SP Навигатор: Мукополисахаридоз I типа
Мукополисахаридоз I типа (2016)

Ключевые слова

  • Альфа-L-гилуронидаза
  • Гликозаминогликаны
  • Дети
  • Мукополисахаридоз
  • Синдром Гурлера (мукополисахаридоз IH— тяжёлая форма)
  • Синдром Гурлера–Шейе
  • Синдром Шейе (мукополисахаридоз IS— лёгкая форма)
  • Ферментная заместительная терапия

Список сокращений

АЛТ аланинаминотрансфераза
АСТ аспартатаминотрансфераза
ГАГ гликозаминогликаны
КТ компьютерная томография
ЛДГ лактатдегидрогеназа
КФК креатинфосфокиназа
МПС мукополисахаридоз
МРТ магнитно-резонансная томография
ТКМ трансплантации костного мозга
УЗИ ультразвуковое исследование
ФВД функция внешнего дыхания
ФЗТ ферментная заместительная терапия
ЩФ щелочная фосфатаза
ЭКГ исследование
ЭМГ электромиографии
ЭНМГ электронейромиография
Эхо-КГ эхокардиография
ЭЭГ электроэнцефалография

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного энзима) пациентам с врождённым дефектом метаболизма.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Мукополисахаридозы ( МПС ) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящим к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул [^1],[^2],[^3].

Мукополисахаридоз I типа — наследственная лизосомальная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-лёгочными нарушениями, гепатоспленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжёлом течении болезни — к летальному исходу.

1.2. Этиология и патогенез

Заключается в накоплении различных типов ГАГ, характеризуется соматической манифестацией в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалией, поражением сердца, дыхательной системы, изменениями скелета, неврологической симптоматикой, гематологическими и офтальмологическими изменениями. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ (гепарансульфата, кератансульфата, дерматансульфата) [^1],[^2],[^3].

Патология обусловлена гетерогенной группой мутаций в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. В настоящее время выделяют три фенотипа болезни:

— синдром Гурлера (мукополисахаридоз IH — тяжёлая форма);

— синдром Шейе (мукополисахаридоз IS — лёгкая форма);

— синдром Гурлера–Шейе (мукополисахаридоз IH/S — промежуточная форма).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA , кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3.

1.3. Эпидемиология

Встречается с популяционной частотой 1:40 000 — 1:100 000 новорождённых.

МПС IH синдром Гурлера встречается, по разным данным, с популяционной частотой 1:40 000 — 1:100 000 новорождённых.

МПС IH/S синдром Гурлера–Шейе встречается с популяционной частотой 1:40 000 — 1:100 000 новорождённых.

МПС IS синдром Шейе — 1:100 000 новорождённых.

1.4. Кодирование по МКБ-10

E76.0 — Мукополисахаридоз I типа

1.5. Примеры диагнозов

  • Мукополисахоридоз I типа (синдром Гурлера–Шейе). Умственная отсталость лёгкой степени с недоразвитием речи 2-го уровня. Дислалия. Кардиомиопатия вторичная. Недостаточность аортального клапана II степени, недостаточность клапана ствола лёгочной артерии и митрального клапана I степени. НКI– IIстепени. Дисплазия позвоночника, тотальная форма. Нестабильность краниального отдела позвоночника. Стеноз позвоночного канала без компрессии спинного мозга на уровне позвонков С1–С3. Воронкообразная деформация грудной клеткиII ст. КифосколиозI– IIст. Spina bifidaL 4–L 5–S 1.Coxavalga . Множественные контрактуры крупных и мелких суставов. Деформация голеностопных суставов. Соматическая задержка роста. Аденоиды II– III степени. Гипертрофия миндалин II степени. Диффузная кератопатия. Помутнение роговицы. Утолщение сетчатки. Уплотнение хрусталика. Пупочная грыжа.

  • Мукополисахаридоз I типа (синдром Шейе). Нарушение осанки сколиотического типа. Остеохондропатия шейного отдела позвоночника. Контрактура коленных суставов. Контрактура лучезапястных суставов. Карпальный синдром с двух сторон. Состояние после оперативного лечения. Вторичная кардиомиопатия. Недостаточность митрального клапана. Миксоматоз створок митрального клапана. Парциальное нарушение когнитивных функций. OU гиперметропический астигматизм обратного типа, кератопатия, эпителиопатия 2–3 ст.

