Список сокращений

Термины и определения

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Воспалительное заболевание кишечника – заболевание, характеризующееся хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта. Включает в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – жизнеугрожающее состояние, вызванное неконтролируемой активацией макрофагов и цитотоксических лимфоцитов в совокупности с гиперпродукцией воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм).

Нейтропения – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни – менее 1,0 х109/л).

Полимеразная цепная реакция метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК

Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического, кроветворения пациента на нормальное кроветворение донора.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это комбинированный первичный иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемия, аутоиммунная патология и, в зависимости от типа, злокачественной лимфопролиферация ¹.

1.2 Этиология и патогенез

На сегодняшний день охарактеризованы три гена, мутации которых ведут к проявлениям XЛП - SH2D1A, XIAP (он же BIRC4) и MAGT1. Подтипы XЛП объединены в одну группу в связи с наследованием по Х-сцепленному типу и в связи со схожестью клинической картины, представленной в первую очередь предрасположенностью к ЭБВ-ассоциированной лимфопролиферации и к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Тем не менее, имеются некоторые различия в клинической картине и существенные – в патогенезе XЛП различных типов. Наиболее изученными являются ХЛП 1 и 2 типа, вызываемые мутациями в генах SH2D1А и XIAP соответственно.

Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1 типа

Ген SH2D1A кодирует SLAM-ассоциированный белок SAP, где SLAM - signaling lymphocyte activation molecule – сигнальная молекула активации лимфоцитов, экспрессирующаяся в Т-, НК (натуральные киллеры), НКТ (натуральные киллерные Т-клетки) и, по некоторым источникам, в трансформированных В-клетках ². SAP является адаптерной молекулой в пути передачи сигнала от SLAM-подобных рецепторов внутрь клетки ³.

Мутация в гене SH2D1A приводит к следующим иммунологическим дефектам: нарушению эффекторных функций НК-клеток, СD8+ и CD4+ T-клеток, резкому снижению/отсутствию НКT-клеток, гуморальным нарушениям в виде дисгаммаглобулинемии и уменьшению CD27+ B-клеток памяти.

В норме стимуляция SLAM-рецепторов в НК-клетках приводит к повышению концентрации интерферона-γ и в целом к активации НК-клеток. Соответственно у пациентов с XЛП1 НК-опосредованная цитотоксичность снижена ⁴. Страдает у них и CD8+-опосредованная цитотоксичность, однако преимущественно на антигены, презентируемые В-клетками, что может частично объяснять предрасположенность именно к ЭБВ-инфекции и В-клеточным лимфомам ⁵. Вклад в предрасположенность к ЭБВ-инфекции и лимфомам также вносит характерное для ХЛП1 нарушение созревания НКТ-клеток, выражающееся в их снижении или полном отсутствии ⁶.

Имеющиеся при XЛП1 дефекты гуморального иммунитета обусловлены тем, что в отсутствии SAP снижается способность фолликулярных Т-клеток формировать стабильные контакты с В-клетками. В результате нарушается дифференцировка наивных В-клеток в долгоживущие, высокоаффинные клетки памяти и плазматические клетки. Это объясняет малочисленность В-клеток памяти у пациентов с XЛП1 и гипогаммаглобулинемию и/или нарушение антиген-специфичного антительного ответа. Кроме того, это соответствует картине, описанной D.Purtilo и соавт. ⁷ при открытии заболевания – отсутствие герминативных центров в лимфоидной ткани большинства пациентов.

Наконец, исследования A.Snow и соавт. ⁸ показали вовлеченность SLAM-пути в процесс смерти, индуцируемой избыточной стимуляцией (restimulation-induced cell death – RICD). Запрограммированная клеточная гибель необходима для элиминации активированных Т-клеток во время иммунного ответа, что ограничивает иммунный ответ и предотвращает лимфопролиферацию и избыточное Т-опосредованное повреждение тканей. Вероятно, дефект пути RICD отвечает за значительное увеличение количества CD8+ T-клеток в ответ на ЭБВинфекцию у пациентов с XЛП1 и развитие ГЛГ.

Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2 типа

Ген XIAP, также известный как BIRC4 (baculoviral IAP repeat-containing protein 4), - кодирует цитоплазматический белок XIAP. Данный белок экспрессируется повсеместно, более выражена его экспрессия в гематопоэтических клетках, где она сопоставима в различных субпопуляциях ⁹.

XIAP является физиологическим ингибитором каспаз 3, 7, 9 и, следовательно, ингибитором клеточной гибели. У пациентов с XЛП2 лимфоциты подвержены избыточному апоптозу, что может объяснить отсутствие лимфом у пациентов с ХЛП2. При этом, несмотря на повышенную склонность к апоптозу, снижение количества Т- и Влимфоцитов у пациентов с XЛП2, как правило, не развивается, за исключением снижения количества НКTклеток. Предполагается, что они более чувствительны к апоптозу, индуцированному активацией, а, следовательно, более зависимы от белка XIAP ¹⁰.

Помимо антиапоптотической функции XIAP опосредует сигнальный путь через NOD1/2 и Dectin-1 рецепторы. Данные рецепторы экспрессируются в эпителиальных клетках, миелоидных клетках и клетках Панета кишечника и представляют собой соответственно внутриклеточные и трансмембранные паттернраспознающие рецепторы, улавливающие продукты деградации бактерий, грибов и некоторых вирусов. В норме активация этих рецепторов в моноцитах приводит к увеличению выработки цитокинов и хемокинов, важных для клиренса патогенов – IL (интерлейкин)-8, MCP-1(моноцитарный хемотаксический протеин-1), IL10. IL-8 и MCP-1 важны для миграции нейтрофилов, в то время как IL-10 – для сохранения гомеостаза кишечника. Не последнюю роль в поддержании баланса провоспалительных и противовоспалительных факторов и обеспечения защиты от чужеродных патогенов в кишечнике играют регуляторные Т-клетки (Treg), Mucosa-associated invariant T cells (MAIT) and НКТ клетки, которые в отсутствии XIAP становятся подвержены апоптозу. Таким образом, нарушение цитокиновой продукции и избыточный апоптоз регуляторов гомеостаза кишечника ведут к развитию воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) у пациентов с ХЛП2 ¹¹.

Cреди других цитокинов, выработка которых снижена при дефиците XIAP, важно выделить фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha). Выработка цитокина моноцитами пациента в ответ на их стимуляцию лигандом NOD-рецептора L18-MDP (Muramyl dipeptide) снижена по сравнению с моноцитами здорового контроля - тест, который используется для диагностики ХЛП2 ¹².

В отличие от других форм семейных ГЛГ, при которых нарушена цитотоксическая функция лимфоцитов, при дефиците XIAP цитотоксичность Т- и НК-клеток в норме. Будучи ингибитором апоптоза XIAP обеспечивает выживание и пролиферацию активированных Т-клеток в случае инфекции, что способствует элиминации инфицированных клеток. Отсутствие белка ведет к персистенции инфицированных клеток. Более того, XIAP ингибирует TLR (toll-like receptors)- и TNF-опосредованное образование инфламмасомы в дендритных клетках и макрофагах, отсутствие же белка ведет к чрезмерной выработке IL-1, IL-18. В совокупности персистенция инфекции и системное воспаление провоцируют развитие ГЛГ ¹³.

Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 3 типа

ХЛП3 был назван XMEN – Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магниевых каналов, ЭБВ-инфекцией и неоплазией. K его наиболее постоянным признакам относятся CD4+-лимфопения, спленомегалия, персистенция ЭБВ и высокая предрасположенность к развитию ЭБВ-ассоциированной лимфомы ¹⁴.

