SP Навигатор: Галактоземия
Галактоземия (2016)

1. Краткая информация

1.1. Определение

Галактоземия — наследственное нарушение обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и её метаболитов (галактозо-1-фосфата и галактитола), что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений. Тип наследования галактоземии — аутосомно­-рецессивный.

1.2. Этиология и патогенез

Галактоза (от греческого слова gala, galaktos — молоко) представляет собой моносахарид — C-4 эпимер глюкозы, с идентичной молекулярной формулой, но с отличной от глюкозы структурной формулой. Несмотря на большое сходство молекул глюкозы и галактозы, превращение последней в глюкозу требует нескольких эволюционно-­консервативных ферментативных реакций, которые протекают в цитоплазме клетки и известны под названием пути Лелуара метаболизма галактозы (Приложение Г1). Галактоза имеет важнейшее значение для роста и развития детского организма, так как является компонентом пищи грудного ребёнка, входя в состав молока.

Галактоземия относится к наследственным болезням углеводного обмена и объединяет несколько генетически гетерогенных форм. В основе заболевания лежит недостаточность одного из трёх ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактозо-1-фосфатуридилтраснферазы (ГАЛТ), галактокиназы (ГАЛК) и уридин-дифосфат(УДФ)-галактозо-4-эпимиразы (ГАЛЭ) (рис. 1). Известны три гена, мутации в которых могут приводить к развитию галактоземии (табл.1).

Таблица 1. Генетическая гетерогенность галактоземии

Галактоза играет крайне важную роль в организме, особенно растущего ребёнка. Этот моносахарид не только является значимым источником энергии для клетки, но и служит необходимым пластическим материалом для образования гликопротеидов, гликолипидов и других комплексных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервной ткани, нервных окончаний, процессов миелинизации нейронов и др. Нарушение метаболизма галактозы, наблюдаемое при галактоземии, неизбежно приводит к расстройству функционирования многих органов и систем организма.

Основным источником галактозы у человека является пища. Большое количество потребляемых в течение дня пищевых продуктов содержат лактозу, из которой в кишечнике в результате гидролиза образуется галактоза; многие продукты питания содержат галактозу в чистом виде. У человека галактоза может образовываться эндогенным путём, подавляющее её количество синтезируется в процессе ферментативных реакций между уридиндифосфатглюкозой (УДФ-глюкозой) и УДФ-галактозой, а также в процессе обмена гликопротеинов и гликолипидов.

Патогенетические механизмы галактоземии до сих пор полностью не изучены. В результате недостаточности любого из трёх ферментов — ГАЛТ, ГАЛК или ГАЛЭ — в крови повышается концентрация галактозы. При дефиците активности ферментов ГАЛТ и ГАЛЭ, помимо избытка галактозы, в организме больного накапливается также избыточное количество галактозо-1-фосфата, что на сегодняшний день считается основным патогенетическим фактором, обусловливающим большинство клинических проявлений галактоземии и формирование отсроченных осложнений. Избыток галактозы в организме может метаболизироваться другими биохимическими путями: в присутствии НАДФ·Н (или НАД·Н) она может превращаться в галактитол. Накопление галактитола в крови и тканях и повышение его экскреции с мочой наблюдается при всех формах галактоземии; в хрусталике глаза избыток галактитола способствует формированию катаракты. Имеются сведения о том, что высокое содержание галактитола в тканях мозга способствует набуханию нервных клеток и формированию псевдоопухоли мозга у отдельных больных.

Патологические процессы при галактоземии обусловлены не только токсическим действием указанных продуктов, но и их тормозящим влиянием на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), следствием чего является гипогликемический синдром.

Предполагается также, что предрасположенность к сепсису у новорождённых с галактоземией обусловлена ингибированием бактериальной активности лейкоцитов.

1.3. Эпидемиология

Частота галактоземии по данным массового обследования новорождённых в России составляет 1:20 000, при этом подавляющее большинство случаев заболевания обусловлено мутациями в гене GALT.

1.4. Кодирование по МКБ-10

E74.2 — Нарушения обмена галактозы (Недостаточность галактокиназы. Галактоземия).