  • Мукополисахаридоз I типа (болезнь Гурлера). Шейный гиперлордоз. Правосторонний грудной сколиоз II – III степени. Килевидная деформация грудной клетки. Множественные контрактуры верхних и нижних конечностей. Вальгусная деформация нижних конечностей с вершиной на уровне коленных суставов. Плосковальгусная деформация стоп II степени. Кардиомиопатия вторичная. Миксоматоз створок митрального клапана, недостаточность митрального клапана 2-й степени, недостаточность аортального клапана. НК I – IIA ст. Дисфункция синусового узла. Экзофтальм, помутнение роговицы средней степени. Гиперметропия слабой степени. Птоз I ст. Темповая задержка речевого развития. Синдром запястного канала. Дизартрия. Пупочная грыжа.

1.6. Классификация

В соответствии с дефицитом/отсутствием метаболических лизосомальных ферментов и соответствующими генными дефектами и тяжестью клинической симптоматики выделяют следующие типы мукополисахаридозов.

Таблица 1 — Классификация (номенклатура) МПС

МПС Тип Синдром Ген Ферментный дефект Хромосомнаялокализация OMIM
I МПСI H Гурлера IDUA Дефицит альфа-L-идуронидазы 4p16.3 607014
МПС I H/S Гурлера–Шейе 607015
МПСI S Шейе 607016
II МПСII Хантера IDS Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазыДефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы Xq28 309900
III МПСIIIA Санфилиппо SGSH Дефицит гепаран-N-сульфатазы 17q25.3 252900
МПСIIIB NAGLU Дефицит N-ацетил-α-D-глюкозаминидазыДефицит N-ацетил-α-глюкозаминидазы 17q21.2
252920
МПСIIIC HGSNAT Дефицит гепаран- α -глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы 8p11.21 252930
МПСIIID GNS Дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы 12q14
252940
IV МПСIVA Моркио GALNS Дефицит галактозамин-6-сульфатазы 16q24/3 253000
МПСIVB GLB1 Дефицит β-галактозидазы 3p21.33 253010
VI МПСVI Марото–Лами ARSB Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы 5q14.1
253200
VII МПСVII Слая GUSB Дефицит β-глюкуронидазы 7q21.11
253220
IX МПСIX Недостаточность гиалуронидазы HYAL1 Дефицит гиалуронидазы 3p21.31
601492

Согласно ферментативным дефектам выделяют 3 типа мукополисахаридоза Iтипа [^1],[^2],[^3]:

  • МПС IH синдром Гурлера;

  • МПС IH/S синдром Гурлера–Шейе;

  • МПС IS синдром Шейе.

1.7. Клиническая картина

Мукополисахаридоз IH — тяжёлая форма

Синонимы: синдром Гурлера, Пфаундлера–Гурлера синдром.

Основные клинические проявления: грубые черты лица, умственная отсталость, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов [^1],[^2],[^3].

Внешний вид. У новорождённого характерных проявлений не отмечают, симптоматика чаще всего развивается на первом году (с 6 месяцев, иногда — позже, с 18 месяцев) и проявляется задержкой роста (максимальный рост составляет около 110 см), который полностью останавливается к 2–5 годам. При низком росте у детей отмечается пропорциональное телосложение, короткая шея, скафоцефалия, макроцефалия, грубые черты лица, пухлые губы, широкие ноздри, запавшая переносица, гипертелоризм глаз, маленькие редкие зубы, макроглоссия.

Также встречаются: гипертрихоз, гепатоспленомегалия, нарушение слуха, пупочная и/или паховая грыжи. На поздних стадиях у детей выявляют глухоту, слепоту и глубокую деменцию.

Костная система: широкая грудная клетка, уменьшение подвижности в крупных и мелких суставах, грудопоясничный кифоз с образованием горба. Ортопедические осложнения приводят к боли и неподвижности.

