Ключевые слова

• Атеросклероз
• Гепатомегалия
• Группа лизосомных болезней накопления
• Дислипидемия
• Задержка физического развития
• Кальцификация надпочечников
• Лизосомная кислая липаза
• Микровезикулярный стеатоз
• Себелипаза альфа
• Синдром мальабсорбции
• Синдром цитолиза
• Фиброз печени
• Цирроз печени

Список сокращений

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного энзима) пациентам с врождённым дефектом метаболизма.

1. Краткая информация

1.1.Определение

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) —хроническое прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит дефект гена LIPA, кодирующего лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), приводящее к накоплению сложных эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезёнке, стенках кровеносных сосудов и других тканях.

1.2. Этиология и патогенез

ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пациенты с ДЛКЛ являются, как правило, либо гомозиготами, либо компаунд-гетерозиготами по мутациям гена LIPA, хотя у некоторых больных могут иметь место мутации, не выявляемые стандартными методами ДНК-анализа. К настоящему времени обнаружено более 40 мутаций, связанных с нарушением функции фермента. Наиболее тяжёлые повреждения, такие как нонсенс-мутации, перестройки гена, мутации со сдвигом рамки считывания, как правило, выявляют при тяжёлых формах заболевания.

ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов, осуществляя гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах до свободного холестерина и жирных кислот. В условиях сниженной активности ЛКЛ или её полного отсутствия, эфиры холестерина и триглицериды не метаболизируются и накапливаются в лизосомах, свободный холестерин и жирные кислоты в клетке не образуются. Возникший дефицит внутриклеточного свободного холестерина и жирных кислот приводит к активации ГМГ-КоА-редуктазы, синтезу эндогенного холестерина и триглицеридов, а также усилению эндоцитоза холестерина через рецепторы ЛПНП, обусловливая возникновение гиперхолестеринемии и дислипидемии.

Таким образом, накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезёнке и других органах сопровождается дислипидемией с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов ¹,²,³,⁴,⁵,⁶.

1.3. Эпидемиология

Частота ДЛКЛ составляет 1:40 000–1:300 000. Исследования по изучению частоты встречаемости ДЛКЛ в России не проводились, ожидаемая частота 1:100 000.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е75.5 — Другие нарушения накопления липидов.

1.5. Примеры диагнозов

• Дефицит лизосомной кислой липазы. Болезнь Вольмана. Синдром мальабсорбции.

• Дефицит лизосомной кислой липазы. Болезнь накопления эфиров холестерина. Стеатоз.

• Дефицит лизосомной кислой липазы. Болезнь накопления эфиров холестерина. Цирроз печени.

1.6. Классификация

Клинически данное заболевание может протекать в двух фенотипических формах:

• болезнь Вольмана — быстро развивающаяся форма ДЛКЛ с началом в младенческом возрасте;
• болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) — характеризуется более медленным характером прогрессирования и манифестирует в более старших возрастных группах ²,³,⁴,⁵,⁶.

2.Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на наличие:

• гепатомегалии или гепатоспленомегалии;

• задержки физического развития;

• слабости, повышенной утомляемости;

• диареи, болей в животе, стеатореи (при вовлечённости в патологический процесс кишечника);

• признаков желтухи, асцита, варикозного расширения вен пищевода (при развитии цирроза печени);

• семейного анамнеза ¹,²,³,⁴,⁵,⁶.

2.2. Физикальное обследование

• При проведении клинического осмотра рекомендуется включать: измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния сердечно-сосудистой системы; выявление иктеричности кожи и склер, гепато- или гепатоспленомегалии ¹,²,³,⁶.

Комментарии: Клинические проявления дефицита лизосомной кислой липазы разнообразны, а возраст манифестации варьирует.

Болезнь Вольмана — редкая быстро развивающаяся прогрессирующая форма ДЛКЛ, проявляющаяся с первых месяцев жизни ребёнка, приводящая к развитию печёночной недостаточности и преждевременной смерти в возрасте до 1 года. Клиническая картина характеризуется:

• прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезёнки), гепатоспленомегалия;

• синдромом мальабсорбции, проявляющимся рвотой, диареей, гипотрофией и задержкой темпов физического развития;

• в ряде случаев развивается паралитическая кишечная непроходимость;

• отличительной чертой болезни Вольмана является массивное увеличение и кальцификация надпочечников с развитием недостаточности коры надпочечников;

• к неврологическим проявлениям болезни Вольмана относят: прогрессирующую задержку психомоторного развития, наличие положительного симптома Бабинского и других патологических рефлексов, клонусы стоп, опистотонус и др.

БНЭХ —характеризуется более медленным характером развития, отсутствием неврологической симптоматики (табл. 2). Ведущие симптомы: поражение печени и дислипидемия.

