SP Навигатор: Рак желчевыводящей системы
Рак желчевыводящей системы (2018)

1. Краткая информация

К опухолям билиарного тракта относят опухолевое поражение желчного пузыря (С23) и холангиокарциномы (ХЦР) — новообразования, происходящие из эпителия желчных протоков. Холангиокарциномы делятся по анатомическому расположению на внутри (С22.1) и внепечёночные (С24). Рак внепечёночных желчных протоков встречается значительно чаще, на долю рака в зоне ворот печени (опухоли Клацкина) приходится 50%, рака дистальной локализации — 42%, внутрипечёночного — 8%.

1.1. Определение

Рак желчного пузыря (РЖП) — злокачественная опухоль, исходящая из эпителия желчного пузыря; является наиболее распространённым из всех видов рака желчных путей. РЖП характеризуется местной и сосудистой инвазией, обширным региональным лимфогенным и гематогенным метастазированием.

Рак желчных протоков (холангиокарцинома)злокачественная опухоль, происходящая из эпителия желчных протоков.

1.2. Этиология

Факторами риска развития РЖП являются заболевания, связанные с наличием хронического воспаления, в том числе желчекаменная болезнь. К другим факторам риска относятся: полипы желчного пузыря более 1 см в диаметре, хронические инфекции, склерозирующий холангит, аденоматоз желчного пузыря. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит), также ассоциируются с повышенным риском рака билиарного тракта 1,2,3.

Заболевания, предшествующие развитию ХЦР: склерозирующий аутоиммунный холангит, хронический холангит инфекционной природы, болезнь Caroli, хроническая гельминтная инвазия (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis и Opisthorchis felineus). Желчнокаменная болезнь не связана с этиологией холангиокарциномы. Потенциальными факторами риска для развития холангиокарцином являются воспалительные заболевания кишечника, а также инфицированность вирусными гепатитами HCV, HBV, цирроз печени, сахарный диабет, ожирение, алкоголь, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и курение 4,5,6.

1.3. Эпидемиология

Рак билиарного тракта — холангиоцеллюлярный рак желчного пузыря и желчных протоков — редкая злокачественная опухоль. В структуре заболеваемости и смертности опухоли оцениваются совместно. В Российской Федерации в 2017 году первичные опухоли печени зарегистрированы у 5092 мужчин и 3704 женщин, рак желчного пузыря и внепечёночных желчных протоков — у 1382 мужчин и 2514 женщин. Данных по смертности для группы внепечёночных желчных протоков и желчного пузыря нет; от рака печени, включая внутрипечёночную холангиокарциному в 2017 году умерли 4241 женщин и 5618 мужчин 7. Заболеваемость увеличивается с возрастом, женщины заболевают ХЦР чаще мужчин 8.

1.4. Кодирование по МКБ-10

С22 Злокачественное новообразование печени и внутрипечёночных желчных протоков.

С22.1 Рак внутрипечёночного желчного протока.

С23 Рак желчного пузыря.

С24.0 Рак внепечёночного желчного протока (желчного протока или прохода БДУ; общего желчного протока; пузырного протока; печёночного протока).

C24.8 Поражение желчных путей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций:

Злокачественное новообразование, захватывающее внутрипечёночные и внепечёночные желчные протоки;

Злокачественное новообразование желчных путей, которое по месту возникновения не может быть отнесено ни к одной из рубрик C22.0–C24.1.

С24.9 Желчных путей неуточнённое.

1.5. Классификация

Около 80% рака желчного пузыря представлены аденокарциномой (в том числе — папиллярная 6% и муцинозная 5%), возможны и другие эпителиальные варианты — плоскоклеточный рак, анапластический рак, мелкоклеточный рак. Очень редки не эпителиальные опухоли — карциноид, саркомы и лимфомы 1. Около 60% опухолей возникают в области дна желчного пузыря, 30% — в области тела и 10% — в шейке.

ХЦР классифицируются в зависимости от анатомического расположения. Внутрипечёночные холангиокарциномы расположены в пределах печёночной паренхимы. Холангиокарциномы, происходящие в любом месте в области соединения правого и левого долевых протоков или общего желчного протока (в том числе интрапанкреатической части общего желчного протока), классифицируются как внепечёночные. Рак внепечёночных желчных протоков встречается значительно чаще рака внутрипечёночных желчных протоков, на долю рака в зоне ворот печени (опухоль Клацкина) относится 50%, дистальной локализации — 42% и внутрипечёночного ХЦР — 8% 10. К билиарному раку не относят рак Фатерова сосочка.

Более 90% ХЦР — аденокарциномы, 80% из них продуцируют муцин. Различают склерозирующие (более часто при раке внепечёночных желчных протоков), нодулярные (при интрапечёночном раке), папиллярные. Холангиокарциномы разделены на 3 гистологических типа на основе их моделей роста: объём-формирующий; перидуктально-инфильтративный и внутрипротоковый 11.

Кодирование по МКБ-10

Эпителиальные опухоли (билиарные)

Доброкачественные

Билиарная аденофиброма 9013/0.

