беременность
на бесконфликтной основе

Позитивный опыт других стран свидетельствует — распространённость ГБПиН можно снизить в десятки (!) раз. Так, профилактические меры в Великобритании позволили за первые 20 лет сократить частоту этого осложнения в 30 раз — с 46 до 1,6 случая на 100 тыс. родов².

Увы, с начала эры иммунопрофилактики ГБПиН в мире минуло полвека и достигнуты впечатляющие результаты, а в России «воз и ныне там». В нашей стране по-прежнему нет отечественных стандартизированных препаратов анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина, а импортные слишком дóроги для рутинного применения в клинике. Обязательные профилактические мероприятия «спотыкаются» о «человеческий фактор», а сами резус-отрицательные женщины недопонимают важность планирования беременности и пренебрегают мерами «иммунной безопасности» своих будущих детей.

История
с продолжением

Конечно, резус-отрицательные матери были во все времена, и с проблемой деторождения у них лекари и повитухи сталкивались веками. Однако первое описание последствий гемолиза фетальных эритроцитов появилось только в 1609 году, когда французская придворная акушерка Луиза Буржуа (Louise Bourgeois) в своей книге представила случай смерти близнецов: один из них родился отёчным и умер сразу после появления на свет, а второй — спустя несколько дней после манифестации выраженной желтухи³.

Уже в научных трактатах XVIII–XIX веков учёные неоднократно описывали отёк и иктеричность кожи у младенцев и предлагали различные идеи о патогенезе врождённого отёчного синдрома и желтухи. Любопытно, что с этой уже тогда актуальной проблемой связан один из первых случаев разбирательства по поводу научного плагиата — в 1785 году французский врач Жан-Батист-Тимоте Бом (Jean-Baptiste-Timothée Baumes) получил премию Парижского университета за описание 10 клинических случаев желтухи новорождённых, а спустя несколько лет эти же дети были точь-в-точь описаны в работе Франсуа Бидо (François Bidault). В 1806 году Бом обвинил коллегу в нечестности, однако решение Сорбонны по этому вопросу потомкам неизвестно^{4 5}.

В XIX веке исследователи приблизились к разгадке морфологической основы заболевания: в крови погибшего отёчного плода было обнаружено большое число эритробластов и миелобластов, а при вскрытии — множественные очаги кроветворения в печени, почках и селезёнке. Это патологическое состояние было названо «эритробластозом плода» (erythroblastosis foetalis), однако его причина оставалась неизвестной⁶. Независимо друг от друга немецкие учёные Йоханнес Орт (Johannes Orth, 1875) и Кристиан Шморль (Christian Schmorl, 1903) при патологоанатомических исследованиях погибших новорождённых с выраженной иктеричностью кожи выявили «ядерную желтуху»* (kernicterus) — соответствующее окрашивание базальных ганглиев, стенки третьего желудочка мозга, гиппокампа и центральных частей мозжечка⁴.

В ХХ веке клиницистам всё-таки удалось связать патологическую желтуху, отёчный синдром и тяжёлую анемию, а также наличие незрелых ядросодержащих эритроцитов (эритробластоз) в крови младенцев в единый патологический процесс, сопровождающийся гемолизом у плода и новорождённого⁷, а к 1940 году был найден главный виновник этого состояния.

Первыми об особом белке-агглютиногене эритроцитов сообщили американские врачи Филип Левин (Philip Levine) и Руфус Стетсон (Rufus E. Stetson) в 1939 году: у родильницы после рождения мёртвого плода с эритробластозом они наблюдали необычную гемолитическую реакцию на трансфузию подходящей по системе АВ0 крови⁸. Авторы изучили «поведение» крови этой пациентки и выяснили, что добавление её сыворотки вызывало агглютинацию эритроцитов 80% людей с той же группой по системе АВ0, что и у самой женщины.

Своё нынешнее название загадочный протеин получил год спустя. В 1940 году Карл Ландштейнер (Karl Landsteiner)** и Александeр Винер (Alexander S. Wiener) продемонстрировали, что сыворотка кроликов, иммунизированных кровью обезьян вида Macacus rhesus, может агглютинировать эритроциты 85% людей, а образцы 15% лиц, не имеющих белка на эритроцитах, сохранялись в «первозданном виде»⁹. Белок-агглютинин назвали «резус-фактором» в знак того, что при изготовлении сыворотки была использована кровь макаки резус. Лиц–носителей этого белка (около 85% населения) стали называть резус-позитивными (Rh+), не имеющих его — резус-негативными (Rh–), а заболевание, возникающее вследствие резус-несовместимости крови плода и матери и сопровождающееся отёком и желтухой у младенцев, — «гемолитической болезнью новорождённых»¹⁰.

