SP Навигатор: Рак щитовидной железы
Рак щитовидной железы (2016)

Ключевые слова

  • рак щитовидной железы
  • карцинома щитовидной железы
  • папиллярный рак щитовидной железы
  • фолликулярный рак щитовидной железы
  • медуллярный рак щитовидной железы
  • недифференцированный рак щитовидной железы
  • анапластический рак щитовидной железы
  • тиреоидэктомия
  • гемитиреоидэктомия
  • резекция щитовидной железы
  • превентивная тиреоидэктомия
  • лимфодиссекция
  • фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и клетчатки шеи
  • наследственный медуллярный рак щитовидной железы
  • синдром множественных эндокринных нарушений 2А и 2Б типа (МЕН2А и МЕН2Б)
  • мутации в гене RET
  • радиойодтерапия
  • дистанционная лучевая терапия
  • цитологическое исследование
  • гистологическое исследование
  • дети
  • подростки

Список сокращений

ФДГ — фтордезоксиглюкоза
АРЩЖ — анапластический рак щитовидной железы
ГИ — гистологическое исследование
ГТЭ — гемитиреоидэктомия
ДЛТ — дистанционная лучевая терапия
ДРЩЖ — дифференцированный рак щитовидной железы
ЛТ — лучевая терапия
ЛУ — лимфатические узлы
МЕН2А — синдром множественных эндокринных нарушений 2А типа
МЕН2Б — синдром множественных эндокринных нарушений 2Б типа
МРТ — магнитно-резонансная томография
МРЩЖ — медуллярный рак щитовидной железы (С-клеточный рак)
ПРЩЖ — папиллярный рак щитовидной железы
ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография
ПЭТ/КТ- позитронно-эмиссионная томография + компьютерная томография
РЙТ — радиойодтерапия
рчТТГ — тиреотропин-альфа (рекомбинантный человеческий ТТГ)
РЩЖ — рак щитовидной железы
СВТ — сцинтиграфия всего тела
СОД — суммарная очаговая доза
ТАБ — тонкоигольная аспирационная биопсия
ТПАБ — тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия
ТЭ — тиреоидэктомия
УЗИ (УЗВТ) — ультразвуковое исследование
ФРЩЖ — фолликулярный рак щитовидной железы
ФФИ — фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и клетчатки шеи
ЦИ — цитологическое исследование
ЩЖ — щитовидная железа

Термины и определения

Абластика —принцип в хирургии, заключающийся в предотвращении рецидива и метастазирования злокачественной опухоли, путём удаления опухолевого очага вместе с лимфатическими сосудами и регионарными лимфатическими узлами единым блоком, в пределах здоровых тканей, не касаясь поражённых тканей.

Анализ выживаемости (от анг. survival analysis) — это класс статистических моделей, позволяющих оценить вероятность наступления события.

Инструментальная диагностика —диагностика с использованием для обследования пациента различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика — совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Медицинский работник —физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской организации, и в трудовые (должностные) обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность.

Медицинское вмешательство —выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность, виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Рабочая группа —двое или более людей одинаковых или различных профессий, работающих совместно и согласованно в целях создания клинических рекомендаций и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Рак щитовидной железы (РЩЖ) —злокачественное эпителиальное новообразование из клеток щитовидной железы. Злокачественные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) эпителиальной природы согласно международной гистологической классификации опухолей ЩЖ (ВОЗ, 2004) представлены: дифференцированными (папиллярной и фолликулярной) карциномами, медуллярными или С-клеточными и недифференцированными (анапластическими) карциномами ЩЖ.

Синдром —совокупность симптомов с общими этиологией и патогенезом.

Хирургическое вмешательство —инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и/или как метод лечения заболеваний.

Хирургическое лечение — метод лечения заболеваний путём разъединения и соединения тканей в ходе хирургической операции.

Феохромоцитома — гормонально активная опухоль хромаффинных клеток симпатоадреналовой системы надпочечниковой или вненадпочечниковой локализации, секретирующая большое количество катехоламинов.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Рак щитовидной железы (РЩЖ) — злокачественная опухоль щитовидной железы, развивающаяся из фолликулярных или из С-клеток.

Синонимы: карцинома щитовидной железы.

1.2. Этиология и патогенез

Щитовидная железа (ЩЖ) детей и подростков является наиболее чувствительной к недостатку йода, радиационному воздействию. Распространённость эндемического зоба у детей центрального региона России в некоторых районах достигает 40%. Под влиянием тиреотропного гормона гипофиза на фоне развивающегося гипотиреоза, появляются узловые образования в ЩЖ, часть из которых имеет тенденцию к малигнизации. В результате аварии на атомной станции Чернобыля, приведшей к выбросу радиоактивных веществ, отмечен катастрофический рост патологии щитовидной железы у детей, по данным многих исследователей частота РЩЖ у детей Белоруссии увеличилась в 68 раз, что свидетельствует о прямом воздействии радиации.

Описаны наблюдения высокодифференцированного РЩЖ, передающегося по аутосомно-доминантному типу наследования в виде синдрома Каудена, синдрома Гарнера, сочетаний с атаксией-телеангиэктазией и наследственным аденоматозным полипозом. Медуллярный РЩЖ может возникать спорадически (в 75%) или как составная часть синдромов множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN2). Этиологическим фактором заболеваний с синдромами MEN2 являются наследуемые миссенс-мутации в проонкогене RET, локализованном на длинном плече хромосомы 10 (10q11.2).