Предраковые новообразования.

Билиарная интраэпителиальная неоплазия, 3 степень (BiIN-3) 8148/2.

Внутрипротоковая папиллярная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8503/0.

Внутрипротоковая папиллярная опухоль с признаками тяжёлой интраэпителиальной неоплазии 8503/2.

Муцинозная кистозная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8470/0.

Муцинозная кистозная опухоль с признаками тяжёлой интраэпителиальной неоплазии 8470/2.

Злокачественные новообразования

Внутрипечёноная холангиокарцинома 8160/3.

Внутрипротоковая папиллярная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8503/3.

Муцинозная кистозная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8470/3.

Внепечёночные желчные протоки и желчный пузырь

Эпителиальные опухоли

Предраковые новообразования

Аденома 8140/0.

Тубулярная 8211/0.

Папиллярная 8260/0.

Тубулопапиллярная 8263/0.

Билиарная интраэпителиальная неоплазия, 3степень (BiIN-3) 8148/2.

Внутрипузырная (желчный пузырь) или внутрипротоковая (желчные протоки) папиллярная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8503/0.

Внутрипузырная (желчный пузырь) или внутрипротоковая (желчные протоки) папиллярная опухоль с признаками тяжёлой интраэпителиальной неоплазии 8503/2.

Муцинозная кистозная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8470/0.

Муцинозная кистозная опухоль с признаками тяжёлой интраэпителиальной неоплазии 8470/2.

Злокачественные новообразования (рак)

Аденокарцинома 8140/3.

Аденокарцинома, билиарный тип 8140/3.

Аденокарцинома, желудочный фовеолярный тип 8140/3.

Аденокарцинома, кишечный (интестинальный) тип 8144/3.

Светлоклеточная аденокарцинома 8310/3.

Муцинозная аденокарцинома 8480/3.

Перстневидноклеточный рак 8490/3.

Железисто-плоскоклеточный рак 8560/3.

Внутрипузырная (желчный пузырь) или внутрипротоковая (желчные пути) папиллярная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8503/3.

Муцинозная кистозная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8470/3.

Плоскоклеточный рак 8070/3.

Недифференцированный рак 8020/3.

1.6. Стадирование

1.6.1 Стадирование по системе TNM7 (2010)

Диагноз должен быть подтверждён гистологически.

А) Рак желчного пузыря

Т — первичная опухоль:

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T0 — первичная опухоль не определяется;

Tis — рак in situ;

T1 — опухоль прорастает в собственную пластинку или мышечный слой;

T1a — опухоль прорастает в собственную пластинку;

T1b — опухоль прорастает в мышечный слой;

T2 — опухоль прорастает в перимускулярную соединительную ткань, нет распространения на серозу или врастания в печень;

T3 — опухоль прорастает в серозу (висцеральную брюшину) и/или прямая инвазия в печень и/или другие соседние органы и структуры (желудок, двенадцатиперстная, ободочная кишка, поджелудочная железа, сальник, внепечёночные желчные протоки);

T4 — инвазия опухоли в воротную вену или печёночную артерию, или инвазия двух и более органов и структур.

N — регионарные лимфатические узлы:

Nх — недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 — поражение лимфатических узлов вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печёночной артерии и/или воротной вены;

N2 — поражение парааортальных, паракавальных, верхних мезентериальных и/или чревных лимфатических узлов.

М — отдалённые метастазы:

М0 — нет отдалённых метастазов;

М1 — есть отдаленные метастазы.

Таблица 1. Группировка по стадиям РЖП

Б) Внутрипечёночная холангиокарцинома (ХК)(классифицируется также, как и ГЦР).

Т — первичная опухоль:

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

Т0 — первичная опухоль не определяется;

Т1 — солитарная опухоль без инвазии сосудов;

Т2 — солитарная опухоль до 5 см в наибольшем измерении с инвазией сосудов или множественные опухоли до 5 см в наибольшем измерении без инвазии сосудов;

Т3A — множественные опухоли более 5 см в наибольшем измерении без инвазии сосудов;

Т3B — солитарная опухоль или множественные опухоли любого размера с инвазией главных ветвей воротной или печёночных вен;

Т4 — опухоль(и) с распространением на прилежащие органы за исключением желчного пузыря, или с перфорацией висцеральной брюшины.

Примечание. Для классификации плоскость, проецируемая между ложем желчного пузыря и нижней полой веной, делит печень на две доли.

N — регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы ворот печени (расположенные в печёночно-двенадцатиперстной связке):

Nх — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 — имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

М — отдалённые метастазы:

Мх — недостаточно данных для определения отдалённых метастазов;

М0 — нет признаков отдалённых метастазов;

M1 — имеются отдалённые метастазы.

pTNM — патогистологическая классификация.

Требования к определению категорий рТ, pN, рМ соответствуют требованиям к определению категорий Т, N, М.

G — гистопатологическая дифференцировка:

Gх — степень дифференцировки не может быть установлена;

G1 — высокая степень дифференцировки;

G2 — средняя степень дифференцировки;

G3 — низкая степень дифференцировки;

G4 — недифференцированные опухоли.

