Беззащит­ность как диагноз

Прежде всего нужно понимать, что ПИД — не одно заболевание, а целая группа генетически детерминированных патологических состояний, связанных с нарушением тех или иных компонентов иммунной системы ¹. Сегодня известно уже более 300 генов, мутации которых лежат в основе ПИД ², — и основной прогресс в этой области произошёл в 1980-х годах, когда была начата расшифровка генома человека.

Эксперты оценивают общую распространённость ПИД как 1:10 000 населения ³, однако для некоторых «лёгких» форм этот показатель гораздо больше: например, частота селективного дефицита IgA составляет 1:500 человек. Простой расчёт показывает, что в России диагноз ПИД должен быть установлен не менее чем 15 тыс. пациентов. Тем не менее в национальный регистр внесены лишь около 2000 из них — и только они могут получать необходимое лечение. Остальные наши сограждане с врождёнными иммунодефицитами живут и умирают без адекватной терапии.

Стоит отметить и то, что иммунодефициты можно не только лечить, но и вылечить: при некоторых формах ПИД трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) ⁴, ⁵ обеспечивает полное выздоровление 90–95% (!) пациентов.

Недиагностированные трагедии

Исследователям удалось выяснить довольно много генетических и биохимических аспектов ПИД, что позволило модифицировать ранее принятую классификацию и разработать соответствующие схемы лечения. В настоящее время Международный союз иммунологических обществ (International union of immunologic societies, IUIS) рекомендует выбирать таргетную (патогенетическую), симптоматическую или куративную* терапию с учётом конкретных молекулярно-генетических дефектов, имеющихся у пациента ⁶, ⁷.

В современной классификации все ПИД подразделяют на девять основных групп.

1. Дефекты клеточного и гуморального звена иммунитета.

2. Нарушение выработки антител с полным отсутствием, пониженным или нормальным числом В-лимфоцитов.

3. Комбинированные ПИД: T-кле­точный иммунодефицит и нарушение выработки антител (часто в сочетании с врождёнными пороками развития).

4. ПИД c нарушением иммунной регуляции: наследственные синдромы активации макрофагов (гемафагоцитарные синдромы), аутоиммунные лимфопролиферативные синдромы, дефекты иммунной системы с поражением кишечника, интерферонопатии 1-го типа.

5. Врождённые нейтропении и дефекты фагоцитов (числа, подвижности; неэффективность «респираторного взрыва»*).

6. Дефекты врождённого иммунитета и сигнальных путей: нарушение синтеза интерферонов и иммуноглобулинов, структуры Т-киллеров и др.

7. Аутoвоcпалительные заболевания.

8. Нарушение системы кoмплемента.

9. Фенокопии ПИД, связанные с соматическими мутациями или выработкой агрессивных аутоантител.

Вариабельность генетических нарушений чрезвычайно высока — может произойти «поломка» практически любого компонента иммунной системы.

Наследуются ПИД аутосомно-рецессивным, аутосомно-дoминантным или Х-сцепленным путём*. Принято считать, что чаще всего клинический дебют происходит в детстве. Тем не менее лёгкие формы иммунодефицитов могут проявлять себя в более позднем возрасте.

Авторы исследования, проведённого в Бразилии, выяснили, что не менее 30% диагнозов выставляют пациентам старше 20 лет ⁸. В 84% случаев в «старшей» возрастной группе были отмечены нарушения гуморального звена иммунитета. Любопытно, что это косвенно свидетельствует об улучшении оказания медицинской помощи, благодаря чему недостаток защитных антител реже приводит к летальному исходу.

Типичные проявления (и главная причина гибели больных) при ПИД — тяжёлые многоочаговые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции со склонностью к хроническому течению и рецидивированию, плохо поддающиеся стандартной терапии ⁹. Кроме того, для пациентов с ПИД характерна предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям и злокачественным новообразованиям — их вероятность повышается в 100–200 раз по сравнению с общей популяцией и может достигать 60% (чаще всего наблюдают лимфомы и лейкозы) ¹⁰. В этой связи у онкологических больных молодого возраста имеет смысл исключить ПИД.