1.3. Эпидемиология

В структуре всех злокачественных опухолей РЩЖ составляет 1–1,5% [1–7]. Ежегодный прирост заболеваемости РЩЖ в различных странах мира варьирует от 2 до 12%. РЩЖ у детей составляет от 1,5 до 3 % всех злокачественных опухолей, и от 8 до 22 % злокачественных солидных опухолей головы и шеи, причём чем меньше возраст ребёнка, тем более агрессивно протекает заболевание. РЩЖ преобладает у лиц женского пола, соотношение девочек к мальчикам в популяции детей с РЩЖ составляет от 2:1 до 6:1, в среднем соотношении 3,6:1. Основной возраст пациентов на момент заболевания составляет 8–14 лет. Дети до 6 лет составляют 15–20%, от всех наблюдений, зафиксированы редкие случаи возникновения рака щитовидной железы у детей до 3 лет жизни (около 3% наблюдений). Наибольшее количество детей (61%) заболевает в возрасте 11–14 лет, т.е. в пубертатный период, при этом соотношение девочек к мальчикам составляет 4,6:1.

Рак щитовидной железы диагностируется у детей на более поздних стадиях, чем у взрослых. По данным Zimmerman D. et al. (1988), опухоль менее 1 см. диагностируется только у 9% детей, в противовес 22% взрослых, в то же время 36% выявляемых карцином у детей имеют размеры более 4 см, в то время как у взрослых опухоли подобных размеров выявляются в 15% случаев.

1.4. Кодирование по МКБ-10

C73 — Злокачественное новообразование щитовидной железы.

1.5. Классификация

Злокачественные опухоли щитовидной железы подразделяются на:

  1. Папиллярный РЩЖ — встречается в 80% случаев РЩЖ [1–7]. Для данного варианта РЩЖ характерен высокий процент регионарного метастазирования в лимфатические узлы шеи (60–70%), высокая частота внутрижелезистой дессиминации, наличие «скрытых» форм, метастазы иногда являются единственным проявлением заболевания. У детей выше, по сравнению со взрослыми пациентами, процент неинкапсулированных карцином, наличие капсулы у детей до 10 лет определяется в 13% наблюдений, у детей 11–15 лет в 21%. По данным Zimmerman D. et al. (1988), метастазы в лимфатические узлы шеи встречаются у 90% детей с ПРЩЖ, а отдалённые в 7%, соответственно 35% и 2% у взрослых пациентов. Относится к высокодифференцированному раку.

Факторы прогноза для папиллярной карциномы представлены в табл. 1:

Таблица 1. Факторы прогноза для папиллярной карциномы

Факторы Благоприятные Неблагоприятные
Гистология Папиллярная карцинома другие варианты Папиллярная карцинома (диффузный склерозирующий вариант, солидный вариант)
Размеры опухоли ≤1 см >1 см
Число очагов Единичное узловое образование Многофокусность карциномы
Регионарные метастазы N0 N1
Отдалённые метастазы М0 М1
Прорастание капсулы щитовидной железы Отсутствует Имеется
Возраст Подростковый возраст Ранний детский возраст
Радикальность хирургического лечения Адекватный объём операции согласно стадии заболевания и гистологического варианта Нерадикальность операции
  1. Фолликулярный рак (ФРЩЖ) —второй по частоте встречаемости у детей, составляет от 1,3 до 5 % случаев. У взрослых по данным различных авторов ФРЩЖ составляет от 11 до 20 %. У детей в отличие от взрослых ФРЩЖ имеет более доброкачественное и медленное течение, относится к высокодифференцированному раку.

Факторы прогноза для фолликулярной карциномы представлены в табл. 2:

Таблица 2. Факторы прогноза для фолликулярной карциномы

Факторы Благоприятные Неблагоприятные
Гистология Фолликулярная карцинома классический вариант Гюртлеклеточная карцинома. Фолликулярный рак с инсулярным компонентом. Широко инвазивный фолликулярный рак
Число очагов Единичное узловое образование Многофокусность карциномы
Регионарные метастазы N0 N1
Отдалённые метастазы M0 M1
Размеры опухоли Т1 Т2–Т4
Прорастание капсулы щитовидной железы Отсутствует Имеется
Радикальность хирургического лечения Адекватный объём операции согласно стадии заболевания и гистологического варианта Нерадикально выполненное хирургическое лечение на первом этапе
  1. Медуллярный рак (МРЩЖ) —умеренно дифференцированным рак, характеризуется агрессивным течением, что проявляется в высоком проценте метастазирования в лимфатические узлы шеи (от 60% при спорадическом до 90% при наследственной форме) и представлен двумя клиническими вариантами заболевания — спорадический и наследственный. Наследственный вариант характеризуется многофокусностью и билатеральностью поражения. Медуллярный рак ЩЖ у детей возникает как спорадически, так и при семейном эндокринном синдроме и составляет от 2 до 25% (чаще от 2 до 5%) от всех случаев РЩЖ, в 70% это спонтанные случаи заболевания и в 30% — семейный вариант. У взрослых эта опухоль составляет 12,6% среди всех злокачественных опухолей ЩЖ. Наследственный медуллярный РЩЖ — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования.

Семейные формы медуллярного РЩЖ могут быть представлены в сочетании с множественными эндокринными неоплазиями (МЭН) либо как изолированный МРЩЖ:

  • МЭН 2А (синдром Сипла) — сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой (в 10–60%), патологией паращитовидных желёз (20–23%) и кожным лихеноидным амилоидозом (менее 5%).
  • МЭН 2Б (синдром Горлина) — сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой (50–60%), множественными невриномами слизистой полости рта, губ, век (100%), «морфаноидное» телосложение (100%).
  • Семейный МРЩЖ (без МЭН).

  • Анапластический рак —недифференцированный, прогноз заболевания крайне неблагоприятный. У детей встречается в виде казуистических случаев, у взрослых — это также редкая опухоль, составляющая по данным разных авторов от 0,5 до 2% от всех случаев РЩЖ.

  • Другие карциномы (муцинозная, плоскоклеточная, склерозирующая мукоэпидермальная карцинома с эозинофилией, карцинома с тимусоподобной дифференцировкой, веретеновидноклеточная карцинома с тимусоподобной дифференцировкой, мукоэпидермоидная).
  • Другие опухоли щитовидной железы.