Центральная нервная система. При сдавлении спинного мозга,вызванном утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава, отмечают: нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

При тяжёлой форме заболевания часто наблюдаются судороги, что требует проведения оценки неврологического статуса. У пациентов со слабовыраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания сопровождается генерализованными тонико-клоническими пароксизмами, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами.

Карпальный тоннельный синдром — частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трёх пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Поведенческие нарушения: регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, недостатком сна, вызванным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребёнка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. Психомоторное развитие нормальное, или отмечается умеренная умственная отсталость.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ.

Органы зрения: помутнение и пигментная дегенерация роговицы, глаукома.

Сердечно-сосудистая система: характерно утолщение клапанов, сужение артерий, нарастающая ригидность миокарда, кардиомиопатии, артериальная гипертония. С возрастом может развиться сердечная недостаточность.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия.

Мукополисахаридоз тип IS — лёгкая форма

Синонимы: синдром Шейе, мукополисахаридоз тип V, поздняя болезнь Гурлера, клеточная метахромазия, Шпета–Гурлера синдром, синдром Улльяриха–Шейе, дизостоз Моркио с помутнением роговицы, наследственная остеоартропатия с рецессивным наследованием, поздняя форма болезни Пфаундлера–Гурлера, Шинца (Schinz) синдром.

Основные клинические проявления: широкий рот, пухлые губы, раннее помутнение роговицы [^1],[^2],[^3].

Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3–5 лет. Больные гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Утолщение и натяжение кожи на пальцах. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея.

Костная система: отмечается небольшая задержка роста. Множественный дизостоз в основном представлен тугоподвижностью и болезненностью суставов рук и стоп, формированием «когтистой лапы» и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпальной области, который наряду с тугоподвижностью приводит к ограничению функции верхних конечностей. Дисплазия лицевого черепа. Редко — врождённый щёлкающий 1 палец.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, ночные апноэ.

Органы зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отёк диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: психомоторное развитие нормальное или слегка замедленное. Возможно развитие синдрома запястного канала (карпальный туннельный синдром) вследствие сдавления срединного нерва, что сопровождается парестезиями в III–IVпальцах кисти и атрофией мышц тенара.

Сердечно-сосудистая система: характерны пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз.

Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто — гепатоспленомегалия.

Клинически дифференцировать синдромы Шейе и Гурлера очень трудно. Ключевую роль в установлении диагноза играют биохимические исследования. При синдроме Шейе в моче пациентов в большом количестве выявляется дерматансульфат.

Мукополисахаридоз тип IH/ S — промежуточная форма

Синонимы: синдром Гурлера–Шейе.

Основные клинические признаки: тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы [^1],[^2],[^3].

Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3–8 лет. Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов.

Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Умеренно снижена подвижность в суставах, определяются дизостозы, килевидная грудная клетка, кифосколиоз, скафоцефалия, макроцефалия.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия нёбных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Органы зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития, позже появляется глубокая деменция. Туннельный синдром — синдром запястного канала, сообщающаяся гидроцефалия. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии.

Сердечно-сосудистая система: клапанные пороки сердца.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово­мошоночные и пупочные грыжи.

Как и при большинстве рецессивных болезней, клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и определяет тяжесть течения и ранний дебют. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности (приложение Г1).

2. Диагностика

Диагноз МПС Iустанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа. Частота применения методов при первоначальной оценке и дальнейшем наблюдении приведена в приложении Г2 [^1],[^2],[^3].

2.1. Жалобы и анамнез

  • При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:
  • огрубение черт лица;
  • частые респираторные заболевания;
  • снижение слуха;
  • снижение зрения;
  • рецидивирующие грыжи;
  • помутнение роговицы;
  • ухудшение переносимости физических нагрузок, в частности уменьшение привычно проходимой дистанции;
  • слабость в конечностях;
  • тугоподвижность в суставах;
  • трудности подъёма из положения сидя и лёжа;
  • изменение походки;
  • неловкость мелкой моторики;
  • задержка психоречевого развития;
  • нарушение контроля за функциями тазовых органов;
  • апноэ во сне;
  • нарушение стула.