Действующие лица

Для первой группы ПИД, выделенной в классификации, характерна тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность — это состояние, обусловленное широким спектром генетических расстройств, при которых снижается количество и активность Т-лимфоцитов (иногда и В-лимфоцитов), естественных киллеров (NK-клеток лимфоцитарного ряда), а также уровень сывороточных иммуноглобулинов. Для пациентов с тяжёлой комбинированной иммунной недостаточностью характерны ранний дебют (в 1–3 мес), отсутствие или малые размеры тимуса, лимфопения, тяжёлое течение инфекций, в том числе вызванных оппортунистической микрофлорой, неопасной при интактном иммунитете (вплоть до пневмонии, менингита и сепсиса). Нередко инфекционные осложнения возникают после иммунизации живыми вакцинами. В отсутствие трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 100% больных погибают от осложнений в раннем возрасте.

На долю второй группы, связанной с нарушением гуморального звена иммунитета, приходится до 60% всех случаев ПИД. Как уже упоминалось, селективный дефицит IgA (содержание сывороточногоIgA до 5 мг/дл; частые заболевания дыхательной системы и нарушение иммунотолерантности в ЖКТ — целиа­кия, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) наблюдают в популяции с частотой 1:500 000.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) — одна из наиболее распространённых форм гуморальных ПИД (распространённость 1:25–30 000 населения). Заболевание может иметь семейный характер (при аутосомно-доминантном наследовании), не зависит от пола. Клинические формы очень разнообразны, однако есть обязательные критерии диагноза.

• Начало заболевания в возрасте старше 2 лет.
• Высокая восприимчивость к острым и хроническим инфекциям, их резистентность к терапии.
• Предрасположенность к аутоиммунным (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия и др.), лимфопролиферативным и злокачественным новообразованиям.
• Снижение уровня IgG на 2σ от возрастной нормы для детей и подростков, в отдельных случаях сочетающееся с дефицитом IgA или IgM.
• Нарушение специфического антителообразования (нормальным показателем считают 4-кратное увеличение титра специфических антител после вакцинации или перенесённой инфекции). Отсутствие ответа на вакцинацию и перенесённую инфекцию — в некоторых случаях постинфекционные и/или поствакцинальные антитела формируются, но сохраняются крайне непродолжительно.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (диагностируют с частотой 1:50–250 000 населения) — заболевание, обусловленное дефектом гена btk (кодирует тирозинкиназу Брутона), характерно для мальчиков. Проявляется значительным снижением концентрации иммуноглобулинов всех классов на фоне практически полного отсутствия B-лимфоцитов. Как правило, клиническая картина развивается в возрасте от 6 мес до 1 года, манифестируя тяжёлыми отитами, синуситами, пневмониями, кожными инфекциями, диареей либо инфекционным артритом, торпидно протекающими при стандартных схемах терапии. Внимательный осмотр позволяет обнаружить характерную гипоплазию периферических лимфоидных органов (глоточного лимфоидного кольца, периферических лимфатических узлов). При лабораторных исследованиях устанавливают резкое снижение концентрации всех классов иммуноглобулинов, значительное уменьшение числа В-лимфоцитов (менее 1%).

Помимо Х-сцепленного заболевания, встречаются также аутосомно-рецессивные формы агаммаглобулинемии, которые не зависят от половой принадлежности.

К третьей группе ПИД относят, например, синдром Вискотта–Олдрича: поражено T-лимфоцитарное звено иммунитета и снижена продукция антител. Наследуется по Х-сцепленному типу и формирует триаду признаков, включаю­щую рецидивирующие и хронические инфекции, геморрагии и экзему. Частота составляет 4:1 000 000 человек, болеют почти всегда мальчики.

Па­тогенез обусловлен снижением или полным отсутствием белка WAS (Wiscott-Aldrich syndrome protein), кодируемого одноимённым геном, расположенным на коротком плече Х-хромосомы. Экспрессия этой субстанции происходит исключительно в клетках гематопоэтического ряда (в лимфоцитах, ткани селезёнки, тимоцитах). Точное биологическое назначение белка WAS до сих пор остаётся загадкой; предполагают, что он участвует в процессах межклеточной коммуникации и поддержания структуры цитоскелета.