1.6. Стадирование РЩЖ по системе TNM

Классификация РЩЖ по системе TNM применима только для гистологически верифицированных форм РЩЖ. Основываясь на клинико-лабораторных данных диагностики, данная классификация позволяет проводить предоперационное — TNM и послеоперационное — pTNM стадирование болезни. В настоящее время для классификации дифференцированного РЩЖ используется 7-е издание Классификации TNM Американского объединённого комитета по вопросам рака (табл. 3).

Таблица 3. Классификациядифференцированного рака щитовидной железы по системе символов TNM Американского объединенного Комитета по вопросам рака, 7-е издание, 2010 г.

Первичная опухоль (T)
Тх
Т0
T1[1]
T1b
T2
T3
T4
T4b
Регионарные лимфатические узлы (N) —регионарные лимфатические узлы центральных отделов, латеральные, шейные и верхние медиастинальные
N0
N1
N1b
Отдалённые метастазы (M) [2]
M0
M1

Для классификации медуллярного РЩЖ используется 5-е издание Классификации ТNM Американского объединенного комитета (1997):

Первичная опухоль (T)
T0
T1
T2
T3 Опухоль размером 4 см и более в наибольшем, ограничена тканью щитовидной железы
T4 Опухоль, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной железы
Регионарные лимфатические узлы (N) —регионарные лимфатические узлы центральных отделов, латеральные, шейные и верхние медиастинальные
Nx Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет регионарных метастазов
N1 N1a
N1b Метастазы в лимфатические узлы с обеих сторон, на противоположной опухоли стороне или в верхние медиастинальные лимфатические узлы
Отдалённые метастазы (M) [3]
Mx Отдалённые метастазы не могут быть обнаружены
M0 Нет отдалённых метастазов
M1 Есть отдалённые метастазы

Все анапластические раки расцениваются как T* 4 *.

Т4а — интратиреоидная анапластическая опухоль, хирургически резектабельна.

T4b — экстратиреоидная анапластическая опухоль, хирургически нерезентабельна.

Группировка рака щитовидной железы по стадиям согласно TNM классификации представлена в табл. 4:

Таблица 4. Клинические стадии РЩЖ у детей согласно классификации UUCC/AJCC 2002 г. (6-я ред.)

Стадии Дифференцированный РЩЖ Медуллярный РЩЖ Апластический РЩЖ
I Любая Т, любая N, М0 T1N0M0
II Любая Т, любая N, М1 T2N0M0
III T3N0M0T1–3N1aM0
IVA T4aN0M0T1–4aN1M0 Т4а, любая N, M0
IVB T4bN0–1bM0 T4b, любая N, M0
IVC Любая T, любая N, М1 Любая Т, любая N, М1

1.7. Клиническая картина

Клиническая картина РЩЖ у пациентов детского возраста, как правило, очень скудна на проявления. Единственными клиническими проявлениями заболевания являются появление асимметрии и деформации в области шеи (выявленное или визуально определяемое узловое поражение ЩЖ или увеличенные лимфатические узлы шеи). Наличие увеличенных регионарных лимфатических узлов является вторым по частоте симптомом РЩЖ. Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы, расположенные по ходу сосудисто-нервного пучка.

В некоторых случаях, при длительном течении заболевания, у детей появляется затруднение дыхания, что обусловлено врастанием опухоли в трахею. В других наблюдениях развившаяся дыхательная недостаточность может быть связана с метастатическим поражением лёгочной ткани при диссеминации процесса. Этими же причинами, а также прорастанием опухоли возвратного нерва вызваны изменения голоса от его осиплости до афонии (чрезвычайно редкое проявление заболевания). Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов шеи отмечается в 84% наблюдений, в 54% из них регионарные метастазы визуально определялись раньше, чем изменения в ЩЖ.

Отдалённые метастазы у детей и подростков развиваются, как правило, в лёгких, костные метастазы у детей встречаются очень редко. Поражение центральной нервной системы и других органов встречается в единичных случаях. Метастазы в лёгкие у детей, как правило, мелкоочаговые и диссеминированные, в связи с этим они редко выявляются рентгенологически, и в подавляющем проценте случаев диагностируются при радиойоддиагностике (скрытые метастазы). Метастазы у детей функционально более активны, чем у взрослых, что обеспечивает более высокую эффективность радиойодлечения пациентов детского и подросткового возраста. Функциональная активность клеток папиллярного РЩЖ неодинакова в опухолях различного строения. Она выше при папиллярном РЩЖ фолликулярного строения и ниже у клеток солидного варианта. Эти клинико-анатомические особенности следует учитывать при планировании тактики лечения.

2. Диагностика

Тактика диагностики и лечения РЩЖ аналогична тактике у взрослых, но у детей РЩЖ имеет ряд существенных отличий. У детей и подростков не бывает клинически латентных карцином ЩЖ, так как в этом возрасте злокачественная опухоль ЩЖ, даже очень малого размера, потенциально опасна. Необходимо отметить, что детский возраст как фактор, активирующий потенциал опухолевой агрессии, проявляется при любом гистологическом типе РЩЖ. Риск тем выше, чем меньше возраст ребёнка. В детском и подростковом возрасте пролиферативные изменения в тканях имеют гораздо более высокую интенсивность по сравнению с взрослыми. Наибольшей активности эти процессы достигают в пубертатном возрасте в органах эндокринной системы. В это же время активно формируется и совершенствуется иммунная система растущего организма, в том числе и антиканцерогенный иммунитет. Этим реактивным физиологическим состоянием вероятно и объясняются высокие показатели частоты и обширности опухолевой диссеминации, и как следствие бурное и агрессивное течение РЩЖ в детском и подростковом возрасте.

Разные по гистогенезу раки щитовидной железы существенно различаются не только по распространённости и гистологической структуре, но и по клиническому течению, диагностической и лечебной тактике, прогнозу.