2.2. Физикальное обследование

  • При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления МПС I:
  • грубые черты лица;
  • низкорослость;
  • тугоподвижность суставов;
  • умственную отсталость;
  • поведенческие нарушения;
  • помутнение роговицы;
  • гепатомегалию;
  • спленомегалию;
  • пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Выраженность физикальных проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС Iможет варьировать (приложение Г1).

2.3. Лабораторная диагностика

  • Рекомендовано исследование экскреции дерматансульфата и гепарансульфата с мочой.

Комментарии. Показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется повышенный уровень дерматансульфата и гепарансульфата в моче.

  • Рекомендовано определение активности альфа-L-идуронидазыв культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге.

Комментарии. Показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа опр еде ляется снижение активности альфа-L-гилуронидазы.

  • Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене IDUA,кодирующем aльфа-L-идуронидазу.

  • Рекомендован биохимический анализ крови (определяют аланинаминотрансферазу [АЛТ], аспартатаминотрансферазу [АСТ], общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, креатинкиназу [КФК], лактатдегидрогеназу [ЛДГ], кальций, фосфор, щелочную фосфатазу [ЩФ]).

  • Рекомендован контроль общего клинического анализа крови, мочи.

2.4. Инструментальная диагностика

  • Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, селезёнки, почек.
  • Рекомендовано проведение рентгенографии скелета.

Комментарии. При рентгенологическом исследовании скелета детей с МПС IS выявляются те же изменения, что и при синдроме Гурлера, но менее выраженные. При рентгенографии тазобедренных суставов определяется дисплазия головки бедренной кости. При рентгенографии грудной клетки при МПС I Hе определяется укорочение и расширение диафизов трубчатых костей. Уплощение и расширение турецкого седла, клювовидная форма тел позвонков.

  • Рекомендовано проведение электромиографии (ЭМГ) и электронейромиографии (ЭНМГ).

Комментарии. Исследование позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи; стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться начиная с возраста 4–5 лет ежегодно.

  • Рекомендовано проведение аудиометрии.

  • Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД).

  • Рекомендуется проведение ЭЭГ.

Комментарии. Осуществляют для контроля изменений функции коры головного мозга и глубинных мозговых структур, своевременной диагностики эпилепсии.

  • Рекомендовано проведение полисомнографии.

Комментарии. Для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин).

  • Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ).

Комментарии. Регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточного мониторинга артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

  • Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, внутренних органов, скелета.

Комментарии. Клиническая картина неврологических проявлений и результаты объективных методов обследования не всегда коррелируют. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с МПС не являются диагностически значимыми для определения когнитивного дефицита.

Скрининг на клинические и визуализационные признаки компрессии спинного мозга. Нестабильность атлантоаксиального сустава может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с нагрузкой, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек требуется проведение МРТ.

  • Рекомендовано проведениекомпьютерной томографии (КТ) головного мозга, внутренних органов, скелета.

2.5. Дифференциальная диагностика

Другие виды мукополисахаридозов, ганглиозидозы, неинфекционные полиартриты.

3. Лечение

Схема терапии МПС Iтипа представлена в приложении Г3 [^1],[^2],[^3].

3.1. Консервативное лечение

  • Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ). ФЗТ проводится ларонидазойж (код ATXA16AB05).

Комментарии. В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-гидуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных гликозаминогликанов, и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объём раствора должен быть введён приблизительно в течение 3–4 ч. Препарат можно использовать перед трансплантацией костного мозга, непосредственно после нееё, а также после трансплантации от гетерозиготного донора при неполном вытеснении клеток реципиента донорскими клетками.

  • Коррекцию сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии рекомендуется проводить стандартными методами консервативного лечения, принятыми в детской кардиологии.

Комментарии. По показаниям решается вопрос о необходимости хирургической коррекции.

  • Лечение поведенческих нарушений рекомендовано проводить с участием психоневролога, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения.

Комментарии. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают приём данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

  • При симптоматической эпилепсии рекомендовано назначение антиконвульсантов, однако дозировки рекомендуется использовать меньше среднетерапевтических для снижения риска развития возможных нежелательных эффектов.

Комментарии. Подбор антиконвульсанта осуществляется психоневрологом в зависимости от вида приступов, локализации очага патологической активности.