Ген MAGT1 экспрессируется во всех клетках, однако в некоторых сильнее, например, в гемопоэтических. Потеря функции гена MAGT1 в Т-клетках ведет к нарушению быстрого потока свободных ионов магния в клетку и, как следствие, к нарушению антигенной стимуляции T-клеточных рецепторов (TCR). В НК-клетках и цитотоксических (CD8+) T-лимфоцитах магниевые каналы обеспечивают базальное содержание свободного магния, необходимое для поддержания экспрессии некоторых активирующих рецепторов. Соответственно, при отсутствии свободного магния цитотоксическая функция T-клеток страдает. Клинически увеличивается предрасположенность к развитию опухолей и инфекций, в частности ЭБВ-инфекции. Поскольку дефект активации Т-клеток при синдроме XMEN не столь значителен и может быть компенсирован более длительной и сильной стимуляцией, у таких пациентов не наблюдается тяжелых угрожающих жизни инфекций, как при других ПИД. В отличие от других типов XЛП для пациентов с синдромом XMEN не характерно развитие фульминантного мононуклеоза (ФМН), редко наблюдается ГЛГ и количество НКТ-клеток у них в норме ¹⁵.

1.3 Эпидемиология

Частота встречаемости ХЛП составляет 1-3 на 1 миллион рожденных мальчиков, заболеванием страдают лица мужского пола (за очень редким исключением) ⁶,¹⁶,¹⁷,¹⁸.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D82.3 Иммунодефицит вследствие наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна-Барр

D84.8 Другие уточненные иммунодефицитные нарушения (код также используется в КР по врожденной нейтропении)

D89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

D82.8 Иммунодефицит, связанный с другими уточненными значительными дефектами

1.5 Классификация

По данным классификации ПИД 2017 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), ХЛП относится к группе иммунодефицитов c иммунной дисрегуляцией, подгруппе иммунодефицитов с предрасположенностью к ЭБВ-инфекции и лимфопролиферации. Исторически заболевание классифицируется как ХЛП1, ХЛП2, ХЛП3, в зависимости от типа генетического дефекта – мутации генов SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно ¹⁹.

1.6 Клиническая картина

Общим для ХЛП является предрасположенность к ЭБВ-инфекции с развитием фульминантного мононуклеоза, который фактически представляет собой ГЛГ. Для ХЛП2 также описаны случаи ГЛГ, вызванного персистенцией цитомегаловируса(ЦМВ) или герпес-вируса 6 типа (HHV VI). Кроме того, гемофагоцитоз у пациентов с ХЛП2, как правило, носит менее агрессивный характер.

Еще одним часто встречающимся проявлением ХЛП у детей и взрослых является развитие лимфом, имеющих в большинстве своем В-клеточную природу и локализующихся в илеоцекальной области. При этом развитие злокачественной лимфопролиферации возможно, как у ЭБВ-негативных, так и у ЭБВ-позитивных пациентов. Исключение составляет ХЛП2, при котором к настоящему моменту не зафиксировано ни одного случая лимфомы [^0].

Другим существенным отличием XЛП2 является развитие воспалительного заболевания кишечника, напоминающего гистологически болезнь Крона ²¹. Дефицит XIAP относится к группе моногенных заболеваний с поражением желудочно-кишечного тракта, основной характеристикой которых является развитие ВЗК-подобного колита с ранней манифестацией.

К редким проявлениям XЛП1 относятся апластическая анемия, лимфоидный васкулит, лимфоидный гранулематоз легких ²².

К редким проявлениям ХЛП2 относятся аутовоспалительные проявления, такие как артрит, увеит, узловатая эритема ¹⁰.

Клиническая картина может быть представлена одним или комбинацией приведенных выше состояний, при этом проявления у представителей одной и той же семьи могут различаться.