Если педиатр (или другой специалист) подозревает по результатам наружного осмотра и пальпации узловое поражение ЩЖ, то необходимо направить ребёнка в специализированную клинику (эндокринологический или детский онкологический центр).

Главными задачами обследования являются:

  1. 1)подтверждение (верификация) диагноза «рак щитовидной железы», желательно определение формы и варианта РЩЖ;
  2. 2)выявление и определение степени местного распространения опухоли (регионарные метастазы);
  3. 3)выявление и определение степени отдалённого распространения опухоли (отдалённые метастазы).

Необходимо проводить дифференциальную диагностику РЩЖ, в первую очередь, с доброкачественными новообразованиями, такими как аденома и узловой зоб, с острыми и хроническими тиреоидитами. Значительно реже в ЩЖ у детей развиваются специфические струмиты, такие как туберкулёз, актиномикоз, эхинококк. Регионарные метастазы рака щитовидной железы чаще всего принимают за банальные лимфаденопатии, туберкулёз, срединные и боковые кисты шеи, лимфогранулематоз и др. Решающее значение в дифференциальной диагностике имеет цитологическое исследование. Вспомогательным методом диагностики при аутоиммунном тиреоидите Хашимото может быть радиоиммунное исследование гормонов ЩЖ.

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы. В начальном периоде заболевания жалоб пациент не предъявляет, образование в ЩЖ имеет плотно-эластическую консистенцию и легко смещается при глотании. В то же время существуют варианты клинического течения, когда опухоль имеет быстрый и агрессивный рост с выходом за капсулу ЩЖ, с инфильтрацией и прорастанием окружающих тканей и обширным метастазированием. У пациентов детского возраста РЩЖ встречается реже, чем у взрослых, и при этом имеет более агрессивный характер течения. Причём чем меньше возраст ребёнка, тем более агрессивно протекает заболевание (распространение за пределы ЩЖ, активное метастазирование). Наиболее часто вовлекаются в процесс глубокие ярёмные лимфатические узлы, расположенные вдоль сосудисто-нервного пучка шеи. Поражение этой группы лимфатических узлов выявляется у 98% пациентов. Отдалённые метастазы выявляются у 2022% детей. У большинства из них обнаруживается метастатическое поражение лёгких, очень редко — костей.

Сбор анамнеза : опрос родителей и пациента (если позволит возраст); учёт жалоб ребёнка, места жительства до появления признаков заболевания, случаев онкологических заболеваний среди родственников, вредные воздействия на организм матери во время беременности и на ребёнка, указаний на врождённый характер заболевания. При некоторых наследственных синдромах отмечается повышенный риск развития папиллярного и фолликулярного рака. Папиллярный РЩЖ выявляется у 2% пациентов с семейным полипозом кишечника. Опухоли ЩЖ диагностируются у 5% пациентов с синдромом Каудена.

  • При осмотре и опросе пациента рекомендуется обратить внимание на наличие сопутствующей эндокринологической патологии, необычность внешнего вида [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При сборе анамнеза рекомендуется обратить внимание на случаи рака щитовидной железы в семье и у ближайших родственников, случаи внезапной смерти [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При расспросе родителей и пациента рекомендуется обратить внимание на время появления деформации шеи, скорость внешних изменений, наличие жалоб [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 3).

2.2. Физикальное обследование

  • Рекомендовано обратить внимание на состояние лимфатических узлов шеи.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Хроническая шейная лимфаденопатия может быть первым признаком метастатического варианта РЩЖ — «скрытого» РЩЖ, не выявляемого при пальпации, т.к. первичная опухоль при данной форме РЩЖ часто менее 1 см.

  • Рекомендуется начать с наружного осмотра, измерения роста, массы тела, уровня физического развития [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется провести пальпацию ЩЖ, лимфатических узлов шеи, брюшной полости, аускультацию лёгких [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется обратить внимание на наличие и выраженность нарушения голосовой функции, затруднения дыхания, глотания, одышки в покое и при физической нагрузке [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

2.3. Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется провести общий анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, исследование электролитов крови (натрий, калий, хлор, фосфор, кальций общий и ионизированный), общий анализ мочи [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендовано определение в крови уровня тиреоидных гормонов (свободного Т4, Т3, уровень АТ к тиреопероксидазе, и АТ к ТГ, кальцитонина), ТТГ, паратгормона, РЭА для оценки функционального состояния ЩЖ [^6], [^7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Для диагностики опухолевых заболеваний и оценки функционального состояния ЩЖ применяются радиоиммунные методы определения маркёров и уровня тиреоидных гормонов (ТТГ, свободного Т4 , Т3, уровень АТ к тиреопероксидазе, и АТ к ТГ). После проведения тиреоидэктомии по поводу папиллярного или фолликулярного рака отмечается нормализация уровня тиреоглобулина, при появлении рецидива и метастазов он вновь повышается. Раково-эмбриональный антиген может быть повышен у пациентов с медуллярным раком, но более точным является определение уровня кальцитонина — специфического опухолевого маркёра.

  • Рекомендуется цитологическое исследование пунктата опухолевой ткани ЩЖ или исследование пунктата лимфатического узла при подозрении на метастатическое поражение [^6],[^7],[^8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Цитологическое исследование завершает комплексную диагностику.

  • При подозрении на медуллярный РЩЖ рекомендуется определение уровней базального и стимулированного кальцитонина.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Базальный кальцитонин (N до 6 пг/мл), стимулированный кальцитонин определяется через 2 минуты и 5 минут после введения кальция глюконата из расчета 0,3 мл на кг веса тела пациента.