Заболевание проявляется в раннем детстве, иногда у новорождённых (характерны петехиальная сыпь, кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки, кишечные кровотечения). Классическая форма синдрома Вискотта–Олдрича довольно специфична: повышенная кровоточивость со значительным снижением числа и уменьшением размеров тромбоцитов; рецидивирующие и хронические бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; кожная экзема. Единственный метод лечения, который может полностью скомпенсировать иммунологический и гематологический дефекты, — ТГСК; терапия успешна в 90% вмешательств (до внедрения этой методики в практику большинство пациентов погибали в раннем возрасте — в среднем к 6,5 года).

К четвёртой группе относят ПИД с нарушением иммунной регуляции; один из характерных представителей — аутоиммунный лимфопролиферативный синдром. В основе его патогенеза лежит нарушение Fas-опосредованного апоптоза*. Согласно данным литературы, большинство пациентов имеют герминальные**, редко — соматические гетерозиготные мутации в гене Fas или комбинацию герминальных и соматических мутаций. Возможные проявления: диффузная незлокачественная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, аутоиммунные цитопении (анемия, тромбоцитопения, нейропения) и другие аутоиммунные расстройства в сочетании с гипериммуноглобулинемией, повышением количества дубль-негативных a/b-Т-клеток***, высоким риском лимфом.

Пятая группа включает количественные и качественные дефекты нейтрофильного звена иммунитета, ассоциированные с повышенной восприимчивостью к инфекциям различной этиологии; наиболее характерный пример — хроническая гранулёматозная болезнь (ХГБ). Это генетическое Х-сцепленное заболевание или аутосомно-рецессивный вариант состояния, связанного с дефектом фагоцитов — они хуже вырабатывают свободные радикалы, и клетки иммунной системы не могут разрушать поглощённые патогены. Вторая особенность — наличие очагов непродуктивного хронического воспаления с формированием гранулём. Распространённость ХГБ составляет, по разным данным, от 1:200 000 до 1:500 000 населения. В большинстве случаев диагноз устанавливают в возрасте до 2 лет, однако при Х-сцепленном варианте наследования ХГБ это может произойти к 5 годам, а при аутосомно-рецессивном — к 9 годам и даже позднее.

Клинически ХГБ проявляется рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями кожи, подкожно-жировой клетчатки, лимфатических узлов, лёгких, печени, костей, желудка, кишечника и других органов, вызванными каталазоположительными грамотрицательными бактериями (Escherichia coli, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp.) и грамположительными микроорганизмами (Staphylococcus aureus), грибами (Aspergillus spp., Candida spp.) и др. Наиболее типичное начало — инфекционное заболевание лёгких с последующим развитием гнойных процессов. Для всех генетических вариантов болезни типичны рецидивирующие абсцессы различной локализации (вирусные и паразитарные поражения нехарактерны).

Заболевания шестой группы обусловлены дефектами врождённого иммунитета и сигнальных путей: вследствие нарушения синтеза интерферонов и иммуноглобулинов, структуры Т-киллеров и других нарушений в зависимости от формы значимо повышен риск тяжёлого течения микобактериальных, герпетических, грибковых и других инфекций, нередко вызывающих гибель пациента, не получающего иммуноглобулина внутривенно.

Седьмую группу ПИД начали изучать сравнительно недавно. К ней отнесены разнородные редко встречающиеся генетически обусловленные аутовоспалительные синдромы, которым свойственны периодические эпизоды системного воспаления с лихорадкой и клиническим полиморфизмом (нередко их путают с ревматическими, аутоиммунными или инфекционными заболеваниями). В практической работе следует различать аутоиммунные заболевания и аутовоспалительные синдромы (когда отсутствуют аутоантитела или антигенспецифические T-лимфоциты).

Сегодня описано более 25 различных врождённых синдромов этой группы, которые классифицируют следующим образом.

