Список сокращений
ВЗК | воспалительное заболевание кишечника |
ГЛГ | гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз |
ДНК | дезоксирибонуклеиновая кислота |
ЖКТ | желудочно-кишечный тракт |
ЛДГ | лактатдегидрогеназы |
НК | натуральные киллеры |
НКТ | натуральные киллерные Т-клетки |
ПИД | Первичный иммунодефицит |
ПЦР | полимеразной цепной реакции |
ТГСК | трансплантация гематопоэтических стволовых клеток |
УЗИ | Ультразвуковое исследование |
рчГ-КСФ | гранулоцитарный колониестимулирующий фактор рекомбинантный |
ФМН | фульминантный мононуклеоз |
ХЛП | Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром |
ЦМВ | цитомегаловирус |
ЭБВ | Вирус Эпштейна-Барр |
ЭКГ | Электрокардиография |
BIRC4 | baculoviral IAP repeat-containing protein 4 |
HHV VI | герпес-вируса 6 типа |
HLA | human leukocyte antigen |
IL | интерлейкин |
IUIS | Международный союз иммунологических обществ |
L18-MDP | L18-Muramyl dipeptide |
MAIT | Mucosa-associated invariant T cells |
MCP-1 | моноцитарныйхемотаксическийпротеин-1 |
RICD | Restimulation-induced cell death |
SLAM | Signaling lymphocyte activation molecule |
TCR | T -клеточныйрецепторов |
TLR | toll-like receptors |
TNF-alpha | фактор некроза опухоли альфа |
Treg | регуляторныеТ-клетки |
XIAP | X-linked inhibitor of apoptosis – X-сцепленный ингибитор апоптоза |
XMEN | Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магниевых каналов, ЭБВ-инфекцией и неоплазией |
Термины и определения
Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Воспалительное заболевание кишечника – заболевание, характеризующееся хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта. Включает в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – жизнеугрожающее состояние, вызванное неконтролируемой активацией макрофагов и цитотоксических лимфоцитов в совокупности с гиперпродукцией воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм).
Нейтропения – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни – менее 1,0 х109/л).
Полимеразная цепная реакция метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК
Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического, кроветворения пациента на нормальное кроветворение донора.
Х-сцепленный рецессивный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это комбинированный первичный иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемия, аутоиммунная патология и, в зависимости от типа, злокачественной лимфопролиферация 1.
1.2 Этиология и патогенез
На сегодняшний день охарактеризованы три гена, мутации которых ведут к проявлениям XЛП - SH2D1A, XIAP (он же BIRC4) и MAGT1. Подтипы XЛП объединены в одну группу в связи с наследованием по Х-сцепленному типу и в связи со схожестью клинической картины, представленной в первую очередь предрасположенностью к ЭБВ-ассоциированной лимфопролиферации и к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Тем не менее, имеются некоторые различия в клинической картине и существенные – в патогенезе XЛП различных типов. Наиболее изученными являются ХЛП 1 и 2 типа, вызываемые мутациями в генах SH2D1А и XIAP соответственно.
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1 типа
Ген SH2D1A кодирует SLAM-ассоциированный белок SAP, где SLAM - signaling lymphocyte activation molecule – сигнальная молекула активации лимфоцитов, экспрессирующаяся в Т-, НК (натуральные киллеры), НКТ (натуральные киллерные Т-клетки) и, по некоторым источникам, в трансформированных В-клетках 2. SAP является адаптерной молекулой в пути передачи сигнала от SLAM-подобных рецепторов внутрь клетки 3.
Мутация в гене SH2D1A приводит к следующим иммунологическим дефектам: нарушению эффекторных функций НК-клеток, СD8+ и CD4+ T-клеток, резкому снижению/отсутствию НКT-клеток, гуморальным нарушениям в виде дисгаммаглобулинемии и уменьшению CD27+ B-клеток памяти.
В норме стимуляция SLAM-рецепторов в НК-клетках приводит к повышению концентрации интерферона-γ и в целом к активации НК-клеток. Соответственно у пациентов с XЛП1 НК-опосредованная цитотоксичность снижена 4. Страдает у них и CD8+-опосредованная цитотоксичность, однако преимущественно на антигены, презентируемые В-клетками, что может частично объяснять предрасположенность именно к ЭБВ-инфекции и В-клеточным лимфомам 5. Вклад в предрасположенность к ЭБВ-инфекции и лимфомам также вносит характерное для ХЛП1 нарушение созревания НКТ-клеток, выражающееся в их снижении или полном отсутствии 6.