Таблица 2. Группировка по стадиям внутрипечёночного ХЦР

В) Рак внепечёночных желчных протоков.

Классификация рака проксимальных желчных протоков (опухоли с поражением желчного дерева выше впадения пузырного протока).

Т — первичная опухоль:

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T0 — первичная опухоль не определяется;

Tis — рак in situ (внутрипротоковая опухоль);

T1 — опухоль прорастает до мышечного слоя или фиброзной ткани протока;

T2a — опухоль прорастает за пределы стенки протока с инвазией в окружающую жировую ткань;

T2b — опухоль прорастает в прилежащую паренхиму печени;

T3 — опухоль прорастает в ветвь воротной вены или печёночной артерии с одной стороны;

T4 — опухоль прорастает в главный ствол воротной вены или её ветви с обеих сторон, или инвазия общей печёночной артерии, или распространение опухоли на протоки 2 порядка с обеих сторон, поражение протоков 2 порядка с одной стороны с инвазией контралатеральной ветви воротной вены и печёночной артерии.

N — регионарные лимфатические узлы:

Nх — недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 — поражение лимфоузлов вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печёночной артерии и/или воротной вены.

М — отдалённые метастазы:

М0 — нет отдалённых метастазов;

М1 — есть отдалённые метастазы.

Таблица 3. Группировка по стадиям рака проксимальных желчных протоков

Модифицированная система стадирования Bismuth–Corlette классифицирует опухоли проксимальных желчных протоков на 4 типа, основанные на степени участия желчных протоков (табл. 4).

Таблица 4. Классификация Bismuth–Corlette (для рака проксимальных желчных протоков)

Классификация рака дистального отдела внепечёночных желчных протоков (поражение ниже впадения пузырного протока).

Т — первичная опухоль:

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T0 — первичная опухоль не определяется;

Tis — рак in situ (внутрипротоковая опухоль);

T1 — опухоль ограничена стенкой протока;

T2 — опухоль распространяется за пределы стенки протока;

T3 — опухоль прорастает в желчный пузырь, печень, поджелудочную железу, двенадцатиперстную кишку или другие соседние органы

T4 — инвазия опухоли в чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию.

N — регионарные лимфатические узлы:

Nх — недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 — есть поражение региональных лимфатических узлов (вдоль холедоха, общей печёночной артерии, позади чревного ствола, задние и передние панкреатодуоденальные, вдоль верхней брыжеечной вены и правой полуокружности верхней брыжеечной артерии).

М — отдаленные метастазы:

М0 — нет отдалённых метастазов;

М1 — есть отдалённые метастазы.

Таблица 5. Группировка по стадиям рака дистальных желчных протоков

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Уровень убедительности рекомендацийB (уровень достоверности доказательств — IIb).

Комментарий: ранние симптомы РЖП (боли в правом верхнем квадранте живота, тошнота, рвота, потеря аппетита) не специфичны, напоминают клинику желчекаменной болезни. Отвращение к пище, желтуха (44%), зуд, лихорадка, увеличение размеров печени и желчного пузыря, асцит — поздние симптомы болезни.

ХЦР может проявляться только умеренными изменениями в биохимических тестах в сыворотке крови или сопровождается неспецифическими симптомами (лихорадка, потеря веса, боли в животе), симптомы обструкции желчных путей являются редкостью. Внутрипечёночный ХЦР может быть обнаружен случайно при УЗИ брюшной полости, в отличии от внепечёночного ХЦР, манифестация которого часто сопровождается желтухой, вызванной обструкцией желчных протоков 12,13.

2.2. Физикальное обследование

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

2.3. Лабораторная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

2.4. Инструментальная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III).

Уровень убедительности рекомендаций -В (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарий: КТ является более полезным, чем УЗИ для выявления поражения лимфатических узлов, инвазии органов и отдалённых метастазов; МРТ может быть полезно для дифференциальной диагностики между доброкачественными опухолями и раком 16.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — III).

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарий: при планировании радикального хирургического лечения высок риск перитонеального метастазирования 2,18.

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств —IB).

Комментарий: биопсия необходима для назначения консервативных методов лечения, не обязательна при планировании хирургического вмешательства 19,[^51].

Гистологическая диагностика ХЦР

Большая часть внутрипечёночных холангиокарцином — умеренно-высокодифференцированные тубулярные аденокарциномы 1. В последнее время (Liauetal, 2014) 2 ХЦР подразделён на 2 типа с учётом локализации опухоли и её иммуногисто-химических особенностей: — (уровень доказательности — В).

  1. Билиарный тип с выраженной экспрессией S100P, TFF1, AGR2, в 23% случаев выявляется KRAS-мутация.

  2. Холангиолярный тип с выраженной экспрессией N-cadherin, лишь в 1% случаев выявляется KRAS-мутация.