• Периодические лихорадки — семейная средиземноморская лихорадка (FMF), синдром периодической лихорадки с дефицитом мевалонаткиназы (он же — гипер-IgD-синдром, HIDS/MKD), периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли 1-го типа (TRAPS).
• Криопирин-ассоциированные синдромы* — семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS, FCAS2), синдром Макла–Уэллса (MWS), хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).
• Гранулёматозная болезнь — синдром Блау.
• Протеасом-ассоциированные синдромы — синдром Накаджо–Нишимура (Nakajo–Nishimura), синдром, связанный с контрактурой суставов, мышечной дистрофией и панникулитами (JMP), хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и лихорадкой (CANDLE).
• Пиогенные синдромы — пиогенный стерильный артрит в сочетании с гангренозной пиодермией, выраженными акне и фурункулёзом (PAPA), синдром Маджида (Majeed), дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), дефицит антагониста рецептора интерлейкина-36 (DITRA).

Подробнее о наиболее распространённой форме периодических лихорадок — семейной средиземноморской лихорадке — написано в тематической статье Семейная средиземноморская лихорадка: от теории к практике (Барабанова О.В., Зиновьева Н.В.).

Самый часто встречающийся представитель восьмой группы ПИД — наследственный ангионевротический отёк (НАО), который обусловлен дефицитом С1-ингибитора системы комплемента с дефектом в гене SERPING ¹. Клинически проявляется рецидивирующими отёками, наиболее заметными в области лица, конечностей и живота; также характерны абдоминалгии. Первые приступы обычно возникают в детском или подростковом возрасте, иногда у взрослых; провоцирующими факторами могут стать хирургические вмешательства, травмы, стресс и т.д. Важно дифференцировать НАО от аллергического отё­ка гистаминового генеза: характерный признак наследственного ангионевротического отёка — неэффективность антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов в силу брадикининового происхождения отёков.

Заподозрить = спасти

Своевременная диагностика и адекватная терапия часто позволяют полностью скорригировать ПИД, а в остальных случаях — стабилизировать состояние и улучшить качество жизни больных. Особую роль играет тщательно собранный семейный анамнез — с прицельным расспросом о фактах гибели детей от инфекционных заболеваний и о наличии родственников с подтверждённым диагнозом ПИД.

При осмотре у детей с ПИД нередко выявляют задержку физического развития, гипоплазию периферических лимфатических узлов и миндалин или, напротив, лимфопролиферацию. Отсутствие тени тимуса на рентгенограмме грудной клетки свидетельствует о дефекте Т-лимфоцитарного звена. Стойкая лимфопения (менее 1,5 ×10⁹/л), особенно у детей младшего возраста, позволяет предположить ПИД с поражением клеточного иммунитета, а значительное снижение γ -фракции глобулинов (менее 6%) говорит о нарушении синтеза IgG.

Эксперты Европейского сообщества и Панамериканской группы по иммунодефицитам (European society for immunodeficiencies, ESID и Pan-American group for immunodeficiency, PAGID) одобрили скрининговый метод «10 признаков ПИД у детей» ¹¹. При обнаружении двух и более симптомов из перечня лечащему врачу следует направить ребёнка на консультацию к иммунологу, который назначает тесты, выполняемые специализированными лабораториями.

• Иммунологическое фенотипирование лимфоцитов.
• Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов.
• Определение титров поствакцинальных антител.
• Анализ митогенного ответа Т-лим-фоцитов.
• TREC, KREC (скрининговое определение процессов созревания B- и T-лимфоцитов).
• Определение хемилюминесценции нейтрофилов, бурст-тест (оценка функционального состояния фагоцитов крови, бактерицидной активности крови — для исключения хронической гранулёматозной болезни).
• Определение экспрессии специфических белков и рецепторов (SAP/XIAP, WAS, BTK, рецепторов к интерлейкину-12, интерферону-γ).
• Анализ компонентов системы комплемента.