2. Диагностика

Детям и взрослым пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдромом проводится дифференциальный диагноз в первую очередь проводить с:

• Другими формами семейного ГЛГ;_
• Лимфомами при других ПИД;_
• Х-сцепленной агаммаглобулинемией;_
• Другими ПИД, осложненными течением ВЗК._

2.1 Жалобы и анамнез

• У всех пациентов (или родителей) с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется проводить сбор анамнеза и жалоб для верификации диагноза ²⁰,²¹,²²,²³.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Пациенты и их родители могут предъявлять жалобы на появившийся с раннего возраста жидкий стул, кровь в стуле, наличие увеличенных лимфоузлов, эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию, которые могут сопровождаться увеличением печени/селезенки. Следует уточнить особенности физического развития пациента, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, а также болел ли пациент инфекционным мононуклеозом и насколько тяжело протекало заболевание. При сборе семейного анамнеза обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемофагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола. У пациентов ХЛП нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного очага инфекции (как проявление гемофагоцитоза). Кроме того, эпизоды лихорадки и\или субфебрилитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (например, так называемые «В» симптомы при лимфоме).

2.2 Физикальное обследование

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется физикальный осмотр для верификации диагноза ⁹.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Пациенты с ХЛП (особенно ХЛП2 с симптомами колита) могут отставать в массо-ростовых показателях.

У детей и взрослых пациентов с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.

При осмотре рекомендовано оценить размеры периферических лимфоузлов. Для пациентов с ХЛП нередко характерна генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы.

Увеличение печени и селезенки - как проявление хронической ЭБВ-инфекции, ГЛГ или лимфомы.

2.3 Лабораторная диагностика

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование общего анализа крови для диагностики анемии и нейтропении ³,⁷.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: У пациентов с ХЛП может выявляться лимфопения (менее 1000 клеток в мкл). При течении ГЛГ отмечается в первую очередь тромбоцитопения, в дальнейшем – анемия и нейтропения. При ВЗК возможно развитие тромбоцитоза как отражение хронического воспалительного процесса

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование биохимического анализа крови: мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы (АсАт), аланинаминотрансферазы (АлАт), альбумина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩВ), глюкозы, триглицеридов, ферритина, фибриногена, С-реактивного белка для диагностики сопутствующих заболеваний и верификации диагноза ²,³,⁵,⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Повышение ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена, гипоальбуминемия относятся к критериям ГЛГ. Повышение ЛДГ особенно характерно для лимфом.

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование концентрации иммуноглобулинов сыворотки IgG, IgA, IgM для верификации диагноза ⁹,²⁴.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии : В большинстве случаев у пациентов с ХЛП имеются те или иные нарушения концентрации иммуноглобулинов – снижение всех классов иммуноглобулинов, или повышение одних классов и снижение других. При ВЗК в большинстве случаев отмечается повышение IgA, что отражает вовлеченность слизистых в воспалительный процесс

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов для оценки степени выраженности иммунологического дефекта ⁹,²⁴.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: У многих пациентов с ХЛП1 отмечается снижение (вплоть до нулевых значений) числа Влимфоцитов, либо значительное снижение переключенных В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-IgM-). Показатели иммунофенотипирования лимфоцитов при ХЛП2 не специфичны. Для ХЛП3 характерна CD4-лимфопения. Снижение НКТ наиболее характерно для ХЛП1, может встречаться при ХЛП2, не характерно для ХЛП3

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется определение внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP методом проточной цитометрии для подтверждения верификации диагноза ⁴.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: для пациентов с ХЛП1 и ХЛП2 характерно значительное снижение и полное отсутствие экспрессии белков SAP и XIAP соответственно.

Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов (SH2D1A, XIAP (он же BIRC4), MAGT1) для подтверждения диагноза у пациента и у других членов семьи мужского пола, а также диагностики матерейносителей ²⁵.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется проводить ПЦР исследование крови (по показаниям других биологических сред) на определение содержания ДНК вируса Эпштейн-Барр (ЭБВ), цитомегаловируса (ЦМВ), герпеса 6 типа (HHV VI), а также микробиологическое исследование биологических сред при наличии соответствующих очагов инфекции для диагностики сопутствующей инфекции и определения вирусологического статуса пациента ¹⁶,²⁶.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

Комментарии: Серологические исследования у пациентов с ПИДС, в частности с ХЛП, мало информативны. Вирусологический статус пациента характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. В случае ХЛП в первую очередь рекомендовано определить количество копий вируса ЭБВ в крови и, по показаниям, в других средах. Учитывая ЦМВ- и HHV VI-ассоциированные ГЛГ рекомендовано также определение количества данных вирусов в крови и других средах. Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала рекомендовано проводить всегда при наличии инфекционных очагов.

Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется HLA – типирование для подготовки к пересадке костного мозга, определению совместимости с сиблингами, родителями (при отсутствии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора ⁶,²⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

2.4 Инструментальная диагностика

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется компьютерная томография (КТ) грудной и брюшной полости с контрастным усилением для оценки выраженности лимфопролиферации, исключения лимфомы; магнитно-резонансная терапия (МРТ) головного мозга с контрастным усилением для оценки поражения центральной нервной системы (ЦНС) при ГЛГ, а также для исключения васкулита и его осложнений (тромбоз, аневризма и т.д.) у пациентов с ХЛП1 ²⁶,²⁸.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется костномозговая пункция для подтверждения течения ГЛГ, а также оценки его поражения костного мозга при развитии лимфом ¹⁰.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, осложненный гемофагоцитозом или васкулитом с поражением ЦНС, рекомендуется люмбальная пункция с цитологическим исследованием ликвора, а также определение содержания белка, глюкозы, для подтверждения или исключения вовлеченности ЦНС ¹⁶,²⁸.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется по показаниям гастроскопия и колоноскопия с гистологическим исследованием биоптатов желудка и кишечника (при наличии кишечного синдрома) для уточнения характера поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и решения вопроса об иммуносупрессивной терапии и/или хирургическом методе лечения ²⁹.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: стабилизация состояния, контроль развившихся осложнений и предотвращение новых осложнений на период подготовки к ТГСК.

Лечение лимфомы. Проводится по протоколам лечения лимфом, в зависимости от ее типа (см. соответствующие клинические рекомендации).

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Проводится по протоколам лечения ГЛГ, в настоящее время – по протоколу HLH2004 (дексаметазон**, этопозид**, циклоспорин** - см. соответствующие клинические рекомендации). Допускается в качестве дополнительной опции применение антицитокиновой терапии, например, препарат моноклональных антител к человеческому рецептору интерлейкина 6 – #Тоцилизумаб**, а также применение селективного ингибитора JAK-киназы –#Руксолитиниба**-назначение которых должно рассматриваться индивидуально в каждом конкретном случае ³⁰,³¹,³².

Лечение воспалительного заболевания кишечника. Проводится по протоколам лечения воспалительного заболевания кишечника, в зависимости от гистологической картины (см. соответствующие клинические рекомендации).

Всем пациентам с ХЛП рекомендуется проведение заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ**) только высокого качества ввиду их вирусной безопасности, в том числе в отношении парвовируса В19, который смертельно опасен для пациентов с ПИД ².

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: терапия ** ** _ проводится пожизненно\до момента восстановления иммунитета после ТГСК в стандартных режимах в дозе 400–600 мг/кг веса 1 раз в 3-4 недели, с целью поддержания уровня IgG не ниже 6 г\л ². В случае, если данная концентрация не достигнута, показано увеличение разовой дозы ВВИГ** до 0,8 -1 гр/кг или сокращение интервала между введениями препарата до 3-х недель. Применение иммуноглобулина человека нормальный [IgG+IgM+IgA]** для внутривенного введения, а также иммуноглобулина для внутримышечного введения противопоказано из-за его неэффективности у пациентов с данным диагнозом._

Пациентам с ХЛП, осложненным ЭБВ-инфекцией рекомендуется лечение #ритуксимабом** ²⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии : Специфические вирусостатики, активные в отношении ЭБВ, на сегодняшний день отсутствуют. Так как ЭБВ инфекция представляет угрозу жизни пациента, при выявлении виремии рекомендовано проведение терапии #ритуксимабом** в дозе 375 мг / м2 1 раз в неделю 4 недели, далее – по необходимости под контролем виремии.