Иммуногистохимическая диагностика

Внутрипечёночные ХЦР имеют иммуногистохимический профиль, сходный с другими опухолями панкреатобилиарной зоны и верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. В настоящее время не существует ни одной однозначной окраски для подтверждения ХЦР 3. Как правило, эти опухоли позитивны по отношению к цитокератинам 7,19 (90%), муцину 1 (73,8%) 4 2.3, AQP-1.

Возможна фокальная экспрессия цитокератина 20 в клетках опухоли, однако в сочетании с экспрессией цитокератинов 7 и 19 необходимо исключать другие опухоли желудочно-кишечного тракта 1.

Гистологическая диагностика рака желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков

К наиболее часто встречающимся вариантам данных опухолей относят высоко-умеренно дифференцированные аденокарциномы билиарного типа. Большая часть их иммунопозивны по отношению к раковому эмбриональному антигену, муцинам 1 и 2, p53, цитокератину 7.

ИГХ-картина аденокарцином интестинального типа отлична, характеризуется экспрессией муцина 2, ракового эмбрионального антигена и цитокератина 20 5.

Дифференциальная диагностика

Ключевые новообразования, с которыми стоит дифференцировать ХЦР при исключении метастатического процесса в печени — гепатоцеллюлярный рак, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, билиарная аденома, реактивная пролиферация желчных протоков. Каждая из нозологических единиц имеет характерную гистологическую картину. Для уточнения диагноза, как правило, используется метод ИГХ-диагностики.

При дифференциальной диагностике с ГЦР используют следующие маркёры — HepPar1, аргиназа, глипикан 3, раковый эмбриональный антиген (различия в локализации антитела), цитокератины (как правило, 7 и 19), муцины.

При дифференциальной диагностике с эпителиоидной гемангиоэндотелиомой — CD31, CD34, ERG, FLI-1, фактор VIII.

При дифференциальной диагностике с билиарной аденомой — p53, SMAD4, раковый эмбриональный антиген.

При дифференциальной диагностике с билиарной аденофибромы метод ИГХ-диагностики не является решающим, в то время как при дифференциальной диагностике с реактивной пролиферацией желчных протоков ИГХ-метод исследования может быть использован (в ХЦР более высокий индекс Ki-67, выявляется экспрессия S100P) 3.

3. Лечение

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa).

Уровень убедительности рекомендаций -С (уровень достоверности доказательств — IV).

Комментарий: предоперационная эмболизация ветвей воротной вены повышает объём остающейся паренхимы печени при её резекции и показана при объёме остающейся паренхимы <25%, что позволяет снизить риск развития печёночной недостаточности. Хирургическое лечение выполняется через 35 недель после эмболизации воротной вены.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Комментарий: необходимость рутинного применения__предоперационного дренирования протоков ввиду механической желтухи при возможности радикальной операции сомнительна.

Уровень убедительности рекомендаций —В (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарий: факторы резектабельности РЖП определяются стадией процесса в соответствии с классификацией TNM 2010, а также локализацией опухоли. К противопоказаниям для хирургического лечения относят: наличие множественных метастазов в печень, асцит, множественные перитонеальные метастазы, опухолевое поражение гепатодуоденальной связки, окклюзию крупных сосудов, низкий статус общего состояния по шкале Карновского.

Уровень убедительности рекомендаций — В. (Уровень достоверности доказательств — II).

Комментарий: при ранней стадии (рТ1а) рака желчного пузыря, выявленного после холецистэктомии, повторное хирургическое лечение не требуется 25.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Комментарий: наличие мультифокального распространения в печени и метастазов в лимфатических узлах, инвазии воротной вены и общей печёночной артерии, инвазии соседних органов, вовлечения печёночных протоков второго порядка с обеих сторон (Bismuth IV) при опухоли Клацкина, считаются противопоказаниями к операции в связи с плохой выживаемостью, но возможность хирургического подхода к лечению может быть рассмотрена у тщательно отобранных больных.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарий: при инвазии воротной вены целесообразна её резекция с последующей пластикой. Возможно улучшение отдалённых результатов в случае превентивной резекции воротной вены без убедительных данных за её инвазию 29,30.

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарий: активирующие мутации, определяющие__чувствительность опухоли к таргетной терапии, могут быть выявлены до 10% случаев.

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — II).

Комментарий: после нерадикальной операции (R1/R2) или метастазах в лимфатических узлах возможно выполнение ререзекции, проведения системной химиотерапии (согласно принципам лечения метастатического процесса), а также химиолучевая терапия (ХЛТ) с фторпиримидинами. Настоятельно рекомендуется проводить послеоперационную лучевую терапию (ЛТ) с использованием технологий 3D-конформной ЛТ или IMRT. Облучению подвергается ложе удалённой опухоли и регионарные зоны. Лучевая терапия проводится РОД 2 Гр до СОД 46 Гр, а при R1/R2 до 5060 Гр на ложе удалённой опухоли. После завершения ХЛТ показана монохимиотерапия капецитабином (при низкой степени дифференцировки опухоли и/или метастазах в лимфатических узлах возможно применение комбинированных режимов гемцитабин/цисплатин, гемцитабин/капецитабин) 31,32,34, 35, 36, 37, 38, 39.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — III).