1.5. Примеры диагнозов

1.6. Классификация

В основу современной классификации галактоземии положен этиологический принцип. Существуют три типа галактоземии, в зависимости от имеющегося у больного дефекта одного из трёх основных ферментов, участвующих в метаболизме галактозы:

  1. Классическая — галактоземия I типа, обусловленная дефицитом фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ). Этот тип галактоземии также включает в себя вариант Дуарте.
  2. Недостаточность галактокиназы (ГАЛК) (галактоземия IIтипа).
  3. Дефицит уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ или эпимеразы) — галактоземия III типа.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

На фоне вскармливания молоком у новорождённого появляется рвота, диарея, мышечная гипотония, сонливость, вялость. Останавливается прибавка в массе тела, наблюдается вялое сосание, отказ от груди матери, появляются и нарастают признаки поражения печени, часто сопровождающиеся гипогликемией, желтухой и гепатоспленомегалией, нередко отмечается кровоточивость из мест инъекций.

Наиболее тяжёлым проявлением галактоземии у новорождённых является сепсис, который имеет фатальное течение и чаще всего обусловлен грамположительными микроорганизмами, в 90% случаев — Escherichia coli.

Заболевание обычно манифестирует в первые дни — недели жизни, быстро прогрессирует и в отсутствии лечения носит жизнеугрожающий характер. Недостаточная прибавка массы тела, синдром угнетения, реже возбуждения ЦНС, иктеричность (реже бледность) кожных покровов и слизистых, гепатоспленомегалия, увеличение объёма живота (асцит), диспепсические расстройства (рвота, диарея), геморрагический синдром, катаракта.

2.2. Физикальное обследование

( Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств I).

Комментарий: Могут быть выявлены: снижение массы тела, иктеричность или бледность кожных покровов, гепатоспленомегалия, геморрагический синдром.

2.3. Лабораторная диагностика

Диагностика направлена на определение содержания в сухом пятне крови концентрации тотальной (общей) галактозы путём неонатального скрининга, при положительном результате — определении активности фермента ГАЛТ и мажорных мутации в гене ГАЛТ.

( Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств I).

Комментарий: В соответствии с приказом Минздравсоцразвития РФ №185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорождённых детей на наследственные заболевания», в Российской Федерации массовый неонатальный скрининг на галактоземию проводят на 4-е сутки жизни доношенным новорождённым и на 7-е сутки жизни — недоношенным детям. Образец крови (несколько капель) берут из пятки новорождённого на фильтровальный бланк. Рекомендуется проведение неонатального скрининга, который позволяет выявить галактоземию практически у 100% детей с этим заболеванием.

При помощи флуоресцентного метода в пятнах высушенной крови проводят определение уровня тотальной галактозы, который представляет собой сумму концентрации галактозы и галактозо-1-фосфата (табл. 2).

Таблица 2. Оценка результатов неонатального скрининга на галактоземию

(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств I).

Комментарий: Определение активности ГАЛТ проводят в пятнах высушенной крови и/или в цельной гепаринизированной крови, ДНК-исследование осуществляют в образце цельной крови. Взятие образца крови для ДНК-исследования производят из периферической вены с добавлением в пробирку консерванта — ЭДТА или гепарина.

Диагностически значимым считается снижение активности фермента ГАЛТ в высушенных пятнах крови <2,5 Е/гHb, в цельной крови — <1,3 Е/гHb.

Подтверждающая ДНК-диагностика классической галактоземии включает в себя два этапа: 1) скрининг на наиболее частые мутации в гене GALT и вариант Дуарте; 2) полный анализ гена методом прямого автоматического секвенирования для выявления более редких мутаций. На первом этапе наиболее целесообразно проведение поиска следующих мутаций в гене GALT: р.Gln188Arg, p.Lys285Asn, IVS3-2a->c, p.Met142Lys, p.Leu358Pro, составляющие в совокупности 82,1% мутантных аллелей в российской популяции, и p.Asn314Asp (N314D, вариант Дуарте). Алгоритм диагностики классической галактоземии представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Алгоритм подтверждающей диагностики галактоземии I типа.

2.4. Инструментальная диагностика

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

2.5. Иная диагностика

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

2.6. Дифференциальная диагностика

При наличии у ребёнка клинических проявлений классической галактоземии в сочетании с положительным результатом неонатального скрининга на галактоземию и нормальной активностью фермента ГАЛТ проводится поиск мутаций в гене GALE, кодирующем фермент уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразу (ГАЛЭ), для исключения галактоземии III типа. Далее дифференциальная диагностика проводится с:

Поэтому для дифференциальной диагностики требуется определение в сыворотке крови: содержания общей галактозы, общего белка, альбумина, глюкозы, факторов свертывания, электролитов, С-реактивного белка, прокальцитонина, активности трансаминаз, концентрации билирубина и его фракций, альфа-фетопротеина и уровня желчных кислот, кислотно-щёлочного состояния, определение содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов и аммиака в плазме крови, биохимический анализ мочи1,7.