Пациентам с ХЛП с нейтропенией менее < 1,0 x109/л после исключения гемофагоцитоза и гемобластоза рекомендуется назначение препаратов короткого действия _ _гранулоцитарного колониестимулирующего фактора рекомбинантного (рчГ-КСФ) для достижения и поддержания абсолютного количества нейтрофилов > 1,0 x109/л ³³.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии : Дозировка и кратность введения ленограстима и филграстима** подбирается индивидуально.

Профилактическая противомикробная терапия рекомендуется всем пациентам с ХЛП с отягощенным инфекционным анамнезом до момента санации хронических очагов инфекции, не менее 3 месяцев. Выбор препарата рассматривается индивидуально в каждом конкретном случае, в том числе с учетом чувствительности выявленной микрофлоры. Стандартная профилактическая антибактериальная терапия – азитромицин**10мг/кг/сут 3р/нед., также назначается (особенно при наличии нейтропении) профилактическая противогрибковая терапия – (флуконазол** 3-8 мг/кг/сут.) ³⁴,³⁵.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

3.2 Хирургическое лечение

Пациентам с ХЛП рекомендуется по показаниям хирургическое лечение в зависимости от осложнений. При выраженном язвенном поражении кишечника целесообразно рассмотреть вопрос о выведении стомы на время проведения ТГСК и раннего посттрансплантационного периода ²⁹,³⁶.

**Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

3.3 Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Пациентам с ХЛП рекомендуется проведение ТГСК, являющейся единственным куративным методом лечения пациентов с ХЛП. Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемым в конкретных центрах ⁶,³⁷.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

4. Реабилитация

Пациентам с ХЛП рекомендуется реабилитация после проведения ТГСК, включающая вакцинацию в соответствии с национальным календарем, при необходимости – консультации с психологом, специалистами лечебной физической культуры ³⁸.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

5. Профилактика

Всем пациентам с ХЛП рекомендуется проводить профилактические мероприятия, включающие медикогенетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других пациентов с данным заболеванием в семьях ХЛП ³⁸.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Всем пациентам с ХЛП рекомендуется диспансерное наблюдение педиатра/терапевта и аллергологаиммунолога по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно – до момента проведения ТГСК. Пациенты и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены ³⁸.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии:

Лабораторные и инструментальные исследования

• Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.
• Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка — 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.
• Общий анализ мочи — 2 раза в год, по показаниям- чаще
• Электрокардиография (ЭКГ) — 1 раз в год.
• Ультразвуковое исследование__ (УЗИ) брюшной полости — 1 раз в 3 мес.
• Рентгенография грудной клетки — 1 раз в год.

Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию Аллерголог-иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес.

Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:

• осмотр гематолога - 1 раз в 3 мес;_
• осмотр офтальмолога — 1 раз в 6 мес;_
• осмотр стоматолога — 1 раз в год;_
• осмотр отоларинголога — 1 раз в год_
• осмотр невролога — 1 раз в 6 мес;_

Вакцинация до проведения ТГСК не показана.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Прогноз

При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Прогностически неблагоприятным фактором к моменту ТГСК для детей и взрослых пациентов является отсутствие выхода в ремиссию ГЛГ и/или злокачественной лимфопролиферации.

Семейное консультирование и пренатальная диагностика.

Семья пациента ХЛП

После постановки пациенту диагноза ХЛП рекомендовано срочное обследование всех братьев (по показаниям – двоюродных братьев) пациента, не зависимо от возраста, так как они могут иметь бессимптомное заболевание, еще не инфицировавшись вирусом ЭБВ. Тем не менее, риск смертельного исхода\тяжелейших осложнений при первом контакте с вирусом настолько велик, что бессимптомным пациентам с ХЛП также рекомендовано проведение ТГСК ⁵,⁶.

Пренатальная диагностика показана при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках ( Х-сцепленный тип наследования). При Х-сцепленном типе наследования рекомендовано тестирование на носительство мутации сестер пациента, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола ⁵,²⁵.

Пациент ХЛП после ТГСК

Риск заболевания у детей пациента составляет менее 0,1%. Все дочери пациента являются носителями мутантного гена, им рекомендовано семейное консультирование ²⁵.