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — IIв).

Комментарий: ФДТ включает в себя внутривенное введение фотосенсибилизирующих препаратов с последующим селективным облучением светом определённой длины волн внутрипротоковой зоны опухолевого поражения, чтобы инициировать локализованную активацию препарата, улучшает общую выживаемость пациентов с внутрипротоковой неоперабельной холангиокарциномой и раком холедоха 45,46.

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарий: одновременно с лучевой терапией может быть рекомендовано применение фторурацила или капецитабина (предпочтительнее). Лучевая терапия проводится в режиме стереотаксического облучения за 35 фракций до СОД 3050 Гр. Одновременное использование гемцитабина не рекомендуется в связи с ограниченным опытом и высокой токсичностью лечения.

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — Ia).

Комментарий: химиотерапия при наличии дренажей и стентов в билиарном дереве часто (>50% пациентов) осложняется обострением острого холангита, холестазом и холестатическим гепатитом. Рекомендуется активный мониторинг состоятельности дренирования, своевременная замена дренажей, профилактические промывания дренажей растворами антибактериальных препаратов. При подозрении на инфицирование — своевременная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия, при необходимости корригируемая на основании результатов бактериального посева с определением индивидуальной чувствительности микробной флоры к антибиотикам.

Таблица 6. Режимы лекарственного лечения рака билиарного тракта

Монохимиотерапия - Гемцитабин 1000 мг/м 2_ в 1, 8, 15-й дни. Интервал — 4 недели.
- # Капецитабин 2500 мг/м 2_ 2 раза в сутки 1–14 дни. Интерес— 3 недели_
Полихимиотерапия - Гемцитабин 1000 мг/м 2_ в 1-й и 8-й дни.
_Цисплатин25–30 мг/м__2
в 1-й и 8-й дни, интервал — 3 недели.
- Гемцитабин 1000 мг/м 2_ в 1-й и 8-й дни. _Оксалиплатин 100 мг/м__2 в/в во 2-й день, интервал — 3 недели
- FOLFOX4 (Оксалиплатин 85 мг/м__2 2-часовая инфузия в 1 день, кальция фолинат 200 мг/м 2_ _в/в 2-часовая инфузия в 1 и 2-й дни, фторурацил 400 мг/м 2 в/в струйно в 1-й и 2-й дни и 22-часовая инфузия фторурацил 600 мг/м__2 в 1-й и 2-й дни. _Интервал — 2 недели.
- # XELOX (Оксалиплатин 120 мг/м__2 в 1-й день, капецитабин 1000 мг/м 2 2 раза в сутки 1–14 дни). Интервал — 3 недели.
- # GEMCAP (Гемцитабин 1000 мг/м__2_ в 1,8,15-й дни капецитабин 1250 мг/м 2 /сутки в 2 приёма 1–14 дни. Интервал — 4 недели)

Целесообразность проведения химиотерапии второй линии диссеминированного рака билиарного тракта не доказана, необходимы проспективные рандомизированные клинические исследования. Тем не менее, при удовлетворительном состоянии пациента (ECOG 01) возможна химиотерапия с использованием режима лечения, учитывающего эффективность 1-й линии, с целью контроля симптомов заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Комментарий: целью «наилучшей поддерживающей терапии» (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

5. Профилактика

Объём обследования (в первые 2 года рекомендуется проводить каждые 3–6 мес, далее — ежегодно до 5 лет).