Имеющиеся при XЛП1 дефекты гуморального иммунитета обусловлены тем, что в отсутствии SAP снижается способность фолликулярных Т-клеток формировать стабильные контакты с В-клетками. В результате нарушается дифференцировка наивных В-клеток в долгоживущие, высокоаффинные клетки памяти и плазматические клетки. Это объясняет малочисленность В-клеток памяти у пациентов с XЛП1 и гипогаммаглобулинемию и/или нарушение антиген-специфичного антительного ответа. Кроме того, это соответствует картине, описанной D.Purtilo и соавт. 7 при открытии заболевания – отсутствие герминативных центров в лимфоидной ткани большинства пациентов.
Наконец, исследования A.Snow и соавт. 8 показали вовлеченность SLAM-пути в процесс смерти, индуцируемой избыточной стимуляцией (restimulation-induced cell death – RICD). Запрограммированная клеточная гибель необходима для элиминации активированных Т-клеток во время иммунного ответа, что ограничивает иммунный ответ и предотвращает лимфопролиферацию и избыточное Т-опосредованное повреждение тканей. Вероятно, дефект пути RICD отвечает за значительное увеличение количества CD8+ T-клеток в ответ на ЭБВинфекцию у пациентов с XЛП1 и развитие ГЛГ.
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2 типа
Ген XIAP, также известный как BIRC4 (baculoviral IAP repeat-containing protein 4), - кодирует цитоплазматический белок XIAP. Данный белок экспрессируется повсеместно, более выражена его экспрессия в гематопоэтических клетках, где она сопоставима в различных субпопуляциях 9.
XIAP является физиологическим ингибитором каспаз 3, 7, 9 и, следовательно, ингибитором клеточной гибели. У пациентов с XЛП2 лимфоциты подвержены избыточному апоптозу, что может объяснить отсутствие лимфом у пациентов с ХЛП2. При этом, несмотря на повышенную склонность к апоптозу, снижение количества Т- и Влимфоцитов у пациентов с XЛП2, как правило, не развивается, за исключением снижения количества НКTклеток. Предполагается, что они более чувствительны к апоптозу, индуцированному активацией, а, следовательно, более зависимы от белка XIAP 10.
Помимо антиапоптотической функции XIAP опосредует сигнальный путь через NOD1/2 и Dectin-1 рецепторы. Данные рецепторы экспрессируются в эпителиальных клетках, миелоидных клетках и клетках Панета кишечника и представляют собой соответственно внутриклеточные и трансмембранные паттернраспознающие рецепторы, улавливающие продукты деградации бактерий, грибов и некоторых вирусов. В норме активация этих рецепторов в моноцитах приводит к увеличению выработки цитокинов и хемокинов, важных для клиренса патогенов – IL (интерлейкин)-8, MCP-1(моноцитарный хемотаксический протеин-1), IL10. IL-8 и MCP-1 важны для миграции нейтрофилов, в то время как IL-10 – для сохранения гомеостаза кишечника. Не последнюю роль в поддержании баланса провоспалительных и противовоспалительных факторов и обеспечения защиты от чужеродных патогенов в кишечнике играют регуляторные Т-клетки (Treg), Mucosa-associated invariant T cells (MAIT) and НКТ клетки, которые в отсутствии XIAP становятся подвержены апоптозу. Таким образом, нарушение цитокиновой продукции и избыточный апоптоз регуляторов гомеостаза кишечника ведут к развитию воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) у пациентов с ХЛП2 11.
Cреди других цитокинов, выработка которых снижена при дефиците XIAP, важно выделить фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha). Выработка цитокина моноцитами пациента в ответ на их стимуляцию лигандом NOD-рецептора L18-MDP (Muramyl dipeptide) снижена по сравнению с моноцитами здорового контроля - тест, который используется для диагностики ХЛП2 12.
В отличие от других форм семейных ГЛГ, при которых нарушена цитотоксическая функция лимфоцитов, при дефиците XIAP цитотоксичность Т- и НК-клеток в норме. Будучи ингибитором апоптоза XIAP обеспечивает выживание и пролиферацию активированных Т-клеток в случае инфекции, что способствует элиминации инфицированных клеток. Отсутствие белка ведет к персистенции инфицированных клеток. Более того, XIAP ингибирует TLR (toll-like receptors)- и TNF-опосредованное образование инфламмасомы в дендритных клетках и макрофагах, отсутствие же белка ведет к чрезмерной выработке IL-1, IL-18. В совокупности персистенция инфекции и системное воспаление провоцируют развитие ГЛГ 13.
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 3 типа
ХЛП3 был назван XMEN – Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магниевых каналов, ЭБВ-инфекцией и неоплазией. K его наиболее постоянным признакам относятся CD4+-лимфопения, спленомегалия, персистенция ЭБВ и высокая предрасположенность к развитию ЭБВ-ассоциированной лимфомы 14.