  • При офтальмологических нарушениях рекомендовано проведение лечения по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании общепринятых рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

  • Рекомендовано для ортопедической коррекции нарушения осанки, тугоподвижности суставов использование нехирургических методов: физиопроцедуры и применение ортопедических устройств при отсутствии показаний к хирургическому лечению.

  • Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, по показаниям — антибактериальной терапии при отсутствии показаний к хирургическому вмешательству. При снижении слуха — подбор и ношение слуховых аппаратов. Обструктивные апноэ во сне требуют применения оксигенотерапии.

  • При кариесе и абсцессах рекомендована гигиена полости рта и экстракция зубов при необходимости.

  • Рекомендовано проведение вакцинации пациентов против пневмококковой, гемофильной инфекций и другие вакцины, целесообразность обусловлена частыми респираторными инфекциями.

3.2. Хирургическое лечение

  • Рекомендуется проведение артроскопии, хирургическая замена тазобедренного или коленного сустава, исправление оси нижней конечности при отсутствии эффекта от консервативной терапии.

  • При сообщающейся гидроцефалии рекомендуется проведение вентрикулоперитонеального шунтирования пациентам с МПС I типа с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления цереброспинальной жидкости более 25–30 см водного столба (18–22 мм рт.ст.).

  • Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, поэтому при появлении первых симптомов рекомендуется рассматривать вопрос о декомпрессирующей операции до появления выраженных нарушений.

  • Пациентам с нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам электронейромиографии (ЭНМГ) рекомендована операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции. Частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

  • Рекомендуется рассмотреть проведение хирургического вмешательства при торпидных к консервативной терапии рецидивирующих отитах.

3.3. Трансплантация костного мозга

  • Рекомендовано проведение трансплантации костного мозга (ТКМ) пациентам с МПС IН до достижения возраста двух лет при нормальных или субнормальных показателях развития (DQ\>70).

Комментарии. Лучшие результаты получены при использовании стволовых клеток костного мозга HLA-совместимых родственных доноров или стволовых клеток пуповинной крови родственных доноров. ТКМ ведёт к уменьшению размеров печени и селезёнки, улучшению функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Помутнение роговицы уменьшается медленно, при этом не исчезая полностью; сформированные изменения скелета, особенно позвоночного столба, также не купируются в полном объёме.

4. Реабилитация

Пациенту с мукополисахаридозом Iтипа физиотерапевтом и врачом ЛФК разрабатывается индивидуальный курс реабилитации, включающий массаж, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры (магнитотерапию, термотерапию, ударно-волновую терапию, метод биологической обратной связи и другие процедуры).

Реабилитационные курсы (массаж, ЛФК, физиопроцедуры, психолого-педагогическая помощь) желательно проводить в условиях дневного стационара, проводятся с частотой 3–4 раза в год, длительность определяется тяжестью состояния и ответом на проводимые мероприятия.

Психолого-педагогическая помощь

Проводится в комплексе реабилитационных мероприятий. Коррекционно-педагогическое воздействие определяется в зависимости от тяжести и длительности течения болезни, структуры нарушений здоровья, степени недоразвития познавательной деятельности, типа эмоционального реагирования, особенностей поведения ребёнка. Включение коррекционно-педагогического сопровождения в комплекс восстановительных мероприятий обеспечивает дополнительную оценку динамики психического развития как одного из важных показателей состояния здоровья, повышает эффективность терапевтических вмешательств, снижает экономическое бремя данной патологии за счёт социализации пациентов и сохранения психологического потенциала трудоспособных членов семьи.

Паллиативная помощь

Необходимо оказание всесторонней помощи (медицинской, психосоциальной и материальной) детям с неизлечимыми, ограничивающими срок жизни заболеваниями. В состав паллиативных служб входят врачи, медицинские сёстры, психологи и социальные работники. Несмотря на тяжёлое состояние и постоянную потребность в мониторинге, все пациенты преимущественно находятся дома в кругу своей семьи и друзей. Основной целью работы паллиативных служб является создание всех необходимых условий для обеспечения нахождения больных в домашних условиях, а не в стенах лечебного учреждения, что позволяет не только улучшить качество жизни больных и их семей, но и существенно снизить государственные затраты на постоянное стационарное лечение таких пациентов.