  • При подозрении на медуллярный РЩЖ рекомендуется оценка состояния кальций-фосфорного обмена.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При подозрении на медуллярный РЩЖ рекомендуется оценка уровня ванилинминдальной кислоты в моче.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

2.4.Инструментальная диагностика

  • Рекомендуется выполнить УЗИ щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов с допплерографией сосудов шеи для выявления вторичных изменений в регионарных лимфатических узлах, определения стадии заболевания, объёма хирургического лечения [^3], [^6], [^7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется выполнить КТ органов грудной клетки для исключения метастатического поражения лёгких [^3],[^6],[^7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется выполнить МРТ органов шеи при подозрении на врастание опухоли в трахею и/или пищевод, при неясной картине по результатам УЗИ[^3],[^6],[^7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется для исключения поражения органов брюшной полости проведение УЗИ брюшной полости, в случае неоднозначных результатов УЗИ — МРТ брюшной полости [^3],[^6],[^7],[^9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется выполнить радиоизотопное исследование (РИД) щитовидной железы и лимфатических узлов шеи с последовательным применением Тс-пертехнетата и Тс-технетрила для оценки объёма поражения ЩЖ, функциональной активности опухолевых узлов, выявления функциональной активности в регионарных лимфатических узлах, для исключения или подтверждения метастатического поражения [^3],[^6],[^7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется выполнить эндоскопическое исследование гортани для исключения пареза или паралича голосовых складок, оценки объёма движения надгортанника.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: При нарушении фонации, затруднениях дыхания в процессе диагностики пациентам обязательно проведение ларингоскопии, обнаруживающей в ряде случаев вовлечение в процесс возвратного нерва или повреждение его во время предыдущих операций, врастание опухоли в стенку трахеи, при МРЩЖ и синдроме МЭН — дополнительно выполняется гастроскопия и колоноскопия [^3],[^6],[^7],[^9].

  • Рекомендуется проведение УЗИ надпочечников при подозрении на медуллярный РЩЖ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендуется выполнить ТПАБ узла(ов) ЩЖ и изменённых лимфатических узлов шеи с последующим цитологическим исследованием аспирата для постановки цитологического диагноза[^3],[^6],[^7],[^9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Обязательным методом диагностики является подтверждение злокачественности процесса, которое достигается методом тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием аспирата узла(ов) ЩЖ и увеличенных лимфатических узлов шеи. При небольших опухолях или расположенных в глубоких отделах щитовидной железы ТАБ проводится только под ультразвуковым контролем, что гарантирует адекватный забор материала. По данным этого исследования, злокачественное поражение ЩЖ возможно распознать в 9597% случаев, а в 77% наблюдений определить морфологическую разновидность рака. В редких случаях приходится прибегать к открытой биопсии, чаще всего регионарных метастазов, очень редко — непосредственно ЩЖ.

2.5. Иная диагностика

  • Рекомендована консультация врача-генетика пациента и его ближайших родственников.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: С целью выявления наследственного характера заболевания, а также проведения молекулярно-генетического анализа крови на наличие мутаций в гене RET (генетическая диагностика) [^6],[^7],[^8].

  • Учитывая возможность семейного варианта заболевания, рекомендовано обследование с проведением УЗИ шеи, тонкоигольной аспирационной биопсии узла (узлов) ЩЖ, определением уровня кальцитонина в крови ближайших родственников пациента с верифицированным диагнозом «медуллярный РЩЖ».

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Данное обследование родственников пациента с медуллярным РЩЖ позволяет выявить манифестировавшие случаи заболевания.

• Учитывая возможность семейного варианта заболевания, рекомендован молекулярно-генетический анализ крови на наличие мутаций в гене RET ближайшим родственниками пациента с верифицированным диагнозом «медуллярный РЩЖ».

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Данное исследование позволяет выявлять носителей RET мутаций.

3. Лечение

Основной метод лечения РЩЖ у пациентов детского возраста является — хирургический. Консервативное лечение РЩЖ у детей и подростков, в настоящее время, не проводится, исключением является только паллиативное лечение, когда оперативное лечение дифференцированного РЩЖ или медуллярного РЩЖ не может быть проведено, при наличии йоднегативных отдалённых метастазов дифференцированного РЩЖ, наличии отдалённых метастазов медуллярного РЩЖ.

Показания к госпитализации: проведение оперативного лечения.

3.1. Хирургическое лечение

Хирургическое лечение РЩЖ должно выполняться опытными врачами-хирургами, которые входят в состав мультидисциплинарной команды специалистов, оперирующих ежегодно большое число пациентов, включая первичные случаи заболевания и повторные операции.

Цель лечения: полное выздоровление.

Критерии для проведения хирургического лечения РЩЖ:

  1. 1. Согласие родителей или законных опекунов пациента на проведение хирургического лечения.
  2. 2. Согласие пациента при достижении им возраста 15 лет.
  3. 3. Наличие заключения врача-детского онколога, врача-эндокринолога, врача-генетика (желательно при дифференцированном РЩЖ и обязательно при медуллярном РЩЖ).
  4. 4. Отсутствие хронических заболеваний в стадии декомпенсации, тяжёлых органных дисфункций.
  5. 5. Отсутствие признаков течения тяжёлой инфекции.
  6. 6. Отрицательный тест на беременность у девушек старше 12 лет.
  7. 7. Отсутствие аллергической реакции на препараты для местной анестезии и общего наркоза.

На интраоперационном этапе при отсутствии гистологической верификации для уточнения всех форм РЩЖ оперирующий хирург должен:

  1. 1) изучить удалённый макропрепарат для выявления наличия или отсутствия собственной капсулы у опухолевого узла, прорастания опухолью собственной капсулы, капсулы ЩЖ, окружающих тканей, а также определить наличие или отсутствие дополнительных очагов опухолевого роста в ткани железы и лимфатических узлах шеи;
  2. 2) произвести маркировку опухолей: отметить их количество, размеры и топографию;
  3. 3) направить материал на срочное гистологическое исследование и цитологическое исследование.