Ген MAGT1 экспрессируется во всех клетках, однако в некоторых сильнее, например, в гемопоэтических. Потеря функции гена MAGT1 в Т-клетках ведет к нарушению быстрого потока свободных ионов магния в клетку и, как следствие, к нарушению антигенной стимуляции T-клеточных рецепторов (TCR). В НК-клетках и цитотоксических (CD8+) T-лимфоцитах магниевые каналы обеспечивают базальное содержание свободного магния, необходимое для поддержания экспрессии некоторых активирующих рецепторов. Соответственно, при отсутствии свободного магния цитотоксическая функция T-клеток страдает. Клинически увеличивается предрасположенность к развитию опухолей и инфекций, в частности ЭБВ-инфекции. Поскольку дефект активации Т-клеток при синдроме XMEN не столь значителен и может быть компенсирован более длительной и сильной стимуляцией, у таких пациентов не наблюдается тяжелых угрожающих жизни инфекций, как при других ПИД. В отличие от других типов XЛП для пациентов с синдромом XMEN не характерно развитие фульминантного мононуклеоза (ФМН), редко наблюдается ГЛГ и количество НКТ-клеток у них в норме 15.
1.3 Эпидемиология
Частота встречаемости ХЛП составляет 1-3 на 1 миллион рожденных мальчиков, заболеванием страдают лица мужского пола (за очень редким исключением) 6,16,17,18.
1.4 Кодирование по МКБ-10
D82.3 Иммунодефицит вследствие наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна-Барр
D84.8 Другие уточненные иммунодефицитные нарушения (код также используется в КР по врожденной нейтропении)
D89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках
D82.8 Иммунодефицит, связанный с другими уточненными значительными дефектами
1.5 Классификация
По данным классификации ПИД 2017 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), ХЛП относится к группе иммунодефицитов c иммунной дисрегуляцией, подгруппе иммунодефицитов с предрасположенностью к ЭБВ-инфекции и лимфопролиферации. Исторически заболевание классифицируется как ХЛП1, ХЛП2, ХЛП3, в зависимости от типа генетического дефекта – мутации генов SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно 19.
1.6 Клиническая картина
Общим для ХЛП является предрасположенность к ЭБВ-инфекции с развитием фульминантного мононуклеоза, который фактически представляет собой ГЛГ. Для ХЛП2 также описаны случаи ГЛГ, вызванного персистенцией цитомегаловируса(ЦМВ) или герпес-вируса 6 типа (HHV VI). Кроме того, гемофагоцитоз у пациентов с ХЛП2, как правило, носит менее агрессивный характер.
Еще одним часто встречающимся проявлением ХЛП у детей и взрослых является развитие лимфом, имеющих в большинстве своем В-клеточную природу и локализующихся в илеоцекальной области. При этом развитие злокачественной лимфопролиферации возможно, как у ЭБВ-негативных, так и у ЭБВ-позитивных пациентов. Исключение составляет ХЛП2, при котором к настоящему моменту не зафиксировано ни одного случая лимфомы [^0].
Другим существенным отличием XЛП2 является развитие воспалительного заболевания кишечника, напоминающего гистологически болезнь Крона 21. Дефицит XIAP относится к группе моногенных заболеваний с поражением желудочно-кишечного тракта, основной характеристикой которых является развитие ВЗК-подобного колита с ранней манифестацией.
К редким проявлениям XЛП1 относятся апластическая анемия, лимфоидный васкулит, лимфоидный гранулематоз легких 22.
К редким проявлениям ХЛП2 относятся аутовоспалительные проявления, такие как артрит, увеит, узловатая эритема 10.
Клиническая картина может быть представлена одним или комбинацией приведенных выше состояний, при этом проявления у представителей одной и той же семьи могут различаться.
2. Диагностика
Детям и взрослым пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдромом проводится дифференциальный диагноз в первую очередь проводить с:
- Другими формами семейного ГЛГ;_
- Лимфомами при других ПИД;_
- Х-сцепленной агаммаглобулинемией;_
- Другими ПИД, осложненными течением ВЗК._
2.1 Жалобы и анамнез
- У всех пациентов (или родителей) с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется проводить сбор анамнеза и жалоб для верификации диагноза 20,21,22,23.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Пациенты и их родители могут предъявлять жалобы на появившийся с раннего возраста жидкий стул, кровь в стуле, наличие увеличенных лимфоузлов, эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию, которые могут сопровождаться увеличением печени/селезенки. Следует уточнить особенности физического развития пациента, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, а также болел ли пациент инфекционным мононуклеозом и насколько тяжело протекало заболевание. При сборе семейного анамнеза обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемофагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола. У пациентов ХЛП нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного очага инфекции (как проявление гемофагоцитоза). Кроме того, эпизоды лихорадки и\или субфебрилитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (например, так называемые «В» симптомы при лимфоме).
2.2 Физикальное обследование
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется физикальный осмотр для верификации диагноза 9.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Пациенты с ХЛП (особенно ХЛП2 с симптомами колита) могут отставать в массо-ростовых показателях.
У детей и взрослых пациентов с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.