• прогрессирующее поражение печени, характеризуется наличием синдрома цитолиза, гепатомегалии с формированием фиброза и цирроза печени, с развитием печёночной недостаточности гепатоспленомегалия;

• дислипидемия — повышение в сыворотке крови уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов при нормальном или низком уровне холестерина ЛПВП (гиперлипопротеинемия IIb типа) может приводить к ускоренному развитию атеросклероза [1],[2],[3],[6].

2.3. Лабораторная диагностика

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

• Рекомендуется проведение биохимического анализа крови ¹,²,³,⁴,⁶.

Комментарии: У большинства больных с ДЛКЛ обнаруживают повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию; увеличение концентрации ЛПНП, у многих больных снижено количество ЛПВП в крови. При анализе аполипопротеинограммы у большинства больных выявляют повышение уровня основного аполипопротеина ЛПНП — аполипопротеина В.

• Рекомендуется проведение биохимического исследования: определение активности лизосомной кислой липазы в лейкоцитах периферической крови, пятнах крови, высушенной на фильтровальной бумаге ¹,²,³,⁴,⁶.
• Рекомендуется проведение клинического анализа крови ¹,²,³,⁴,⁶.

Комментарии: Клинический анализ крови больных с ДЛКЛ может выявить анемию, тромбоцитопению.

• Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене LIPA методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей ⁶.

Комментарии: Хотя большинство поражённых пациентов являются гомозиготами или компаунд-гетерозиготами в отношении мутаций гена LIPA, у некоторых пациентов могут иметь место интронные мутации, не выявляемые при проведении стандартного генетического скрининга. При этом патогенность некоторых выявленных редких и новых мутаций требует дополнительных доказательств.

2.4. Инструментальная диагностика

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) и МРТ печени и селёзенки ¹,²,³,⁴,⁶.

Комментарии: УЗИ и МРТ печени и селезёнки позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, стеатоз печени; проведение количественной оценки жировой дистрофии печени (по МРТ) необходимо для последующего контроля эффективности ферментной заместительной терапии.

• Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопия при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии ³,⁵,⁶.

2.5. Иная диагностика

Консультации специалистов пациентам с подозрением на ДЛКЛ рекомендуются по показаниям.

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

• Рекомендована консультации диетолога ¹,²,³,⁴,⁵,⁶.

Комментарии: Необходима для подбора специализированной диеты.

• Рекомендована консультация кардиолога ¹,²,³,⁴,⁵,⁶.

Комментарии: Показана для определения сердечно-сосудистого риска.

• Рекомендована консультация врача-генетика ¹,²,³,⁴,⁵,⁶.

Комментарии: Показана семьям, имеющим родственников с ДЛКЛ.

2.6. Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — С).

• Семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью разъяснения генетического риска ¹,²,³,⁴,⁵,⁶.

Комментарии: Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при ДЛКЛ для каждой беременности риск рождения ребёнка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребёнок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики.

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путём исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9–11-й неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20–22-й неделе беременности.

2.7. Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз ДЛКЛ проводят со следующими патологиями:

• заболеваниями печени,

• нарушениями липидного обмена,

• другими редкими болезнями накопления.

У пациентов с гепатомегалией и повышением активности трансаминаз в сыворотке крови неверные диагнозы могут включать неалкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, криптогенный гепатит или цирроз печени.

На основании нарушения липидного профиля может быть поставлен неверный диагноз семейной гиперхолестеринемии, семейного дефекта АпоВ, и полигенной гиперхолестеринемии.

Среди редких болезней накопления дифференциальный диагноз может проводиться с тирозинемией I типа, галактоземией, болезнью Нимана–Пика (тип В), болезнью Гоше, болезнью Вильсона, Дефектами β-окисления жирных кислот.

3.Лечение

3.1. Консервативное лечение

• Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной лизосомной кислой липазой пациентам всех возрастов ¹,²,³,⁵,⁶.

(Сила рекомендаций — 1; достоверность доказательств — В).

Комментарии: Рекомбинантная кислая липаза (Себелипаза альфа) — препарат зарегистрирован в Европе, США (2015 г.), в России регистрация ожидается в 2017г. Однако, для российских пациентов уже доступно патогенетическое лечение в рамках клинических исследований и гуманитарных программ. Проведенные исследования показали высокую эффективность и безопасность применения Себелипазы альфа при ДЛКЛ. Препарат назначается из расчёта 1 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно капельно при БНЭХ ¹⁰; при болезни Вольмана доза препарата может составлять 3 мг/кг и препарат в некоторых случаях вводится еженедельно.

ФЗТ применяется с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы.

ФЗТ назначают при подтверждении диагноза дефицита лизосомной кислой липазы и наличии хотя бы одного симптома заболевания.

ФЗТ обеспечивает устойчивое улучшение состояния пациентов с БНЭХ: нормализует уровни трансаминаз, объём печени и селезёнки, объём жира в печени, улучшает прогноз в отношении выживаемости.