Окончательный диагноз и распространённость РЩЖ устанавливается после проведения гистологического исследования резецированной ткани ЩЖ и сцинтиграфии всего тела (в случае проведения радиойодтерапии). Оценка распространённости опухолевого процесса осуществляется в соответствии с классификацией UICC по системе TNM и pTNM.

Подход к решению вопроса об объёме хирургического вмешательства зависит от морфологического строения опухоли (форма и вариант РЩЖ), стадии заболевания, локализации и количества узлов в ЩЖ и объёма поражения лимфатического коллектора шеи. Все операции на ЩЖ проводятся экстракапсулярно. Минимальным объёмом вмешательства следует считать гемитиреоидэктомию (ГТЭ) [3–7, 12, 15, 19, 23, 29, 31, 33, 34, 39]. До настоящего времени, тактика органосохраняющих операций, ввиду частого внутриорганного распространения при РЩЖ и не диагностированного регионарного метастазирования, вызывает большие споры. Одни авторы считают, что операции в объёме гемитиреоидэктомии или субтотальной резекции и в дальнейшем супрессивная гормональная терапия будут адекватны для дифференцированного РЩЖ у детей, в отличие от ТЭ, после которой необходима пожизненная заместительная терапия левотироксином натрия** в больших дозах. Многие авторы высказывают сомнение в том, что применение этого препарата не может полностью заменить функцию удалённой ЩЖ, особенно у растущего организма детей. Известны негативные последствия длительного применения высоких доз левотироксина натрия**, а именно его кардиотоксичность, гепатотоксичность и влияние на содержание минеральных компонентов костной ткани. Сторонники органосохраняющих операций считают их преимуществом меньший процент послеоперационных осложнений, по сравнению с ТЭ. В специализированных центрах осложнения после ТЭ в среднем составляют не более 3%, кроме этого число осложнений в большей степени определяется распространённостью процесса. По данным Udelsman R. и соавт. (1996) суммарный процент послеоперационных осложнений после ТЭ составляет 5,6%, тогда как после гемитиреоидэктомии2,1%. Отмечено, что у 547% пациентов после гемитиреоидэктомии развивается локальный рецидив заболевания, риск которого в среднем в два раза выше, чем после выполнения ТЭ, что может быть связано с неверной диагностикой распространённости опухолевого процесса. Даже сами сторонники органосохраняющих операций отмечают высокий процент повторных операций по поводу рецидивов, он может достигать 37% при среднем сроке наблюдения 18,5 месяцев. Повторное хирургическое вмешательство всегда сопряжено с определенными техническими трудностями, следовательно, увеличивает риск развития послеоперационных осложнений. Большинство же исследователей однозначно высказывается в пользу ТЭ, аргументируя свою позицию высокой частотой мультицентричного роста дифференцированного РЩЖ у детей и подростков [3, 4, 6, 7]. В пользу этого утверждения говорят результаты исследования, при котором в 53,8% случаев только при гистологическом исследовании обнаружены скрытые опухолевые очаги в удалённой ткани ЩЖ.

Недооценка регионарной метастатической диссеминации РЩЖ приводит к нерадикальности хирургического лечения и к неоправданно высокой частоте рецидива и прогрессирования. Частота осложнений и инвалидизации пациентов этой возрастной группы остаётся высокой. Поэтому столь актуальным является использование современных комбинированных подходов к лечению, способных значительно улучшить показатели безрецидивной выживаемости и качества жизни.

Объём и техника хирургического лечения должны сочетать в себе стремление к радикальности и безопасности. В целях минимизации хирургических осложнений, а также повторных операций необходимо, выполнение операции в специализированных онкологических центрах.

Показания к хирургическому лечению ДРЩЖ:

  1. 1. Наличие клеток РЩЖ (или клеток подозрительных на опухолевые) по данным цитологического исследования при проведении диагностической пункционной биопсии узла ЩЖ или увеличенного лимфатического узла шеи.
  2. 2. Наличие клеток фолликулярной опухоли по данным цитологического исследования, при проведении диагностической пункционной биопсии узла ЩЖ или увеличенного лимфатического узла шеи.
  3. 3. Увеличение узла(ов) ЩЖ на фоне лечения левотироксином (или другими гормонами ЩЖ) в супрессивных дозах.
  4. 4. Наличие отдалённых метастазов РЩЖ.

  5. Экстрафасциальная гемитиреоидэктомия с удалением перешейка рекомендована только при солитарной папиллярной карциноме размером не более 1 см (стадия T1N0M0) и фолликулярной карциноме c минимальной инвазией (стадия T1N0M0 — T3N0M0) [^3],[^6],[^7]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: В данном случае при отсутствии клинических или эхографических признаков метастатического поражения лимфатических узлов вмешательство на лимфоколлекторе выполняется только на стороне поражения.

В последние годы появились данные свидетельствующие о том, что при не агрессивном папиллярном РЩЖ у девочек пубертатного возраста (одиночная опухоль ЩЖ размером до 1 см, без выхода за пределы капсулы ЩЖ по данным послеоперационного гистологического исследования, при доказанном отсутствии регионарных и отдалённых метастазов) возможно проведение органосохраняющих операций в объёме ГТЭ с низким риском рецидива и метастазов.