3.Лечение

3.1. Консервативное лечение

Целью лечения является полное исключение поступления в организм галактозы с пищей.

( Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств I).

Комментарий: Необходимо полностью исключить из рациона больного любой вид молока (в том числе женское, коровье, козье, детские молочные смеси и др.) и все молочные продукты, а также строго избегать употребления тех продуктов, куда они могут добавляться (хлеб, выпечка, сосиски, колбасы, карамель, сладости, маргарины и т.п.). Запрещается также использование низколактозных смесей и молока.

Ряд продуктов растительного происхождения содержит олигосахариды — галактозиды (раффинозу, стахиозу), животного происхождения — нуклеопротеины, которые могут быть потенциальными источниками галактозы (табл. 3).

Таблица 3. Продукты, содержащие галактозиды, и богатые нуклеопротеинами

В настоящее время диета с максимально строгим исключением галактозы/лактозы — это единственный способ сократить накопление токсичного компонента — галактозо-1-фосфата в тканях больного с классической галактоземией и галактитола у больных с дефицитом галактокиназы. При галактоземии, обусловленной дефицитом УДФ-Э, возможно использование низкогалактозной диеты в соответствии с допустимыми количествами галактозы в рационе под контролем её уровня в сыворотке крови.

При составлении лечебных рационов для детей первого года жизни количество основных пищевых ингредиентов и энергии должно быть приближено к физиологическим нормам.

Для лечения больных галактоземией используются специализированные смеси на основе изолята соевого белка, гидролизатов казеина, безлактозные казеинпредоминантные молочные смеси, а также смеси на основе синтетических аминокислот.

( Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: При использовании соевых смесей (табл. 4) в питании грудных детей возможно появление аллергических реакций на белок сои.

Таблица 4. Химический состав и энергетическая ценность смесей на основе изолята соевого белка (на 100 мл готовой смеси)

В таких случаях целесообразно назначать смеси на основе гидролизатов казеина (табл. 5).

Таблица 5. Химический состав и энергетическая ценность лечебных смесей на основе гидролизатов казеина (на 100 мл готовой смеси)

* Среднецепочечные триглицериды.

В зависимости от состояния ребёнка возможно сочетанное применение соевой смеси и смеси на основе гидролизата казеина в соотношении 1:1. Возможно применение казеинпредоминантных безлактозных молочных смесей (табл.6).

Таблица 6. Химический состав и энергетическая ценность безлактозной молочной смеси (100 мл готовой смеси)

* Соотношение казеина и сывороточных белков (%).

( Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: Указанные смеси могут содержать следовые количества галактозы.

Специализированные безлактозные/безгалактозные смеси вводят в питание больного с галактоземией в течение одного дня, сразу после установления диагноза.

Комментарий: Прикорм вводится в период от 4 до 6 месяцев жизни. В питании используются только безмолочные продукты и блюда: безмолочные каши, которые разводят безлактозными/безгалактозными смесями, а также овощное, мясное и фруктовое пюре. Все молочные продукты, включая цельное коровье молоко, кисломолочные продукты, творог, запрещаются к использованию у больных галактоземией.

Вид первого прикорма определяется состоянием желудочно-кишечного тракта и нутритивным статусом ребёнка. Это может быть овощное пюре из натуральных овощей или плодоовощных консервов для детского питания без добавления молока (и не имеющих в составе бобовых) или безмолочные каши на основе кукурузной, рисовой или гречневой муки, для разведения которых необходимо использовать ту специализированную смесь, которую получает ребёнок. Мясной прикорм вводят в питание с 6 месяцев. Преимущество отдают специализированным детским мясным консервам промышленного выпуска, не содержащим молока и его производных (кролик, цыпленок, индейка и др.) (табл. 7).

Таблица 7 Примерные сроки введения прикорма детям первого года жизни с галактоземией

При выборе продуктов прикорма промышленного производства ориентируются на содержание в них галактозы (при наличии маркировки на этикетке): безопасными считаются продукты с содержанием в них галактозы не более 5 мг на 100 г продукта. При наличии галактозы в количестве от 5 до 20 мг на 100 г продукт применяется с осторожностью, под контролем содержания общей галактозы в сыворотке крови; при содержании галактозы более 20 мг на 100 г продукт не используется.

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: Лактоза нередко используется в качестве вспомогательного вещества в лекарственных средствах, в первую очередь в гомеопатических. Этанол тормозит элиминацию галактозы из печени.

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: Показанием к инфузионной терапии являются гипогликемия, гиповолемия, гипокоагуляция, лабараторные признаки печёночной и почечной недостаточности, недостаточность питания (гипотрофия).