  1. Осмотр онколога и физикальное обследование;
  2. Онкомаркёры РЭА, СА-19.9, АФП (если были повышены исходно);
  3. УЗИ органов брюшной полости;
  4. КТ или МРТ органов брюшной полости с в/в контрастированием;
  5. Рентгенография органов грудной клетки;
  6. Холангиография (при наличии дренажей).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Комментарий : задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания после завершения лечения с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества Оценка выполнения
1 Выполнен врачебный осмотр пациента Да/нет
2 Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев хирургического лечения Да/нет
3 Выполнена рентгенография органов грудной клетки и/или компьютерная томография органов грудной клетки Да/нет
4 Выполнена лабораторная оценка функций печени (клинический и биохимический анализы крови) Да/нет
5 Выполнено ультразвуковое исследование и/или контрастная компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства Да/нет
6 Получено добровольное информированное согласие на проведение уточняющей диагностики, включая биопсию опухоли, проведение хирургического, лекарственного, радиологического и паллиативного лечения Да/нет
7 Выполнено стадирование опухолевого процесса до начала противоопухолевого лечения (классификация TNM) Да/нет
8 Выполнена консультация хирурга-гепатолога (при отсутствии внепечёночных проявлений опухоли) Да/нет
9 Выполнена контрастная магнито-резонансная томография с контрастированием органов брюшной полости при рассмотрении возможности оперативного лечения Да/нет
10 Выполнено хирургическое лечение в объёме, соответствующем указанным в рекомендациях Да/нет
11 Выполнена анестезии в соответствии с объёмом оперативного вмешательства и тяжестью состояния пациента Да/нет
12 Выполнена консультация онколога-химиотерапевта при противопоказаниях к хирургическому лечению Да/нет
13 Выполнено гистологического исследования удалённого препарата, с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (у больных, кому выполнено хирургическое лечение) Да/нет
14 Выполнение периоперационной антибиотикопрофилактики (у больных, кому выполнено хирургическое лечение) Да/нет
15 Выполнена тромбопрофилактика послеоперационных осложнений (при условии отсутствия противопоказаний к её проведению; у больных, кому выполнено хирургическое лечение) Да/нет
16 Выполнен развёрнутый клинический анализ крови, развёрнутый биохимический анализ крови, коагулограмма за 1–3 дня до начала специальной противоопухолевой терапии Да/нет
17 Проведена химиотерапия и/или лучевая, и/или иммунотерапия, и/или фотодинамическая, и/или интервенционнорадиологическая терапия больному распространённым неоперабельным опухолевым процессом при удовлетворительном состоянии Да/нет
18 Выполнено дренирование или стентирование желчных протоков, или наложение билиодигестивных анастомозов при механической желтухе Да/нет
19 Выполнена антибактериальная терапия острого, обострения хронического холангита при дренировании желчных протоков Да/нет
20 Выполнена оценка эффективности лучевой/химиотерапии/ иммунотерапии/таргетной терапии каждые 2–3 месяца лечения с использованием объективных методов диагностики (компьютерная томография и/или магниторезонансная томография) и критериев оценки эффекта RECIST 1.1 Да/нет
21 Выполнена оценка переносимости (токсичности) лечебной химиотерапии/иммунотерапии/лучевой и/или таргетной терапии с использованием объективных методов диагностики и критериев оценки Да/нет
22 Выполнена паллиативная терапия с обезболивающей, противовоспалительной и/или иной целью, направленной на улучшение качества жизни пациента Да/нет

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Алиева С.Б., д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения радиологического ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  2. Базин И.С., д.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  3. Бредер В.В., д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения хирургического №13 (клинических биотехнологий) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  4. Борисов В.И., профессор, д.м.н., заведующий отделением амбулаторной химиотерапии с дневным стационаром ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер №1 Департамента здравоохранения города Москвы»;
  5. Виршке Э.Р., д.м.н., заведующий лабораторией интервенционной радиологии НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  6. Долгушин Б.И., член-корр. РАН, д.м.н., директор НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  7. Лукъянченко А.Б., профессор, д.м.н., заведующий рентгенодиагностического отделения, Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  8. Мороз Е.А., к.м.н., старший научный сотрудник отдела патологической анатомии опухолей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  9. Патютко Ю.И., профессор, д.м.н., заведующий отделением опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  10. Поляков А.Н., к.м.н., научный сотрудник отделения опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  11. Перегудова М.В., к.м.н., младший научный сотрудник отделения хирургического №13 (клинических биотехнологий) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
  12. Сагайдак И.В., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Конфликт интересов

Все участники Рабочей группы, авторы настоящих рекомендаций заявили об отсутствии конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-онкологи;
  2. Врачи-хирурги;
  3. Врачи-радиологи;
  4. Врачи-интервенционные радиологи;
  5. Врачи-химиотерапевты;
  6. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме ХЦР в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Таблица. Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992)

Уровни достоверности доказательств Описание
Ia Доказательность, основанная на метаанализе рандомизированных контролируемых исследований
Ib Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
IIa Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании
IIb Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном
III Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль
IV Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов

Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994)

Уровень убедительности рекомендации Уровни достоверности доказательств Описание
A Ia, Ib Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
B IIa, IIb, III Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях
C IV Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества

Методы, использованные для формулирования рекомендаций —консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже, чем один раз в три года, с учётом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения больных раком желчевыводящей системы. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из неё рекомендаций.

Приложение В. Информация для пациентов

Рекомендации при осложнениях хирургического лечения — связаться с оперировавшим хирургом.

Рекомендации при осложнениях химиотерапии —связаться с химиотерапевтом.

1) При повышении температуры тела 38 °C и выше:

Начать приём антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта.

2) При стоматите:

  1. Диета — механическое, термическое щажение;
  2. Частое полоскание рта (каждый час) — ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать полость рта облепиховым (персиковым) маслом;
  3. Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта.

3) При диарее:

Диета — исключить жирное, острое, копчёное, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питьё.

Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта.

4) При тошноте:

Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта.

Список литературы

Литература к гистологическому разделу.


  1. Surgical pathology of hepatobiliary tumors. Wen-Ming Cong Editor // Springer. 2017. 

  2. Liau J.Y., Tsai J.H., Yuan R.H. et al. Morphophological subclassification of intrahepatic cholangicarcinoma: etiological, clinicopathological and molecular features // Mod Pathol. 2014. Vol. 27. № 8. P. 1163–73. 

  3. Surgical pathology of liver tumors. Taofic Mounajjed, Vishal S. Chandan, Michael S. Torbenson Editors // Springer. 2015. 