Далеко не всегда диагноз первичного иммунодефицита можно поставить, проведя вышеперечисленные тесты. ПИД — генетически детерминированные заболевания, в связи с чем для подтверждения конкретной формы иммунодефицита необходима генетическая диагностика. Подтверждённый таким образом диагноз ПИД важен не только для выбора тактики ведения пациента и прогноза течения заболевания, но часто и для всех членов семьи. Не менее значимая часть работы — семейное консультирование: родителей и других кровных родственников, планирующих дальнейшее деторождение, необходимо направлять на пренатальную диагностику и генетический анализ для выявления носительства дефектного гена.

Что это даёт?

Согласно данным исследования ¹², направленного на определение эффективности существующих методик диагностирования ПИД, выполненного при поддержке Фонда Джеффри Моделла, ориентироваться на клинические признаки целесообразно. Помимо создания регистров пациентов, специализированного программного обеспечения для анализа сведений из электронной базы данных ЛПУ, применения 4-этапного алгоритма обследования с «обратной связью» для лечащего врача, скрининга новорождённых, дополнительного тематического обучения медработников и ликбеза общественности, критически важна настороженность специалистов первичного звена. Авторы исследования резюмируют, что вместе с пациентами и их родителями клиницисты, организаторы здравоохранения, фармацевтические компании и благотворители должны быть не только заинтересованы, но и ответственны за то, чтобы в диагностике ПИД были задействованы все существую­щие возможности.

Принципы (из)лечения

Ведение пациентов, больных ПИД, подразумевает либо поддерживающие схемы, либо радикальные вмешательства — и вторые обеспечивают выздоровление.

Поддерживающая терапия — заместительная, с внутривенными инфузиями или подкожными инъекциями IgG ¹³. После подтверждения диагноза ПИД при низком уровне IgG пациенту проводят курс «насыщения» иммуноглобулином из расчёта 1–1,5 г/кг, разделив дозу на два-три введения с интервалом в несколько дней. Затем необходимо периодическое частичное восполнение уровня антител: препарат дозируют из расчёта не менее 0,4 г/кг и вводят каждые 3–4 нед (внутривенно) или еженедельно (подкожно). Катаболизм замещённого IgG индивидуален и зависит от применяемого препарата, наличия очагов хронических инфекций и т.п. Важно поддерживать претрансфузионную концентрацию IgG не менее 5 г/л — это позволяет предотвратить тяжёлые инфекционные осложнения. Для профилактики вторичных нарушений следует отдавать предпочтение средствам, исследованным не только у пациентов с ВИЧ и вирусом гепатита B, но и с парвовирусом В19, аденовирусом.

Другие направления поддерживающей терапии преду­сматривают профилактику и специфическое лечение инфекционных, аутоиммунных либо онкологических заболеваний на фоне ПИД.

Радикальные подходы — это та или иная технология ТГСК. Успешная пересадка стволовых клеток костного мозга позволяет «реформировать» иммунную систему: собственные клетки оказываются заменены на донорские, не имеющие генетического дефекта.

Альтернативой ТГСК может стать генная терапия. Её суть — внедрение в клетки пациента вирусного «вектора» (переносчика генов), в который встроен полноценный ген — тот, дефект которого стал причиной ПИД. Такой метод имеет довольно много плюсов: не требует поиска донора, позволяет избежать реакции «трансплантат против хозяина», а также позволит корректировать неиммунологические симптомы некоторых ПИД в перспективе ¹³. К сожалению, эта «высокая технология» применима не во всех клинических ситуациях.

Несмотря на широкий спектр методик и препаратов для лечения ПИД, успех зависит преимущественно от своевременности выявления заболевания. Именно готовность врача первичного звена учитывать не только симптомы, выявленные «здесь и сейчас», а всю информацию о пациенте должна стать шагом к проведению своевременной консультации иммунолога, уточняющей диагностики и адекватного лечения. Пациент с тяжёлой формой врождённого иммунодефицита может полностью выздороветь, а больной с нарушенной продукцией антител — прожить полноценную жизнь на поддерживающей терапии.

В медицине «выиграть время» очень часто означает «спасти жизнь». Поэтому алгоритм «10 признаков первичного иммунодефицита» нужно иметь под рукой врачу любого профиля.