  • Если диаметр первичного очага дифференцированного РЩЖ превышает 1 см, выявлена многофокусная опухоль или до операции обнаружены метастазы, а также при всех других формах РЩЖ (и медуллярного, и недифференцированного) рекомендовано проведение тиреоидэктомии с удалением лимфатических узлов центральной зоны шеи (преларингеальных, претрахеальных и паратрахеальных лимфатических узлов и лимфатических узлов передневерхнего средостения).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: Подобный объём операции снижает риск местного рецидива заболевания и сопряжён с минимальным риском осложнений. Кроме того, это делает возможным выполнение аблации радиоактивным йодом и последующего адекватного мониторинга после хирургического вмешательства. После ТЭ вторичные поражения легко могут быть выявлены при измерении количества ТГ, при этом подходе риск рецидива низок и редко превышает 34%. При данном подходе, хотя и высок риск развития постхирургического гипотиреоза, но в послеоперационном периоде пациент будет чувствительным к РЙТ и супрессивной гормональной терапии. Риск смерти от РЩЖ при данной тактике может быть уменьшен до 12% и степень серьёзных осложнений до 12%. В результате наблюдения отмечена 100% 15-летняя выживаемость после ТЭ у пациентов с инвазивным ПРЩЖ против 74,2 % при меньшем объёме операции. Ещё одним аргументом в пользу ТЭ является возможность проводить РИТ.

Рекомендовано проведение расширенных операций на ЩЖ при папиллярном раке и при стадиях выше, чем T1 , с обязательным иссечением, так называемой, центральной клетчатки и лимфатических узлов шеи VI группы (преларингеальной, пре- и паратрахеальной), при необходимости — передне-верхнего средостения (VII группы). Однако подход к выбору объёма хирургического вмешательства дифференцирован и зависит от особенностей морфологического строения опухолей.

  • При выявлении метастазов в лимфатических узлах бокового коллектора шеи рекомендовано выполнить дополнительно фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи с обязательным удалением надключичных, паравазальных (нижние, средние, верхние) и акцессорных лимфатических узлов на стороне поражения или с двух сторон (по показаниям).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: При этом особое внимание обращают на сохранение целостности гортанных нервов и околощитовидных желёз.

  • Рекомендован эндотрахеальный наркоз с соблюдением принципов абластики при хирургическом вмешательстве на ЩЖ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

  • После удаления ЩЖ настоятельно рекомендовано проведение тщательной ревизии её заднебоковых поверхностей.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: При обнаружении удалённых околощитовидных желёз их измельчают и имплантируют в мышцы шеи.

  • При прорастании опухолью трахеи и пищевода у пациента при дифференциальной РЩЖ не рекомендовано проведение резекции при возможности проведения последующей радиойодтерапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: Прорастание опухолью трахеи и пищевода у взрослых пациентов при дифференцированном РЩЖ наблюдается редко, ещё реже у пациентов детского возраста. Однако с учётом возможности возникновения угрожающих жизни осложнений и ограниченных возможностей нехирургических методов лечения, в данных ситуациях при отсутствии признаков отдалённых метастазов необходимо выполнять хирургическую резекцию. Показание к операции должно учитывать не только техническую возможность резекции опухоли, но и общее состояние пациента. В зависимости от распространённости инвазии хирургическая стратегия может варьировать от «окончатой» резекции трахеи до комплексных ларинготрахеальных и эхофагеальных резекций. У пациентов детского возраста более целесообразно проведение поверхностного удаления с оставлением опухоли на поверхности, без проведения резекции, с учётом возможности, в дальнейшем, проведения радиойодтерапии [^7],[^12],[^13],[^17],[^20],[^23],[^24],[^32].

  • Рекомендовано послеоперационное морфологическое и клиническое стадирование дифференцированного РЩЖ для последующей стратификации индивидуального риска прогноза течения заболевания у пациента.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: Послеоперационное стадирование позволяет стратифицировать риск для каждого пациента индивидуально, которое в итоге будет определять тип и частоту контрольных обследований в дальнейшем. Условно стадирование дифференцированного РЩЖ базируется на патологоанатомическом исследовании с дополнительной информацией по результатам сцинтиграфии всего тела (СВТ) после тиреоидной аблации 131 I, если таковая проводится в пределах 3 месяцев после ТЭ. Наиболее популярна система стадий TNM, разработанная Американским объединённым противораковым комитетом (AJCC) и Международным противораковым союзом (UICC), которая основана на учёте распространённости опухоли и возрасте. Необходимо отметить, что, если пациенту не выполнялась регионарная лимфодиссекция, стадия N должна быть классифицирована как N x и не может быть точно установлена. В соответствии с этой системой выделены три категории риска на момент первичного лечения:

  1. 1) низкий риск: однофокусная опухоль Т__1 (\<1 см) N__0 M 0 и отсутствие прорастания капсулы ЩЖ;
  2. 2) средний риск: опухоль Т__1 (\>1 см) N__0 M 0 или T 2 N 0 M 0_ _или многофокусная опухоль T 1 N 0 M 0__;
  3. 3) высокий риск: любая Т 3_ _или Т 4 , или при любой Т, N 1 и/или M__1[3 ,4 ,6, 7, 10, 11, 13, 15, 24, 54–57].

  4. В случае, если пациенту при дифференцированном РЩЖ было проведено нерадикальное хирургическое лечение, рекомендовано повторное хирургическое лечение с целью полного удаления оставшейся ткани ЩЖ, особенно в случае опухоли больших размеров, её многофокусности, экстратиреоидного распространения и/или наличии сосудистой инвазии, локальных или отдалённых метастазах, радиационного облучения в анамнезе или при неблагоприятном гистологическом варианте карциномы.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: Показания к выполнению повторной операции в объёме тиреоидэктомии должны быть обсуждены непосредственно с пациентом и его родителям/законными опекунами, проинформировав их о преимуществах и рисках повторной операции, включая потенциальные осложнения последней. При дифференцированном РЩЖ в зависимости от размеров остатков тиреоидной ткани, в тех случаях, когда риск рецидива заболевания невысокий, эффективной альтернативой тиреоидэктомии может быть аблация радиоактивным йодом резидуальной ткани ЩЖ.