  4. Dong H., Cong W.L., Zhu Z.Z. et al. Evaluation of immunohistochemical markers of differential diagnosis of hepatocellular carcinoma from intrahepatic cholangiocarcinoma // Chin J Oncol. 2008. Vol. 30. № 9. P. 702–5. 

  5. WHO classification of tumors of digestive system. Lyon, 2010. 

  6. Welzel T.M., Graubard B.I., El-Serag H.B., et al. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based case-control study // Clinical Gastroenterology Hepatology. 2007. Vol. 5. P. 1221–1228. 

  7. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. 250 с.; ил. 

  8. Zhu A.X., Hong T.S., Hezel A.F., Kooby D.A. Current management of gallbladder carcinoma // Oncologist. 2010. Vol. 15. P. 168–181. 

  9. Valle1 J. W., Borbath I., Khan S. A., et al. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. 2016. Vol. 27. Suppl. 5. P. v28–v37. 

  10. De Oliveira M.L., Cunningham S.C., Cameron J.L., et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution // Annals of Surgery. 2007. Vol. 245. P. 755–762. 

  11. Lim J.H. Cholangiocarcinoma: morphologic classification according to growth pattern and imaging findings // American Journal of Roentgenology. 2003. Vol. 181. P. 819–827. 

  12. Hawkins W.G., DeMatteo R.P., Jarnagin W.R., et al. Jaundice predicts advanced disease and early mortality in patients with gallbladder cancer // Annals of Surgical Oncology. 2004. Vol. 11. P. 310–315. 

  13. Jarnagin W.R., Ruo L., Little S.A., et al. Patterns of initial disease recurrence after resection of gallbladder carcinoma and hilar cholangiocarcinoma: implications for adjuvant therapeutic strategies // Cancer. 2003. Vol. 98. P. 1689–1700. 

  14. Furlan A., Ferris J.V., Hosseinzadeh K., Borhani A.A. Gallbladder carcinoma update: multimodality imaging evaluation, staging, and treatment options // American Journal of Roentgenology. 2008. Vol. 191. P. 1440–1447. 

  15. Miller G., Schwartz L.H., D'Angelica M. The use of imaging in the diagnosis and staging of hepatobiliary malignancies // Surgical Oncology Clinics of North America. 2007. Vol. 16. P. 343–368. 

  16. Levy A.D., Murakata L.A., Rohrmann C.A., Jr. Gallbladder carcinoma: radiologic-pathologic correlation // Radiographics. 2001. Vol. 21. P. 295–314. 

  17. Petrowsky H., Wildbrett P., Husarik D.B., et al. Impact of integrated positron emission tomography and computed tomography on staging and management of gallbladder cancer and cholangiocarcinoma // Journal of Hepatology. 2006. Vol. 45. №1. P. 43–50. 

  18. Khan Z.S., Livingston E.H., Huerta S. Reassessing the need for prophylactic surgery in patients with porcelain gallbladder: case series and systematic review of the literature // Archives of Surgery. 2011. Vol. 146. P. 1143–1147. 

  19. Eckel F., Brunner T. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Jelic Annals of Oncology. 2011. Vol. 22. Suppl. 6. P. vi40–vi44. 

  20. Zografos G., Farfaras A., Zagouri F., et al. Cholangiocarcinoma: principles and current trends // Hepatobiliary Pancreatic Diseases International. 2011. Vol. 10. №1. P. 10–20. 

  21. Nagino M., Kamiya J., Nishio H., et al. Two hundred forty consecutive portal vein embolizations before extended hepatectomy for biliary cancer: surgical outcome and long-term follow-up // Annals of Surgery. 2006. Vol. 243. P. 364–372. 

  22. Regimbeau J.M., Fuks D., Le Treut Y-P. et al. Surgery for Hilar Cholangiocarcinoma: A Multi-institutional Update on Practice and Outcome by the AFC-HC Study Group // Journal of Gastrointestinal Surgery. 2011. Vol. 15. P. 480–488. 

  23. Coburn N.G., Cleary S.P., Tan J.C., Law C.H. Surgery for gallbladder cancer: a population-based analysis // Journal of the American College of Surgeons. 2008. Vol. 207. P. 371–382. 

  24. Downing Sr. CKOG, et al. Early-stage gallbladder cancer in the surveillance, epidemiology, and end results database: Effect of extended surgical resection // Archives of Surgery. 2011. Vol. 146. P. 734–738. 

  25. Goetze T.O., Paolucci V. Benefits of reoperation of T2 and more advanced incidental gallbladder carcinoma: analysis of the German registry // Annals of Surgery. 2008. Vol. 247. P. 104–108. 

  26. Murakami Y., Uemura K., SudoT. et al. Prognostic Factors After Surgical Resection for Intrahepatic, Hilar, and Distal Cholangiocarcinoma // Annals of Surgical Oncology. 2011. Vol. 18. P. 651–658. 

  27. Meyer C.G., Penn I., James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207 patients // Transplantation. 2000. Vol. 69. P. 1633–1637. 

  28. Zografos G., Farfaras A., Zagouri F., et al. Cholangiocarcinoma: principles and current trends // Hepatobiliary Pancreatic Diseases International. 2011. Vol. 10. №1. P. 10–20. 