При осмотре рекомендовано оценить размеры периферических лимфоузлов. Для пациентов с ХЛП нередко характерна генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы.
Увеличение печени и селезенки - как проявление хронической ЭБВ-инфекции, ГЛГ или лимфомы.
2.3 Лабораторная диагностика
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование общего анализа крови для диагностики анемии и нейтропении 3,7.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: У пациентов с ХЛП может выявляться лимфопения (менее 1000 клеток в мкл). При течении ГЛГ отмечается в первую очередь тромбоцитопения, в дальнейшем – анемия и нейтропения. При ВЗК возможно развитие тромбоцитоза как отражение хронического воспалительного процесса
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование биохимического анализа крови: мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы (АсАт), аланинаминотрансферазы (АлАт), альбумина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩВ), глюкозы, триглицеридов, ферритина, фибриногена, С-реактивного белка для диагностики сопутствующих заболеваний и верификации диагноза 2,3,5,7.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Повышение ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена, гипоальбуминемия относятся к критериям ГЛГ. Повышение ЛДГ особенно характерно для лимфом.
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование концентрации иммуноглобулинов сыворотки IgG, IgA, IgM для верификации диагноза 9,24.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии : В большинстве случаев у пациентов с ХЛП имеются те или иные нарушения концентрации иммуноглобулинов – снижение всех классов иммуноглобулинов, или повышение одних классов и снижение других. При ВЗК в большинстве случаев отмечается повышение IgA, что отражает вовлеченность слизистых в воспалительный процесс
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов для оценки степени выраженности иммунологического дефекта 9,24.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: У многих пациентов с ХЛП1 отмечается снижение (вплоть до нулевых значений) числа Влимфоцитов, либо значительное снижение переключенных В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-IgM-). Показатели иммунофенотипирования лимфоцитов при ХЛП2 не специфичны. Для ХЛП3 характерна CD4-лимфопения. Снижение НКТ наиболее характерно для ХЛП1, может встречаться при ХЛП2, не характерно для ХЛП3
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется определение внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP методом проточной цитометрии для подтверждения верификации диагноза 4.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: для пациентов с ХЛП1 и ХЛП2 характерно значительное снижение и полное отсутствие экспрессии белков SAP и XIAP соответственно.
Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов (SH2D1A, XIAP (он же BIRC4), MAGT1) для подтверждения диагноза у пациента и у других членов семьи мужского пола, а также диагностики матерейносителей 25.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется проводить ПЦР исследование крови (по показаниям других биологических сред) на определение содержания ДНК вируса Эпштейн-Барр (ЭБВ), цитомегаловируса (ЦМВ), герпеса 6 типа (HHV VI), а также микробиологическое исследование биологических сред при наличии соответствующих очагов инфекции для диагностики сопутствующей инфекции и определения вирусологического статуса пациента 16,26.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)
Комментарии: Серологические исследования у пациентов с ПИДС, в частности с ХЛП, мало информативны. Вирусологический статус пациента характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. В случае ХЛП в первую очередь рекомендовано определить количество копий вируса ЭБВ в крови и, по показаниям, в других средах. Учитывая ЦМВ- и HHV VI-ассоциированные ГЛГ рекомендовано также определение количества данных вирусов в крови и других средах. Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала рекомендовано проводить всегда при наличии инфекционных очагов.
Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется HLA – типирование для подготовки к пересадке костного мозга, определению совместимости с сиблингами, родителями (при отсутствии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора 6,27.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
2.4 Инструментальная диагностика
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется компьютерная томография (КТ) грудной и брюшной полости с контрастным усилением для оценки выраженности лимфопролиферации, исключения лимфомы; магнитно-резонансная терапия (МРТ) головного мозга с контрастным усилением для оценки поражения центральной нервной системы (ЦНС) при ГЛГ, а также для исключения васкулита и его осложнений (тромбоз, аневризма и т.д.) у пациентов с ХЛП1 26,28.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется костномозговая пункция для подтверждения течения ГЛГ, а также оценки его поражения костного мозга при развитии лимфом 10.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, осложненный гемофагоцитозом или васкулитом с поражением ЦНС, рекомендуется люмбальная пункция с цитологическим исследованием ликвора, а также определение содержания белка, глюкозы, для подтверждения или исключения вовлеченности ЦНС 16,28.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется по показаниям гастроскопия и колоноскопия с гистологическим исследованием биоптатов желудка и кишечника (при наличии кишечного синдрома) для уточнения характера поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и решения вопроса об иммуносупрессивной терапии и/или хирургическом методе лечения 29.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Цель лечения: стабилизация состояния, контроль развившихся осложнений и предотвращение новых осложнений на период подготовки к ТГСК.
Лечение лимфомы. Проводится по протоколам лечения лимфом, в зависимости от ее типа (см. соответствующие клинические рекомендации).
Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Проводится по протоколам лечения ГЛГ, в настоящее время – по протоколу HLH2004 (дексаметазон**, этопозид**, циклоспорин** - см. соответствующие клинические рекомендации). Допускается в качестве дополнительной опции применение антицитокиновой терапии, например, препарат моноклональных антител к человеческому рецептору интерлейкина 6 – #Тоцилизумаб**, а также применение селективного ингибитора JAK-киназы –#Руксолитиниба**-назначение которых должно рассматриваться индивидуально в каждом конкретном случае 30,31,32.
Лечение воспалительного заболевания кишечника. Проводится по протоколам лечения воспалительного заболевания кишечника, в зависимости от гистологической картины (см. соответствующие клинические рекомендации).
Всем пациентам с ХЛП рекомендуется проведение заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ**) только высокого качества ввиду их вирусной безопасности, в том числе в отношении парвовируса В19, который смертельно опасен для пациентов с ПИД 2.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии: терапия ** ** _ проводится пожизненно\до момента восстановления иммунитета после ТГСК в стандартных режимах в дозе 400–600 мг/кг веса 1 раз в 3-4 недели, с целью поддержания уровня IgG не ниже 6 г\л 2. В случае, если данная концентрация не достигнута, показано увеличение разовой дозы ВВИГ** до 0,8 -1 гр/кг или сокращение интервала между введениями препарата до 3-х недель. Применение иммуноглобулина человека нормальный [IgG+IgM+IgA]** для внутривенного введения, а также иммуноглобулина для внутримышечного введения противопоказано из-за его неэффективности у пациентов с данным диагнозом._
Пациентам с ХЛП, осложненным ЭБВ-инфекцией рекомендуется лечение #ритуксимабом** 27.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
Комментарии : Специфические вирусостатики, активные в отношении ЭБВ, на сегодняшний день отсутствуют. Так как ЭБВ инфекция представляет угрозу жизни пациента, при выявлении виремии рекомендовано проведение терапии #ритуксимабом** в дозе 375 мг / м2 1 раз в неделю 4 недели, далее – по необходимости под контролем виремии.
Пациентам с ХЛП с нейтропенией менее < 1,0 x109/л после исключения гемофагоцитоза и гемобластоза рекомендуется назначение препаратов короткого действия _ _гранулоцитарного колониестимулирующего фактора рекомбинантного (рчГ-КСФ) для достижения и поддержания абсолютного количества нейтрофилов > 1,0 x109/л 33.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии : Дозировка и кратность введения ленограстима и филграстима** подбирается индивидуально.
Профилактическая противомикробная терапия рекомендуется всем пациентам с ХЛП с отягощенным инфекционным анамнезом до момента санации хронических очагов инфекции, не менее 3 месяцев. Выбор препарата рассматривается индивидуально в каждом конкретном случае, в том числе с учетом чувствительности выявленной микрофлоры. Стандартная профилактическая антибактериальная терапия – азитромицин**10мг/кг/сут 3р/нед., также назначается (особенно при наличии нейтропении) профилактическая противогрибковая терапия – (флуконазол** 3-8 мг/кг/сут.) 34,35.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
3.2 Хирургическое лечение
Пациентам с ХЛП рекомендуется по показаниям хирургическое лечение в зависимости от осложнений. При выраженном язвенном поражении кишечника целесообразно рассмотреть вопрос о выведении стомы на время проведения ТГСК и раннего посттрансплантационного периода 29,36.
**Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
3.3 Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Пациентам с ХЛП рекомендуется проведение ТГСК, являющейся единственным куративным методом лечения пациентов с ХЛП. Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемым в конкретных центрах 6,37.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)
4. Реабилитация
Пациентам с ХЛП рекомендуется реабилитация после проведения ТГСК, включающая вакцинацию в соответствии с национальным календарем, при необходимости – консультации с психологом, специалистами лечебной физической культуры 38.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
5. Профилактика
Всем пациентам с ХЛП рекомендуется проводить профилактические мероприятия, включающие медикогенетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других пациентов с данным заболеванием в семьях ХЛП 38.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Всем пациентам с ХЛП рекомендуется диспансерное наблюдение педиатра/терапевта и аллергологаиммунолога по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно – до момента проведения ТГСК. Пациенты и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены 38.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии:
Лабораторные и инструментальные исследования
- Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.
- Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка — 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.
- Общий анализ мочи — 2 раза в год, по показаниям- чаще
- Электрокардиография (ЭКГ) — 1 раз в год.
- Ультразвуковое исследование__ (УЗИ) брюшной полости — 1 раз в 3 мес.
- Рентгенография грудной клетки — 1 раз в год.
Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию Аллерголог-иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес.
Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:
- осмотр гематолога - 1 раз в 3 мес;_
- осмотр офтальмолога — 1 раз в 6 мес;_
- осмотр стоматолога — 1 раз в год;_
- осмотр отоларинголога — 1 раз в год_
- осмотр невролога — 1 раз в 6 мес;_
Вакцинация до проведения ТГСК не показана.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Прогноз
При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Прогностически неблагоприятным фактором к моменту ТГСК для детей и взрослых пациентов является отсутствие выхода в ремиссию ГЛГ и/или злокачественной лимфопролиферации.
Семейное консультирование и пренатальная диагностика.
Семья пациента ХЛП
После постановки пациенту диагноза ХЛП рекомендовано срочное обследование всех братьев (по показаниям – двоюродных братьев) пациента, не зависимо от возраста, так как они могут иметь бессимптомное заболевание, еще не инфицировавшись вирусом ЭБВ. Тем не менее, риск смертельного исхода\тяжелейших осложнений при первом контакте с вирусом настолько велик, что бессимптомным пациентам с ХЛП также рекомендовано проведение ТГСК 5,6.
Пренатальная диагностика показана при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках ( Х-сцепленный тип наследования). При Х-сцепленном типе наследования рекомендовано тестирование на носительство мутации сестер пациента, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола 5,25.
Пациент ХЛП после ТГСК
Риск заболевания у детей пациента составляет менее 0,1%. Все дочери пациента являются носителями мутантного гена, им рекомендовано семейное консультирование 25.
Генная терапия
В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии, в том числе и при ХЛП, тем не менее на сегодняшний не является терапевтической модальностью 39.
Дополнительные методы диагностики
Для пациентов с ХЛП2 характерно снижение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на стимуляцию NOD2 рецепторов. В связи с этим в качестве дополнительного метода верификации диагноза пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2 типа рекомендуется определение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на их стимуляцию лигандом NOD2-рецепторов - L18-MDP (в России данное исследование пока не проводится) 12.
7. Организация медицинской помощи
Показания для плановой госпитализации:
- Динамической контроль состояния при хронических очагах инфекции, с целью проведения инструментальных методов исследования, по показаниям (бронхоальвеолярный лаваж, компьютерная томография и т.д.);
- Оценка эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии (терапия ВЗК, поддержание ремиссии ГЛГ, терапия в рамках протоколов лечения лимфом);
- Проведение эндоскопического обследования для оценки эффективности терапии ВЗК;
- Проведение предтрансплантационного обследования.
Показания для экстренной госпитализации:
- Длительная фебрильная лихорадка;
- Развитие ИМ;
- Подозрение на течение васкулита (неврологическая симптоматика, судороги и т.д.);
- Подозрение на развитие ГЛГ;
- Подозрение на развитие лимфомы;
- Обострение или подозрение на манифестацию ВЗК.
Показания к выписке пациента из стационара:
- Стабилизация состояния;
- Окончание планового обследования.
Критерии оценки качества медицинской помощи
№ | Критерии качества | Уровень достоверности доказательств | Уровень убедительности рекомендаций |
---|---|---|---|
Выполнен сбор анамнеза и жалоб, физикальное обследование врачом-гематологом и/или аллергологом-иммунологом | С | 3 | |
Выполнено базовое лабораторное обследование (клинический анализ крови; биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, фракции билирубина, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, альбумина, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, глюкоза, триглицериды, ферритин, С-реактивный белок, фибриноген) | С | 3 | |
3. | Выполнено инструментальное обследование (компьютерная томография грудной и брюшной полости с контрастным усилением или УЗИ брюшной полости и рентгенография грудной клетки | С | 3 |
Проведено иммунологическое обследование (определение иммуноглобулинов сыворотки крови IgG, IgA, IgM, иммунофенотипирование лимфоцитов) | С | 3 | |
Проведено вирусологическое исследование для исключения виремии Эпштейн-Барр вируса, цитомегаловируса, вируса герпеса 6 типа с помощью метода ПЦР | С | 4 | |
6. | Проведено молекулярно-генетическое исследование потенциально пораженных генов (SH2D1A,XIAP, MAGT1) | С | 3 |
При подозрении на гемофагоцитоз выполнена костномозговая пункция | С | 3 | |
8. | Выполнена люмбальная пункция и магнитно-резонансная томография головного мозга (при подозрении на поражение центральной нервной системы) | С | 3 |
9. | Проведена заместительная терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов | С | 4 |
10. | Проведена антибактериальная, противогрибковая терапии с профилактической целью на этапе наблюдения при наличии рецидивирующих инфекционных заболеваниях | С | 4 |
11. | Проведено семейное генетическое консультирование пациента, его непосредственной семьи, а также других родственников с целью информирования их о рисках заболевания у потомства пациента\членов семьи. | С | 4 |
Приложение А1. Состав рабочей группы
Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов.
Роппельт Анна Артуровна - член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Румянцев Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов.
Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор РАН, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов.