Спасение найдено

Поиск способов предупреждения резус-конфликта стартовал в 1960-х годах. Пионерами стали английский профессор Сирил Кларк (Cyril A. Clarke) и американец Винсент Фреда (Vincent Freda)^{11 12 13}. Результатами их работ стали методика специфической иммунопрофилактики и синтез гипериммунного антирезус-гаммаглобулина для внутримышечного введения. В 1968 году препарат начали использовать в практике¹¹, а в 1974 году было предложено определять резус-принадлежность плода, что сделало возможным адресное применение специфического иммуноглобулина¹⁴.

Так к концу ХХ века основные «пазлы» в картине ГБПиН сложились, и профилактика резус-конфликта в развитых странах стала рутинным мероприя­тием. В США, например, абсолютно все беременные с резус-отрицательной кровью получали иммуноглобулин в дозе 300 мкг в 28–30 нед, а в Великобритании — по 100 мкг в 28 и 34 нед или однократно 200 мкг в период ­28–30 нед¹³. Послеродовая иммунопрофилактика позволила снизить частоту материнской резус-иммунизации в странах применения с 14 до 1–2%, а антенатальное введение антирезус-гаммаглобулина — до 0,1%^{15 16}.

Такие разные глобулины

У истоков иммунопрофилактики резус-конфликтной беременности в России стояла проф. Вера Михайловна Сидельникова (1938–2010), которая стажировалась у Сирила Кларка в Ливерпуле¹³ [^17,18]. Полвека назад, в 1968–1974 годах, под её руководством выполнено отечественное исследование австрийского антирезус-иммуноглобулина «Партобулин» и первого советского препарата для послеродовой профилактики резус-сенсибилизации. Безопасность отечественных средств заметно уступала зарубежному аналогу*, в связи с чем именно «Партобулин» со стандартизованной дозой иммуноглобулина анти-D 275 мкг в дальнейшем был одобрен к практическому применению в России. Подводя итоги работы, В. М. Сидельникова отметила перспективность иммунопрофилактики резус-сенсибилизации, однако акцентировала внимание на существенном недостатке отечественных препаратов: большинство из них не были стандартизированы по массе. Увы, за прошедшие 40 лет ситуация в России коренным образом не изменилась.

Активную работу по профилактике ГБПиН с использованием «Партобулина» и иммуноглобулина НИИ гематологии антирезус Rh₀(D)** вели сотрудники роддома №23 (ныне Центр планирования семьи и репродукции человека Департамента здравоохранения Москвы; ЦПСиР)^{3 19}. В 1994–1995 годах ими был изучен препарат «Резоклон» — моноклональный человеческий иммуноглобулин G антирезус Rh₀(D), каждая доза которого содержала 150 мкг действующего вещества. Это лекарственное средство прекрасно показало себя в клинических испытаниях: его эффективность была сопоставима с поликлональным антирезус-иммуноглобулином, полученным из плазмы сенсибилизированных резус-положительными клетками людей, при этом каких-либо местных и общих реакций или осложнений зарегистрировано не было. Было рекомендовано как можно быстрее внедрить «Резоклон» в практику, однако проблемы с финансированием не позволили это реализовать.

В 2003 году на территории РФ зарегистрирован антирезус-иммуноглобулин (300 мкг) «БэйРоу-Ди» (США), который применяли с 2004 года в женских консультациях и акушерских стационарах Москвы. С 2004 по 2006 год в ЦПСиР для послеродовой профилактики ГБПиН назначали гаммаглобулин «Гипер РОУ С/Д» (США) по одной дозе 300 мкг внутримышечно в первые 2 ч после родов резус-отрицательным матерям, не сенсибилизированным к фактору Rh₀(D), и после верификации резус-принадлежности ребёнка. Результаты наблюдения за 350 родильницами оказались впечатляющими: через 3 и 6 мес после введения препарата ни у одной из пациенток не были обнаружены соответствующие антитела¹⁹.