При обследовании сиблингов (братьев и сестёр пробанда) могут быть выявлены дети с ДЛКЛ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в наблюдении, начинать их лечение необходимо при появлении первых симптомов болезни.

• При отсутствии патогенетической терапии проводится симптоматическая терапия, а также лечение, направленное на профилактику цирроза печени.

Комментарии : Для коррекции липидного профиля и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний возможно применение специализированной диеты и статинов, однако у детей применение последних ограничено. У большинства пациентов с болезнью Вольмана проводится симптоматическая терапия, направленная на конкретные осложнения и включающая специализированную диету, парентеральное питание, антибиотики, кортикостероиды.

3.2. Хирургическое лечение

Не требуется

3.3. Иное лечение

Консультации специалистов проводятся пациентам с ДЛКЛ по показаниям.

• При нарушении всасывания и задержке развития рекомендована консультация диетолога с подбором парентерального питания.

4.Реабилитация

Не требуется.

5.Профилактика

Профилактики не существует.

Пациенты с болезнью Вольмана, учитывая тяжесть течения заболевания, нуждаются в круглосуточном наблюдении в специализированных центрах с участием многопрофильных специалистов, при ухудшении состояния возможен перевод в реанимационное отделение.

Пациенты с БНЭХ наблюдаются по месту жительства в амбулаторно-поликлинических условиях врачами педиатрами, гастроэнтерологами до достижения 18 лет.

Введение ФЗТ проводится 1 раз в 2 недели внутривенно капельно в условиях круглосуточного или дневного стационара под контролем клинического и биохимического анализов крови. Коррекция дозы препарата проводится при снижении или увеличении массы тела ребёнка из расчёта 1 мг/кг.

До достижения клинико-лабораторной ремиссии все пациенты с БНЭХ должны проходить контрольное обследование с целью оценки эффективности проведения ФЗТ в круглосуточном или дневном стационаре 2 раза в год.

6.Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1. Исходы и прогноз

Прогноз при БНЭХ зависит от возраста манифестации заболевания и выраженности клинических проявлений. Своевременная диагностика и назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БНЭХ, предотвращая развитие цирроза печени.

При болезни Вольмана без проведения ФЗТ прогноз неблагоприятный (летальный исход на 1 году жизни).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1. Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Таблица 2. Критерии качества оказания медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А., акад. РАН, профессор, д.м.н., председатель Исполкома Союза педиатров России.

Намазова-Баранова Л.С. , чл.-корр. РАН, профессор, д.м.н., заместитель председателя Исполкома Союза педиатров России.

Куцев С.И., проф., д.м.н.

Гундобина О.С., к.м.н., член Союза педиатров России.

Михайлова С.В., д.м.н.

Захарова Е.Ю. , д.м.н.

Вишнева Е.А., к.м.н., член Союза педиатров России.

Савостьянов К.В. , к.б.н., член Союза педиатров России.

Степанян М.Ю.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-педиатры, врачи-гастроэнтерологи;
2. Детские гематологи;
3. Детские хирурги;
4. Врачи общей практики (семейные врачи);
5. Студенты медицинских ВУЗов;
6. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств : поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств : доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINEи PubMed. Глубина поиска — 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств :

• обзоры опубликованных метаанализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств : заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций : консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

• Внешняя экспертная оценка.
• Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (1–2) на основании соответствующих уровней доказательств (А–С) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Таблица П1. Схема для оценки уровня рекомендаций

* В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, буквенное — соответствует уровню доказательности.

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение А3. Связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. №366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».

Стандарты оказания медицинской помощи: Приказ Минздрава России от 20.12.2012 №1200н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при других нарушениях накопления липидов (болезни Гоше)» (Зарегистрировано в Минюсте России 07.03.2013 №27549).

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — это наследственное заболевание. Для людей с ДЛКЛ характерен недостаточный уровень активности фермента, называемого кислая липаза. Ферменты — это вещества, которые помимо других функций, помогают организму разрушать неполноценные клетки. В результате врождённой ферментной недостаточности при ДЛКЛ в печени, селезёнке, стенках кровеносных сосудов и других тканях накапливаются сложные эфиры холестерина и триглицериды.

ДЛКЛ поражает лиц как мужского, так и женского пола. Оба родителя являются носителями дефектных генов и передают их своему ребёнку. Описано более 40 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента, и которые связаны с широким разнообразием клинических симптомов ДЛКЛ.

Прогноз ДЛКЛ зависит от выраженности клинических проявлений.

Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) является единственным эффективным методом лечения ДЛКЛ.

Назначение патогенетической ФЗТ на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с ДЛКЛ, предотвращая их инвалидизацию.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г

Приложение Г1. Клиническая картина ДЛКЛ. Сравнение проявлений болезни Вольмана и болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)

Приложение Г2. Расшифровка примечаний

...^ж — лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

...^вк — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

...^7н — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

Список литературы