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Профилактика мукополисахаридозов — пренатальная диагностика, основанная на непосредственном определении дефицита фермента в амниотических клетках.

Пренатальная диагностика рекомендована для любой последующей беременности в семьях, отягощённых хотя бы одним случаем МПС I.

5.2. Мониторинг состояния детей с МПС

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (оториноларингологами, хирургами-ортопедами, офтальмологами, кардиологами, пульмонологами, невропатологами, стоматологами), но и физиотерапевтами, логопедами, психологами и работниками паллиативных служб [^1],[^2],[^3].

Пациенты с данной нозологией должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6–12 мес (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре/дневном стационаре 21–28 дней.

Наблюдение больных по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлены в приложении Г2.

Наблюдение пациентов с МПС Iвключает выявление осложнений основного заболевания и сопутствующих состояний.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1. Особенности анестезиологического пособия

При проведении общей анестезии необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или регионарному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости — эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии лёгких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих ОРИТ, так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.

6.2. Исходы и прогноз

Мукополисахаридоз IH — тяжёлая форма

В среднем продолжительность жизни пациентов составляет примерно 10 лет. Дыхательная и сердечная недостаточность, обструктивные процессы верхних дыхательных путей и инфекции усугубляют прогноз.

Мукополисахаридоз тип IS — лёгкая форма

Продолжительность жизни может быть не изменена и обусловливается фенотипическими проявлениями патологического процесса.

Мукополисахаридоз тип IH/S — промежуточная форма

Скорость прогрессирования заболевания занимает промежуточное положение между синдромами Гурлера и Шейе.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 — Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Вид медицинской помощи Специализированная медицинская помощь
Условия оказания медицинской помощи Стационарно/в дневном стационаре
Форма оказания медицинской помощи Плановая

Таблица 2 — Критерии качества оказания медицинской помощи

Критерий Уровень достоверности
доказательств убедительности рекомендаций — низ (консенсус экспертов и кий — D)
1 Выполнено определение активности альфа-L-идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем альфа-L-идуронидазу) (при постановке диагноза) D
2 Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением ларонидазы детям с мукополисахаридозом I типа в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии еженедельно D
3 Выполнено определение гликозаминогликана мочи (если не проводилось в предшествующие 6 месяцев) D
4 Выполнена эхокардиография (если не проводилась в предшествующие 6 месяцев) D
5 Выполнено определение размеров печени и селезёнки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 6 месяцев) D
6 Выполнено ультразвуковое исследование почек (если не проводилось в последние 12 месяцев) D
7 Выполнена электроэнцефалограмма (если не проводилась в последние 6 месяцев) D
8 Выполнена электрокардиография (если не проводилась в последние 6 месяцев) D
9 Выполнена ренгтенография органов грудной клетки (если не проводилась в последние 12 месяцев) D
10 Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилась в последние 24 месяца) D
11 Выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга (если не проводилась в последние 24 месяца) D
12 Выполнено определение скорости нервной проводимости (если не проводилось в последние 12 месяцев) D
13 Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось в последние 12 месяцев) D
14 Выполнена полисомнография (если не проводилась в последние 12 месяцев) D
15 Выполнена рентгенография скелета (если не проводилась в последние 12 месяцев D
16 Выполнена аудиометрия (если не проводилась в последние12 месяцев) D
17 Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы D
18 Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны лор-органов и/или верхних дыхательных путей) D
19 Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы D
20 Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата D
21 Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) D
22 Выполнена консультация врачом-офтальмологом (при наличии патологии зрения) D
23 Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) D
24 Выполнен 6-минутный тест с ходьбой (если не проводился в последние 6 месяцев) D
25 Выполнен биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, лактатдегидрогеназа, креатинфосфокиназа, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев) D

Приложение А1. Составрабочейгруппы

Баранов А.А. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, председатель исполкома Союза педиатров России. Награды: орден Трудового Красного Знамени, орден Почёта, орден «За заслуги перед Отечеством» IVстепени, орден «За заслуги перед Отечеством» III степени.