В другой работе на той же клинической базе участвовали 250 не сенсибилизированных к антигену Rh₀(D) пациенток с резус-отрицательной кровью, поступивших для прерывания беременности в 9–14 нед и для лапароскопической тубэктомии по поводу внематочной имплантации зародыша. Женщинам вводили одну дозу российского анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина (n=207) или гаммаглобулина «ГиперРОУ С/Д» (n=43). При обследовании 55 пациенток через 3–12 мес антител не выявили ни в одном из наблюдений.

Итоги анте- и постнатальной профилактики ГБПиН препаратом «ГиперРОУ С/Д» (n=150) также положительны. Пациенткам без явлений сенсибилизации была введена одна доза препарата (1500 МЕ, или 300 мкг), при этом осложнений во время беременности не наблюдали. В дальнейшем 120 женщинам (при резус-положительной принадлежности новорождённого) в течение 2 ч после родов была введена вторая доза (300 мкг). «Поиск» антител через 3 и 6 мес также не дал результата.

В дальнейшем в связи с дефицитом имеющегося в России американского гаммаглобулина появились другие импортные препараты — израильский «КамРОУ» 1500 МЕ/2 мл (300 мкг); шведский «Резонатив» 1250 МЕ/2 мл (312 мкг); итальянский «Иммуно Кедрион» 1500 МЕ/2 мл (300 мкг).

К сожалению, несмотря на все усилия специалистов, наша страна существенно отстала от соседей по планете в решении проблемы резус-конфликта: в конце прошлого века предотвращение иммуносенсибилизации не выполняли даже после родов и тем более во время беременности. Время «поголовной» профилактики у резус-отрицательных будущих матерей в России не наступило до сих пор.

Отечественный иммуноглобулин человека антирезус Rh₀(D), представленный в настоящее время на лекарственном рынке России, применяют с 1980-х годов. Его сложно назвать современным препаратом, поскольку он, как и более «древние» предшественники, не стандартизирован. Это основной тормоз для широкого применения отечественного лекарственного средства: для антенатальной профилактики в нашей стране врачи предпочитают использовать импортные иммуноглобулины, стоимость которых весьма высока для рутинной практики.

Социальная защита
от резус-конфликта

Порядок индивидуальной антенатальной профилактики ГБПиН в России регламентирован Приказом Минздрава №572н и клиническими рекомендациями^{2 20}. В соответствии с этими документами при резус-отрицательной принадлежности беременной необходимо в первую очередь обследовать отца ребёнка на группу крови по системам АВ0 и резус. При резус-положительном статусе мужчины у беременной исследуют кровь на резус-антитела 1 раз в месяц.

Московские беременные включены в категорию «региональных льготников»: их обеспечивают лекарствами и изделиями медицинского назначения бесплатно, при этом анти-Rh₀(D)-иммуноглобулин входит в список препаратов, которые можно получить в аптечном пункте по рецепту врача акушера-гинеколога^{21 22}.

К профилактике резус-иммунизации относят нижеследующие меры.

1. Учёт системы резус при необходимости переливания крови.
2. Предупреждение нежеланного зачатия и сохранение первой беременности у женщины с резус-отрицательной кровью.
3. Осуществление специфической профилактики, т. е. введение иммуноглобулина антирезус Rh₀(D) пациенткам с резус-отрицательной кровью без явлений сенсибилизации: - в течение 72 ч после родов резус-
   положительным плодом; - после прерывания беременности на любом сроке; - после операции по поводу внематочной беременности; - при неосложнённой беременности на сроке 28 нед женщинам с резус-отрицательной кровью без явлений сенсибилизации вводят одну дозу препарата (1500 МЕ) гаммаглобулина.
4. При осложнённом течении беременности независимо от её срока придерживаются следующих показаний к введению первой дозы антирезус-гаммаглобулина: - начавшийся самопроизвольный аборт; - выполнение инвазивных процедур — амнио- и кордоцентеза, биопсии хориона; - наложение швов на шейку матки при истмико-цервикальной недостаточности; - редукция одного эмбриона после ЭКО; - инструментальное удаление плацентарной ткани при пузырном заносе; - травма брюшной полости.

Вторую дозу препарата (1500 МЕ, или 300 мкг) вводят в течение 72 ч после родов, если родившийся ребёнок резус-положительный.