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: Показанием к заменному переливанию крови являются повышенные показатели прямого билирубина и его быстрый прирост (состояние, угрожаемое по развитию билирубиновой энцефалопатии).

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

( Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: У больных с галактоземией наблюдается снижение минерализации костной ткани при отсутствии приёма препаратов кальция и витамина D, что часто приводит к развитию раннего остеопороза и повышенному риску переломов костей. Препараты кальция и холекальциферола (витамин D3) назначаются больным после 1 года жизни, когда из питания больных исключаются безлактозные смеси, являющихся основным источникам кальция и витамина D.

3.2. Хирургическое лечение

( Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

Комментари й: Катаракты у больных галактоземией характеризуются как малые, транзиторные или неонатальные и проходят на фоне безлактозной/безгалактозной диеты; однако, в отдельных поздно диагностированных случаях требуется применение хирургического лечения.

3.3. Иное лечение

( Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий: У некоторых больных с галактоземией сохраняется риск формирования отсроченных осложнений — задержки физического развития, нарушения развития речи («вербальной диспраксии»), моторных функций (атаксия), остеопороза (при отсутствии дополнительного введения препаратов кальция). У девочек повышен риск нарушения полового созревания.

Задержка психического развития, выявляющаяся у некоторых детей с галактоземией, получающих диетическое лечение, не тяжёлая; она может обнаруживаться в раннем возрасте, но чаще становится очевидной в школьные годы, когда у ребёнка возникают трудности с чтением или усвоением математики. У части детей возможно умеренное снижение интеллектуального развития или лёгкая умственная отсталость. У некоторых детей школьного возраста отмечаются двигательные нарушения в виде атаксии, неловкости мелкой моторики, расстройств равновесия и координации; мышечной дистонии, возможно наличие тремора при выполнении целенаправленных действий. Задержка речевого развития у больных галактоземией в раннем возрасте может проявляться затруднением артикуляции, обеднённым словарным запасом.

5.Профилактика

5.1. Профилактика

Профилактика включает медико-генетическое консультирование. В семье, где есть больной ребёнок, имеется 25% риск повторного рождения больного при каждой последующей беременности. У родственников из группы риска также возможно выявление мутаций, если они были идентифицированы у больного ребёнка в данной семье.

Пренатальная диагностика заключается в проведении кордоцентеза, биопсии хориона в 10–12 недель гестации, амниоцентеза — в 15–18 недель гестации. Дородовая диагностика галактоземии осуществляется путём определения активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) в культуре амниоцитов, биоптате и культуре хориона, а также методами ДНК-анализа, позволяющего выявлять мутации в генах GALT.

Вопрос о проведении пренатальной диагностики галактоземии должен быть всесторонне обсуждён с заинтересованными супружескими парами прежде, чем принять окончательное решение, так как заболевание поддаётся лечению.

5.2. Диспансерное наблюдение

Продолжительность госпитализации зависит от скорости восстановления соматического и нутритивного статуса ребёнка, нормализации функции печени и показателей коагулограммы, что в среднем составляет 21 день. После выпи.ски из стационара ребёнок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, офтальмолога, генетика, психолога, логопеда. Консультации других специалистов назначаются по показаниям.

Контроль адекватности проводимой терапии осуществляют с помощью определения содержания тотальной галактозы (галактоза + галактозо-1-фосфат) в сыворотке крови не реже 1 раз в 3 месяца на первом году жизни, далее не реже 1 раза в год. При этом уровень тотальной галактозы не должен превышать 4 мг/дл. Необходимо отметить, что в течение первых месяцев жизни ребёнка на фоне безлактозной диеты возможно сохранение несколько повышенного уровня тотальной галактозы, что может быть связано с её активным биосинтезом из УДФ-глюкозы.

Ежегодно дети должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где осуществляются контроль функции печени (биохимический анализ крови, УЗИ органов брюшной полости и др.), показателей фосфорно-кальциевого обмена, углублённый осмотр офтальмолога, при необходимости проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ), нейрорадиологического обследования (МРТ/КТ), реабилитационных мероприятий.

Девочкам с 12-летнего возраста рекомендуется ультразвуковое исследование органов малого таза 1 раз в год для оценки состояния яичников и соответствия их размеров возрастным нормам. При выявлении первичной аменореи рекомендуется наблюдение гинеколога и эндокринолога и назначение заместительной гормональной терапии девочкам с 15-летнего возраста.