Намазова-Баранова Л.С. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, зам. председателя исполкома Союза педиатров России.

Куцев С.И. , член-корр. РАН, докт. мед. наук.

Кузенкова Л.М. , проф., докт. мед. наук, член Союза педиатров России.

Геворкян А.К. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Вашакмадзе Н.Д. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Савостьянов К.В. , канд. биол. наук, член Союза педиатров России.

Пушков А.А. , канд. биол. наук, член Союза педиатров России.

Захарова Е.Ю. , докт. мед. наук.

Подклетнова Т.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Вишнева Е.А. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-детские кардиологи.
  2. Врачи-пульмонологи.
  3. Врачи-педиатры.
  4. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи).
  5. Врачи-генетики.
  6. Врачи-эндоскописты.
  7. Врачи-рентгенологи.
  8. Врачи функциональной диагностики.
  9. Врачи детские стоматологи.
  10. Врачи детские хирурги.
  11. Врачи детские анестезиологи-реаниматологи.
  12. Врачи детские неврологи.
  13. Студенты медицинских вузов.
  14. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992–2013 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) иCochrane Library databases сиспользованиемсозданныхпротоколов(Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines / Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A. // Pediatrics. 2009. Jan. Vol. 123. №1. P. 19–29; Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I / Martins A.M., Dualibi A.P., Norato D. et al. // J. Pediatr. 2009. Oct. Vol. 155. №4. Suppl. 2), современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями.

Мукополисахаридозы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований, и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Приложение А3. Связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи:

  1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. №366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».
  2. Приказ Министерства здравоохранения от 15 ноября 2012 г. №917н РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врождёнными и (или) наследственными заболеваниями».

Стандарты оказания медицинской помощи:

  1. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 №791н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе IIтипа».

  2. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 №790н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозах III, IVи VIIтипов».

  3. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 №834н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе VIтипа».

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи. (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/886)

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Реакции родителей и близких на диагноз «мукополисахаридоз» разнятся.

В первый момент это может быть облегчение, особенно если родители ощутили, что с их ребёнком не всё хорошо, и мечутся от доктора к доктору, пытаясь узнать, что же не так. Понятно, что диагноза «мукополисахаридоз» никто не желает, но в самый первый момент родители могут немного успокоиться, ведь их ребёнку поставили диагноз, а раз так, то ясно, в каком направлении надо будет идти дальше. Однако очень скоро наступает понимание, что не всё так просто. Что лечения такого, чтобы исцелило ребёнка сразу, нет. Большинство родителей испытывают непреодолимое чувство опустошения, а затем проходят через все стадии печали.

Проходя через этот сложный период, очень важно иметь надежду. Очень важно общаться с семьями, в которых есть подобные проблемы, изучать информацию о заболевании и сопутствующих ему аспектах. Помните, что медицина не стоит на месте, разрабатываются новые и развиваются существующие методы лечения, что ведёт к улучшению качества жизни. Помните, что вы — не одни.

Признаки мукополисахаридоза изменяются в широких пределах от больного к больному. У пациентов проблемы с сердцем, лёгкими, пищеварительной системой, костно-мышечным аппаратом и поражениями мозга, многие с мукополисахаридозом испытывают больше боли, чем обычные люди.

В раннем детстве дети с тяжёлой формой мукополисахаридоза могут быть гиперактивными, сильными, обычно весёлыми, но очень быстро утомляемыми. У них занижена степень концентрации внимания, их интеллектуальный возраст ниже возраста физического развития. Такой ребёнок может, например, запереть дверь ванной, но неспособен понять, как выйти обратно, даже когда взрослый много раз ему объяснит. Они любят грубые разрушительные игры, создание шума и разбрасывание игрушек для таких деток скорее игра. Они могут не сознавать опасностей, упрямы и недисциплинированны, поскольку зачастую просто не могут понять, что от них требуется. Некоторые дети могут иметь вспышки агрессивного поведения. Некоторые могут какое-то время пользоваться туалетом, но большинство пользуется подгузниками. Родителям таких детей проблематично просто выспаться. Они не должны смущаться спрашивать совета у доктора по поводу расторможенности ребёнка и корректировки его поведения.