Наступит ли бесконфликтное будущее?

Казалось бы, всё чётко и регламентировано, учтены все возможные показания для иммунопрофилактики. В 2017 году в Москве даже начали определять
Rh-положительные эритроциты плода в периферической крови беременной с помощью специального теста методом ПЦР. Это позволяет своевременно предпринять меры по предупреждению риска ГБПиН при резус-положительной принадлежности потомства и избежать ненужных назначений, если плод имеет резус-отрицательную кровь.

Увы, в настоящее время меры по предупреждению резус-конфликтной беременности пока нельзя признать эффективными. ГБПиН регистрируют у 0,6% российских новорождённых (т. е. у шести младенцев из 1000), а показатель смертности от неё стабильно высок и достигает 15–16‰². Причин тому несколько: пренебрежение требованиями по своевременному введению иммуноглобулина медперсоналом; отсутствие препарата или высокая стоимость, а также неадекватность вводимой дозы антирезус-иммуноглобулина. И здесь есть над чем работать! В последние годы, например, причиной сенсибилизации у ряда пациенток стало не отсутствие постнатальной профилактики ГБПиН как таковой, а слишком низкая доза вводимого средства. Как же определить оптимальное количество в каждом конкретном случае?

Во второй половине ХХ века стало известно, что объём крови плода, попавшей трансплацентарно в материнский кровоток, и частота резус-иммунизации критически зависят от акушерской ситуации и тактики ведения родов^{23 24 25 26}. В 1957 году Энно Клейхауэр (Еnno Kleihauer) и Клаус Бетке (Klaus Betke) убедительно доказали, что перенос крови возрастает при токсикозах, амниоцентезе, наружном и внутреннем повороте плода, при кесаревом сечении, родах в тазовом предлежании, ручном отделении плаценты. Они разработали способ, позволяющий оценить объём проникшей через плаценту фетальной крови.

Метод Клейхауэра–Бетке основан на феномене вымывания гемоглобина матери из эритроцитов в цитратно-фосфатном буфере, при этом фетальный гемоглобин остаётся «на месте»²⁷. После соответствующей обработки подсчитывают количество клеток плода в мазке периферической крови матери: если объём трансплацентарного переноса составил менее 25 мл, вводят стандартную дозу анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина (300 мкг), а при 25–50 мл дозу увеличивают вдвое (600 мкг). Однако этот тест в России не используют.

Фактически медработникам остаётся титровать дозу антирезус-иммуноглобулина «на глаз», в 2 раза увеличивая её при отслойке плаценты, оперативных родах и ручном обследовании матки. Такая перестраховка довольно обременительна для местных бюджетов здравоохранения, а недооценка плацентарной гемотрансфузии и применение слишком низких доз могут свести эффект иммунопрофилактики к нулю. Поэтому лучший выход — внедрение метода Клейхауэра–Бетке в родовспомогательных учреждениях.

Следует помнить, что теоретически гемолиз эритроцитов плода может произойти при несовместимости с матерью по другим факторам и антигенам, однако ГБПиН в таких ситуациях формируется редко, а иммунопрофилактики не существует.

На протяжении столетий акушеры сталкивались с отёком, анемией и желтухой у новорождённых, отмечали рецидивы и более тяжёлый исход заболевания при повторных родах, но так и не могли разгадать причины этого состояния. Сегодня загадка раскрыта, однако даже положительные изменения в области перинатальной медицины и неонатологии, происходящие в нашей стране в последнее десятилетие, пока не сдвинули с «мёртвой точки» проблему иммуноконфликтной беременности.

Значимо снизить перинатальную заболеваемость и смертность от ГБПиН можно только при своевременной и всеобщей профилактике резус-изоиммунизации во время беременности и в раннем послеродовом периоде на популяционном уровне. Чтобы предпринимаемые меры были действительно эффективными, необходимо строго выполнять Приказ Минздрава №572н и действовать в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями^{2 20}.

Послеродовая иммунопрофилактика позволила снизить частоту материнской резус-иммунизации в странах применения с 14 до 1–2%, а антенатальное введение антирезус-гаммаглобулина — до 0,1%.

Согласно Приказу Минздрава №572н и клиническим рекомендациям, при резус-отрицательной принадлежности беременной необходимо сначала обследовать отца ребёнка на группу крови по системам АВ0 и резус.