Детям школьного возраста рекомендуется 1 раз в 2 года проводить рентгеноденситометрию скелета для выявления признаков остеопороза.

Родители больных с галактоземией должны быть обучены правилам организации диетотерапии и контроля за адекватностью её проведения.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Таблица П1. Уровни убедительности доказательств

Уровни убедительности доказательств Источник доказательств
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных
Крупные мета-анализы
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование
Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов
Хорошо организованное проспективное исследование когорты
Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне
Результаты не презентативны в отношении целевой популяции
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования
Исследования с недостаточным контролем
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками
Ретроспективные или наблюдательные исследования
Серия клинических наблюдений
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчёта экспертной комиссии, экспериментально подтверждённые и теоретически обоснованные

Таблица П2. Сила рекомендаций

Сила рекомендаций Описание Расшифровка
A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии.Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года.

Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение В. Информация для пациентов

Галактоземия — это наследственное заболевание, характеризующиеся нарушением метаболизма галактозы (углеводобразующиеся при расщеплении молочного сахара — лактозы в желудочно-кишечном тракте).

Клинические симптомы галактоземии стремительно развиваются у больного новорождённого ребёнка в течение первых дней жизни на фоне вскармливания грудным молоком или адаптированной детской молочной смесью. Симптомы носят неспецифический характер: вялость, отказ от груди (бутылочки со смесью), срыгивания, рвота после еды, желтуха, геморрагические высыпания, кровоизлияния, увеличение печени и селезёнки.

С целью ранней диагностики и профилактики развития указанных симптомов (и/или быстрого их купирования) проводится неонатальный скрининг, результаты которого сообщаются родителям по телефону.

Родители обязаны внимательно отнестись к полученной из центра неонатального скрининга информации и немедленно явиться на приём к врачу и/или связаться с ним по телефону даже, если у ребёнка отсутствуют клинические жизнеугрожающие симптомы. Решение о назначении и характере диетотерапии принимает врач.

Назначение патогенетической безлактозной/безгалактозной диетотерапии с первых дней жизни ребёнка определяет благоприятный прогноз течения галактоземии.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Список литературы


  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена: методическое письмо. М., 2013. 97 с. 

  2. MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.). 

  3. Akar M., Celik M., Kasapkara C.S., Ozbek M.N., Aldudak B., Tuzun H. Mutational analysis of the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene in southeast part of Turkey: a regional report // Genet Couns. 2015. Vol. 26. №1. P. 91–4. 

  4. Timmers I., van den Hurk J., Hofman P.A., Zimmermann L.J., Uludag K., Jansma B.M., Rubio-Gozalbo M.E. Affected functional networks associated with sentence production in classic galactosemia // Brain Res. 2015 Aug 7. Vol. 1616. P. 166–76. 

  5. Liu Y., Sidhu A., Bean L.H., Conway R. Fridovich-Keil J.L. Genetic and functional studies reveal a novel noncoding variant in GALT associated with a false positive newborn screening result for galactosemia // Clin Chim Acta. 2015 Jun 15. Vol. 446. P. 171–4. 

  6. Hegarty R., Hadzic N., Gissen P., Dhawan A. Inherited metabolic disorders presenting as acute liver failure in newborns and young children: King"s College Hospital experience // Eur J Pediatr. 2015 Apr 24. 

  7. Ozbek M.N., Ocal M., Tanriverdi S., Baysal B., Deniz A., Oncel K., Demirbilek H. Capillary bedside blood glucose measurement in neonates: missing a diagnosis of galactosemia // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2015 Mar 5. Vol. 7. №1. P. 83–5. 

  8. Porta F., Pagliardini S., Pagliardini V., Ponzone A., Spada M. Newborn screening for galactosemia: a 30-year single center experience // World J Pediatr. 2015 May. Vol. 11. №2. P. 160–4. 

  9. van Erven B., Romers M.M., Rubio-Gozalbo M.E. Revised proposal for the prevention of low bone mass in patients with classic galactosemia // JIMD Rep. 2014. Vol. 17. P. 41–6. 

  10. Pyhtila B.M., Shaw K.A., Neumann S.E., Fridovich-Keil J.L. Newborn screening for galactosemia in the United States: looking back, looking around, and looking ahead // JIMD Rep. 2015. Vol. 15. P. 79–93. 

  11. Coelho A.I., Trabuco M., Ramos R., Silva M.J., Tavares de Almeida I., Leandro P., Rivera I., Vicente J.B. Functional and structural impact of the most prevalent missense mutations in classic galactosemia // Mol Genet Genomic Med. 2014 Nov. Vol. 2. №6.