Дети с лёгкой формой мукополисахаридоза, как правило, полностью не отличаются в поведении от здоровых детей. Время от времени они могут быть несдержанными от расстройства, когда их физические ограничения делают жизнь трудной. Надо всячески поощрять проявления их самостоятельности.

Подростковые годы для таких детей могут быть особенно трудны. Им просто необходимы помощь, понимание, ободрение, хорошее и доброе слово.

Приложение Г

Приложение Г1. Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС I

Система Симптом Новорожд. Младенцы Дети Подростки
Сердечно-сосудистая Кардиомиопатия + + +
Коронарная болезнь сердца + + +
Утолщение створок клапанов ++ +++ +++
Центральная нервная Нарушение поведения ±
Цервикальная миелопатия ++ ++
Гидроцефалия ++ ++ ++
Регресс развития N ++ +++ ±
Судороги ± ±
Нарушение глотания + + +
Пищеварительная Диарея + + +
Гепатоспленомегалия ++ +++ +++
Уши Потеря слуха ± + +
Рецидивирующий средний отит ++ ++ ++
Глаза Помутнениероговицы + +++ +++
Глаукома ± + -
Дистрофия сетчатки ± ± ++
Скелетно-мышечная Нестабильность атланто-окципитального сочленения ± + +
Туннельный карпальный синдром ± ++ ++
Грубые черты лица ++ +++ ++
Диспалазия тазобедренных суставов + ++ ++
Множественный дизостоз +++ +++ ++
Вальгусная деформация голеней ± ± ±
Грыжи ++ ++ ++
Контрактуры суставов ++ +++ +++
Кифоз + ++ +
Макроцефалия +++ +++ ++
Дыхательная Обструктивное апноэ во сне
Обструкция верхних дыхательных путей
Специальные лабораторные тесты Альфаидуронидазы активность
Дерматан сульфат в моче и и и и
Гепарансульфат в моче и и и и
Общие ГАГ в моче и и и и

Приложение Г2. Тактика ведения детей с МПС Iтипа

Исследования Первоначальная оценка Каждые 6 мес Каждые12 мес Один раз в 2 года
Подтверждение диагноза Х
Анамнез болезни Х
Клинический осмотр Х Х
Рост, вес, окружность головы Х Х
Выносливость1 Х Х
Оценка ЦНС
Компьютерная томография или МРТ головного мозга Х Х
Когнитивное тестирование (DQ/IQ)2 Х Х
Скорость нервнойпроводимости/ЭМГ Х Х
Оценка слуха
Аудиометрия Х Х

1 — Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки.

2 — DQ, или коэффициент умственного развития (КУР), — способ сравнения интеллектуального развития, свойственного данному возрасту (умственных способностей ребёнка по отношению к его сверстникам), с хронологическим возрастом (фактическим возрастом ребёнка).

КУР рассчитывается делением интеллектуального возраста на хронологический и умножением на 100 для получения целого числа. Средний коэффициент умственного развития для любого возраста считается равным 100.

Приложение Г3. Схема терапии

Приложение Г4. Алгоритм диагностики МПС Iтип

Основные симптомы Биохимический маркёр, предполагающий наличие заболевания Специфический биохимический маркёр, подтверждающий диагноз Молекулярно­генетическое исследование
грубые черты лица, низкорослость, тугоподвижность суставов, умственная отсталость, поведенческие нарушения помутнение роговицы, частые респираторные заболевания, гепатомегалия
спленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи Повышенная экскреция дерматансульфатаи гепарансульфата с мочой Снижение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге Выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем aльфа-L-идуронидазу

Приложение Г5. Расшифровка примечаний

...ж — лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

...вк — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

... — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

Список литературы

  1. Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines // Pediatrics. — — Vol. 123. — №1. — P. 19–29.
  2. Martins A.M., Dualibi A.P., Norato D. et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I // J. Pediatr. — 2009. — Vol. — №4. — Suppl. 2. — P. 32–46.
  3. Thomas J.A., Beck M., Clarke J.T.R., Cox G.F. Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33. — P. 421–427.