Конфликт интересов: Щербина А.Ю. осуществляет лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов. Не участвовала в принятии окончательной редакции раздела лечения.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
- Гематологи
- Аллергологи- иммунологи
- Педиатры
- Гастроэнтерология
- Инфекционисты
- Терапевты
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
Уровень достоверности | Источник доказательств |
---|---|
I (1) | Проспективные рандомизированные контролируемые исследованияДостаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализыКак минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов |
II (2) | Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данныхНесколько исследований с небольшим количеством пациентовХорошо организованное проспективное исследование когортыМета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровнеРезультаты не презентативны в отношении целевой популяцииХорошо организованные исследования «случай-контроль» |
III (3) | Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролемРандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибкамиРетроспективные или наблюдательные исследованияСерия клинических наблюденийПротиворечивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию |
IV (4) | Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
Уровень убедительности | Описание | Расшифровка |
---|---|---|
A | Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
B | Рекомендация основана на среднем уровне доказательности(как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
C | Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) _или_нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) | Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов |
D | Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой | Не рекомендовано |
Порядок обновления клинических рекомендаций
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.
Приложение А3. Связанные документы
Нет
Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
Алгоритм подходов к ТГСК при ХЛП
Приложение В. Информация для пациентов
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это комбинированный первичный иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, аутоиммунной патологией, и , в зависимости от типа, злокачественной лимфопролиферацией. На сегодняшний день выделяют 3 типа ХЛП с мутациями в генах SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.
Высокая предрасположенность к ЭБВ-инфекции, приводящая к развитию фульминантного мононуклеоза, представляющего собой фактически гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, и нарушение количественного состава иммуноглобулинов крови являются общими характеристиками для всех видов ХЛП. ХЛП 1 типа часто осложняется развитием лимфом, как правило В-клеточных, в то время как для ХЛП 2 типа характерно формирование колита, не поддающегося лечению стандартными методами терапии, и нередко требующего хирургического вмешательства для резекции необратимо поврежденного участка кишки.
Клинически стоит обратить внимание на появившийся с раннего возраста жидкий стул, наличие увеличенных лимфоузлов (генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы), эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию. Последнее может сопровождаться увеличением печени/селезенки и являться неполной формой гемофагоцитарного синдрома. Также эпизоды лихорадки и\или субфебрилитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например). Увеличение печени и селезенки возможно и как проявление хронической ЭБВ инфекции или лимфомы. Появление пятнисто-папулезных высыпаний также должно настораживать в плане ГЛГ.
У пациентов с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.
Лечение пациентов с ХЛП представляет собой комплексный подход, включая своевременное и адекватное лечение лимфом, ГЛГ, ЭБВ-инфекции, колита. Однако так как выздоровление от лимфомы или от ГЛГ не гарантирует отсутствие повторных эпизодов, а колит у данных пациент очень плохо поддается иммуносупрессивной терапии, единственным шансом на полное выздоровление в настоящий момент является ТГСК. ТГСК проводится от совместимого брата\сестры, в их отсутствие – от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем, а такж от выхода в ремиссию по ГЛГ и лимфоме к моменту ТГСК.
Риски рождения других мальчиков с ХЛП в той же семье составляют 50%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной\преимплантационной диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.
Приложение Г.
Нет
Список литературы
-
Роппельт А.А., Юхачева Д.В. и др. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1 и 2 типов // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. 2016; Т.15(1). с.17-26. ↩
-
Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach. 3rd edition. Ochs HD, Smith CI, Puck JM, eds. Oxford University press;2013. ↩↩↩↩
-
Marsh RA, Madden L, Kitchen BJ, Mody R, McClimon B, Jordan MB, et al. XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease. Blood. 2010;116(7):1079-82. ↩↩↩
-
Marsh R.A., BleesingJ.J., Filipovich A.H. Using Flow Cytometry to Screen Patients for X-linked Lymphoproliferative Disease Due to SAP Deficiency and XIAP Deficiency. J. Immunol. Methods. 2010; 362(1-2): 1–9. ↩↩
-
Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням.Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М; 2006. ↩↩↩↩
-
