-Hill. 2012  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  5. Hamilton J., Jones I., Srivastava R., Galloway P. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2 // Clin Chim Acta. 2012. Vol. 413. P. 1207e10.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  6. Quinn A.G., Burton B., Deegan P., Di Rocco M., Enns G.M., Guardamagna O., et al. Sustained elevations in LDL cholesterol and serum transaminases from early childhood are common in lysosomal acid lipase deficiency // Mol Genet Metab. 2014. Vol. 111. P. S89.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  7. Ambler G.K., Hoare M., Brais R., Shaw A., Butler A., Flynn P. et al. Orthotopic liver transplantation in an adult with cholesterol ester storage disease // JIMD Rep. 2013. Vol. 8.P. 41–6.  ↩

  8. Abello F., Guardamagna O., Baracco V., Bonardi R. The treatment of colesteryl storage disease (CESD) by ezetimibe monotherapy // Atheroscler Suppl. 2010. Vol. 11. P. 28.  ↩

  9. Xu M., Liu K., Swaroop M., Porter F.D., Sidhu R., Firnkes S. et al. 5-Tocopherol reduces lipid accumulation in Niemann-Pick type C1 and Wolman cholesterol storage disorders // J Biol Chem. 2012. Col. 287. P. 39349–60  ↩

  10. Barton B.K., Balwani M., Feillet F. A phase 3 trial of sebelipase alfa in lysosomal acid lipase deficiency // N Engl J Med. 2015. Vol. 373. №11. P. 1010–1020  ↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019