  29. Neuhaus P., Jonas S., Settmacher U., et al. Surgical management of proximal bile duct cancer: extended right lobe resection increases resectability and radicality // Langenbeck's Archives of Surgery. 2003. Vol. 388. P. 194–200. 

  30. Nagino M., Kamiya J., Arai T., et al. «Anatomic» right hepatic trisectionectomy (extended right hepatectomy) with caudate lobectomy for hilar cholangiocarcinoma // Annals of Surgery. 2006. Vol. 243. P. 28–32. 

  31. Бредер В.В., Косырев В.Ю., Ледин Е.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению билиарного рака. RUSSCO. Версия 2017. 

  32. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hepatobiliary Cancers. 2018. P. 140. 

  33. Ma N., Cheng H., Qin B., et al. Adjuvant therapy in the treatment of gallbladder cancer: a meta- analysis // BMC Cancer. 2015. Vol. 15. P. 615. 

  34. Ben-Josef E., Guthrie K.A., El-Khoueiry A.B., et al. SWOG S0809: A Phase II Intergroup Trial of Adjuvant Capecitabine and Gemcitabine Followed by Radiotherapy and Concurrent Capecitabine in Extrahepatic Cholangiocarcinoma and Gallbladder Carcinoma // Journal of Clinical Oncology. 2015. Vol. 33. №24. P. 2617–2622. 

  35. Fisher S.B., Patel S.H., Kooby D.A., et al. Lymphovascular and perineural invasion as selection criteria for adjuvant therapy in intrahepatic cholangiocarcinoma: a multi-institution analysis // HPB (Oxford). 2012. Vol. 14. P. 514–522. 

  36. , Hatzaras I., Sotiropoulos G.C., et al. Recurrence after operative management of intrahepatic cholangiocarcinoma // Surgery. 2013. Vol. 153. P. 811–818. 

  37. Murakami Y., Uemura K., Sudo T., et al. Prognostic Factors After Surgical Resection for Intrahepatic, Hilar, and Distal Cholangiocarcinoma // Annals of Surgical Oncology. 2011. Vol. 18. P. 651–658. 

  38. Kelley S.T., Bloomston M., Serafini F., et al. Cholangiocarcinoma: advocate an aggressive operative approach with adjuvant chemotherapy // The American Surgeon. 2004. Vol. 70. P. 743–749. 

  39. Cereda S., Belli C., Reni M. Adjuvant treatment in biliary tract cancer: to treat or not to treat? // World Journal of Gastroenterology. 2011. Vol. 18. P. 2591–2596. 

  40. Mambrini A., Guglielmi A., Pacetti P., et al. Capecitabine plus hepatic intra-arterial epirubicin and cisplatin in unresectable biliary cancer: a phase II study // Anticancer Research. 2007. Vol. 27. P. 3009–3013. 

  41. Shitara K., Ikami I., Munakata M., et al. Hepatic arterial infusion of mitomycin C with degradable starch microspheres for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma // Clinical Oncology (R CollRadiol). 2008. Vol. 20. P. 241–246. 

  42. Inaba Y., Arai Y., Yamaura H., et al. Phase I/II study of hepatic arterial infusion chemotherapy with gemcitabine in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (JIVROSG-0301) // American Journal of Clinical Oncology. 2011. Vol. 34. P. 58–62. 

  43. Kemeny N.E., Schwartz L., Gonen M., et al. Treating primary liver cancer with hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone: does the addition of systemic bevacizumab improve results? // Oncology. 2011. Vol. 80. P. 153–159. 

  44. Boehm L.M., Jayakrishnan T.T., Miura J.T., et al. Comparative effectiveness of hepatic artery based therapies for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma // Journal of Surgical Oncology. 2015. Vol. 111. P. 213–220. 

  45. Ortner M.E., Caca K., Berr F., et al. Successful photodynamic therapy for nonresectablecholangiocarcinoma: a randomized prospective study // Gastroenterology. 2003. Vol. 125. P. 1355–1363. 

  46. Zoepf T., Jakobs R., Arnold J.C., et al. Palliation of nonresectable bile duct cancer: improved survival after photodynamic therapy // American Journal of Gastroenterology. 2005. Vol. 100. P. 2426–2430. 

  47. Ghafoori A.P., Nelson J.W., Willett C.G., et al. Radiotherapy in the Treatment of Patients with Unresectable Extrahepatic Cholangiocarcinoma // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2011. Vol. 81. №3. P. 654–659. 

  48. Eckel F., Schmid R.M. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials // British Journal of Cancer. 2007. Vol. 96. P. 896–902. 

  49. Yonemoto N., Furuse J., Okusaka T., et al. A multi-center retrospective analysis of survival benefits of chemotherapy for unresectable biliary tract cancer // Japanese Journal of Clinical Oncology. 2007. Vol. 37. P. 843–851. 

  50. Valle J., Wasan H., Palmer D.H., et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer // New England Journal of Medicine. 2010. Vol. 362. P. 1273–1281.