Booth C., Gilmour K.C., Veys P., Gennery A.R., Slatter M.A., Chapel H., et al. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease. Blood. 2011;117(1):53-62. ↩↩↩↩↩
-
Purtilo DT, Grierson HL, Davis JR, Okano M. The X-linked lymphoproliferative disease: from autopsy toward cloning the gene 1975-1990. Pediatr Pathol. 1991;11(5):685-710. ↩↩↩
-
Tangye SG. XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP. J Clin Immunol. 2014;34(7):772-9. ↩
-
Pachlopnik Schmid J, Canioni D, Moshous D, Touzot F, Mahlaoui N, Hauck F, et al. Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency). Blood. 2011;117(5):1522-9. ↩↩↩↩
-
Latour S., Aguilar C. XIAP deficiency syndrome in humans. Semin Cell Dev Biol. 2015;39:115-23. ↩↩↩
-
Bertrand M.J.,et al. Cellular inhibitors of apoptosis cIAP1 and cIAP2 are required for innate immunity signaling by the pattern recognition receptors NOD1 and NOD2. Immunity. 2009; 30:789–801. ↩
-
Ammann S., et al. A new functional assay for the diagnosis of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency. Clinical and Experimental Immunology. 2014; 176: 394–400. ↩↩
-
Yabal M., Müller N., et al. XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation. Cell Rep. 2014;7(6):1796–808. ↩
-
Ravell J, Chaigne-Delalande B, Lenardo M. X-linked immunodeficiency with magnesium defect, Epstein-Barr virus infection, and neoplasia disease: a combined immune deficiency with magnesium defect. Curr Opin Pediatr. 2014 Dec;26(6):7139. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25313976) ↩
-
Li FY, et al Clinical utility gene card for: X-linked immunodeficiency with magnesium defect, Epstein-Barr virus infection, and neoplasia (XMEN). Eur J Hum Genet. 2015 Jun;23(6). ↩
-
Aguilar C, Latour S. X-linked inhibitor of apoptosis protein deficiency: more than an X-linked lymphoproliferative syndrome. J Clin Immunol. 2015;35(4):331-8. ↩↩↩
-
Woon S.T. et al. Follicular lymphoma in a X-linked lymphoproliferative syndrome carrier female. Scand J Immunol. 2008;68(2):153-8. ↩
-
Yang X. et al. A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele. J. Clin. Immunol. 2015;35(3):244-8. ↩
-
Picard С. et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity s. J. Clin. Immunol. 2017; 38(1):96-128. ↩
-
Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62. ↩
-
Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Bègue B, Brousse N, Canioni D, et al. Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1131-41.e9. ↩↩
-
Seemayer TA, Gross TG, Egeler RM, Pirruccello SJ, Davis JR, Kelly CM, et al. X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery. Pediatr Res. 1995;38(4):471-8. ↩↩
-
Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(1):52-58. ↩
-
Rigaud S, Fondanèche MC, Lambert N, Pasquier B, Mateo V,Soulas P, et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature. 2006;444(7115):110-4. ↩↩
-
Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярногенетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16 ↩↩↩
-
Mischler M, Fleming GM, Shanley TP, Madden L, Levine J, Castle V, et al. Epstein-Barr virus-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative disease: a mimicker of sepsis in the pediatric intensive care unit. Pediatrics. 2007;119(5):1212-8. ↩↩
-
Chellapandian D, Das R, Teachey DT, et al. Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens. Br J Haematol. 2013;162(3):376-82. ↩↩
-
Talaat K. R.et al. Lymphocytic Vasculitis Involving the Central Nervous System Occurs in Patients with X-linked Lymphoproliferative Disease in the Absence of Epstein-Barr Virus Infection. Pediatr Blood Cancer . 2009; 53(6): 1120–1123. ↩↩
-
Speckmanna C., et al. X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency: The spectrum of presenting manifestations beyond hemophagocytic lymphohistiocytosis. Clinical Immunology. 2013; 149:133–141. ↩↩
-
Jordan M.B. Emergence of Targeted Therapy for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis// The hematologist. 2018; Vol.15, Issue 2. ↩
-
Horne A., Wickström R.,et al. How to Treat Involvement of the Central Nervous System in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis? Curr. Treat. Options Neurol. 2017;19(1):3. ↩
-
Sin J.H., Zangardi M.L. Ruxolitinib for secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: First case report. Hematol. Oncol. Stem Cell Ther. 2017. ↩
-
Деордиева, Е.А. Нейтропения в практике детского гематолога/онколога / Е.А. Деордиева, А.Ю. Щербина // Онкогематология. – 2015. - №1. - С. 46-52.2.34. ↩
-
Kuruvilla M., de la Morena M.T. Antibiotic prophylaxis in primary immune deficiency disorders. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013;1(6):573-82. ↩
-
Lortholary O., Dupont B. Antifungal prophylaxis during neutropenia and immunodeficiency. Clin. Microbiol. Rev. 1997 ;10(3):477-504. ↩
-
Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62 ↩
-
Balashov D., Shcherbina A., Maschan M. ,et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRαβ and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015 ;21(11):1955-62. ↩
-
Стратегия медико-психолого-социальной реабилитации детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями. / Н.Н. Володин, В.Н. Касаткин, Г.Я. Цейтлин и др. // Онкогематология. – 2015 – Т.1 – С. 7-15. ↩↩↩
-
Booth C., Gaspar H.B., Thrasher A.J. Treating Immunodeficiency through HSC Gene Therapy. Trends Mol Med. 2016;22(4):317-327. ↩