Генная терапия

В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии, в том числе и при ХЛП, тем не менее на сегодняшний не является терапевтической модальностью ³⁹.

Дополнительные методы диагностики

Для пациентов с ХЛП2 характерно снижение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на стимуляцию NOD2 рецепторов. В связи с этим в качестве дополнительного метода верификации диагноза пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2 типа рекомендуется определение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на их стимуляцию лигандом NOD2-рецепторов - L18-MDP (в России данное исследование пока не проводится) ¹².

7. Организация медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

1. Динамической контроль состояния при хронических очагах инфекции, с целью проведения инструментальных методов исследования, по показаниям (бронхоальвеолярный лаваж, компьютерная томография и т.д.);
2. Оценка эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии (терапия ВЗК, поддержание ремиссии ГЛГ, терапия в рамках протоколов лечения лимфом);
3. Проведение эндоскопического обследования для оценки эффективности терапии ВЗК;
4. Проведение предтрансплантационного обследования.

Показания для экстренной госпитализации:

1. Длительная фебрильная лихорадка;
2. Развитие ИМ;
3. Подозрение на течение васкулита (неврологическая симптоматика, судороги и т.д.);
4. Подозрение на развитие ГЛГ;
5. Подозрение на развитие лимфомы;
6. Обострение или подозрение на манифестацию ВЗК.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Стабилизация состояния;
2. Окончание планового обследования.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы

Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов.

Роппельт Анна Артуровна - член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Румянцев Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов.

Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор РАН, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов.

Конфликт интересов: Щербина А.Ю. осуществляет лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов. Не участвовала в принятии окончательной редакции раздела лечения.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Гематологи
2. Аллергологи- иммунологи
3. Педиатры
4. Гастроэнтерология
5. Инфекционисты
6. Терапевты

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Связанные документы

Нет

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм подходов к ТГСК при ХЛП

Приложение В. Информация для пациентов

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это комбинированный первичный иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, аутоиммунной патологией, и , в зависимости от типа, злокачественной лимфопролиферацией. На сегодняшний день выделяют 3 типа ХЛП с мутациями в генах SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.

Высокая предрасположенность к ЭБВ-инфекции, приводящая к развитию фульминантного мононуклеоза, представляющего собой фактически гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, и нарушение количественного состава иммуноглобулинов крови являются общими характеристиками для всех видов ХЛП. ХЛП 1 типа часто осложняется развитием лимфом, как правило В-клеточных, в то время как для ХЛП 2 типа характерно формирование колита, не поддающегося лечению стандартными методами терапии, и нередко требующего хирургического вмешательства для резекции необратимо поврежденного участка кишки.

Клинически стоит обратить внимание на появившийся с раннего возраста жидкий стул, наличие увеличенных лимфоузлов (генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы), эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию. Последнее может сопровождаться увеличением печени/селезенки и являться неполной формой гемофагоцитарного синдрома. Также эпизоды лихорадки и\или субфебрилитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например). Увеличение печени и селезенки возможно и как проявление хронической ЭБВ инфекции или лимфомы. Появление пятнисто-папулезных высыпаний также должно настораживать в плане ГЛГ.

У пациентов с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.

Лечение пациентов с ХЛП представляет собой комплексный подход, включая своевременное и адекватное лечение лимфом, ГЛГ, ЭБВ-инфекции, колита. Однако так как выздоровление от лимфомы или от ГЛГ не гарантирует отсутствие повторных эпизодов, а колит у данных пациент очень плохо поддается иммуносупрессивной терапии, единственным шансом на полное выздоровление в настоящий момент является ТГСК. ТГСК проводится от совместимого брата\сестры, в их отсутствие – от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем, а такж от выхода в ремиссию по ГЛГ и лимфоме к моменту ТГСК.

Риски рождения других мальчиков с ХЛП в той же семье составляют 50%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной\преимплантационной диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.

Приложение Г.

Нет

Список литературы