  • Через 3–6 недель после операции пациентам, которым на этапе хирургического лечения была выполнена ТЭ, рекомендовано проведение радиойодтеста (30 милликюри).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При накоплении 131I на шее менее 20% через 24 часа от момента проведения радиойодтеста рекомендована радиойодаблация.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При накоплении 131I на шее более 20% через 24 часа от момента проведения радиойодтеста рекомендовано повторное хирургическое вмешательство с целью удаления остатков тиреоидной ткани.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При дифференцированном РЩЖ повторные хирургические вмешательства на шее рекомендованы в следующих случаях:

  • 1)если после операции по поводу доброкачественных новообразований ЩЖ при гистологическом исследовании установлен РЩЖ, а объём выполненного хирургического лечения не соответствовал приведённым выше критериям;

  • 2)при рецидиве РЩЖ в оставшейся тиреоидной ткани (рекомендована ТЭ с удалением преларингеальной клетчатки, претрахеальной и паратрахеальной, передне-верхнего средостения);
  • 3)при выявлении метастазов в лимфатических узлах шеи (рекомендовано удаление поражённых лимфатических узлов единым блоком с клетчаткой и оставшейся тканью ЩЖ) [^7], [^10], [^12], [^17],[^20],[^23],[^24],[^30],[^32],[^33],[^47].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При дифференцированном РЩЖ не рекомендовано повторное хирургическое вмешательство в следующих случаях:

  • 1)при папиллярном РЩЖ — если размер опухоли не превышал 10 мм и, по данным морфологического исследования, она была представлена единичным фокусом, окружена капсулой на всём протяжении, а по результатам инструментальных методов исследования нет данных о наличии регионарных или отдалённых метастазов;

  • 2)при фолликулярном РЩЖ — с минимально выраженными инвазивными свойствами (стадии T1–T3N0M0, TNM 5-е издание, 1997 г.) [^7],[^10],[^12],[^17].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

3.1.1. Медуллярный РЩЖ

  • При медуллярном РЩЖ и метастатическом поражении лимфатических узлов шеи (по данным предоперационного обследования и/или результатам морфологических исследований удалённых тканей, выполненных до завершения оперативного вмешательства) вне зависимости от размеров опухоли настоятельно рекомендовано проведение тиреоидэктомии с удалением центральной клетчатки шеи, которая дополняется футлярно-фасциальным иссечением клетчатки шеи.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При семейных формах медуллярного РЩЖ вне зависимости от размеров опухоли и наличия/отсутствия метастатического поражения лимфатических узлов шеи настоятельно рекомендовано проведение тиреоидэктомии с диссекцией центральной клетчатки шеи и футлярно-фасциальным иссечением клетчатки шеи с обеих сторон.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Во время операции производится ревизия околощитовидных желёз и при обнаружении аденом выполняется их удаление.

  • При медуллярном РЩЖ и сопутствующей феохромоцитомы рекомендовано двухэтапное хирургическое лечение с удалением на первом этапе феохромоцитомы, а на втором этапе — хирургическое лечение медуллярного РЩЖ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При медуллярном РЩЖ рекомендовано проведение ДЛТ до СОД 60 Гр на область первичного очага после нерадикально выполненной операции или в неоперабельных случаях, зоны регионарного метастазирования рекомендовано облучать в дозе до СОД 40 Гр в режиме традиционного фракционирования.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Всем пациентам при медуллярном РЩЖ настоятельно рекомендована пожизненная заместительная терапия левотироксином натрия** в дозе из расчёта 2 мкг на кг веса у пациентов детского возраста [5, 7, 9, 25, 27, 29, 40].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

  • Всем детям, у которых выявлена мутация гена RET с риском развития синдрома МЭН на основании медико-генетического консультирования, рекомендовано проведение профилактической тиреоидэктомии в связи с высокой вероятностью развития РЩЖ [^5], [^7],[^8],[^9],[^25],[^27],[^29],[^40].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

  • При планировании профилактической тиреоидэктомии рекомендовано ориентироваться на стратификацию уровней мутаций гена RET и сроки проведения профилактической тиреоидэктомии, предложенные Американской тиреоидологической ассоциацией (АТА) [^5],[^7],[^8],[^9],[^25],[^27],[^29],[^40].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: В 2015 году АТА представила обновлённые рекомендации по стратификации уровней мутаций и срокам проведения тиреоидэктомии [^29]. В новой редакции предложено 3 уровня риска агрессивности медуллярного РЩЖ — наивысший, высокий и умеренный. Изменилось положение некоторых мутаций в классификации и рекомендации по ведению медуллярного РЩЖ умеренного риска (табл. 8). Лимфодиссекция при уровне АТА-HST в отсутствии явных метастазов рекомендована только в случае возможности сохранения паращитовидных желез, при уровне АТА-Н — при ТКТ выше 40 пг/мл.

Таблица 8. Рекомендации АТА по проведению профилактической тиреоидэктомии (АТА, 2015)

Риск агрессивности МРЩЖ (ATA, 2015) Мутации Рекомендации по проведению ТЭ
Наивысший M918T ТЭ в первый год жизни, (лучше первые месяцы жизни)
Высокий C634R/G/F/S/W/Y__A883F ТЭ в 5 лет и ранее (учитывается уровень ТКТ), при ТКТ \>40 пг/м + лимфодиссекция
Умеренный G533C C609F/R/G/S/T C611R/G/S/W/F/Y C618R/G/F/S/Y C620R/S/F/Y D631/Y K666E, E768D, L790F__V804L/M, S891A, R912P С 5 летнего возраста контроль ТКТ и УЗИ органов шеи. При невозможности следовать регулярному контролю каждые месяцев предпочтительней проведение ТЭ

3.1.2. Апластический РЩЖ

  • При операбельном недифференцированном РЩЖ рекомендовано комбинированное лечение с проведением на первом этапе дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в режиме традиционного фракционирования СОД 40 Гр. на первичный очаг и зоны регионарного лимфооттока и ТЭ на втором этапе.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: ТЭ выполняется с удалением поражённых лимфатических узлов (операция Крайля) или фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи через 23 недели после проведения ДЛТ.

  • При рецидиве недифференцированного РЩЖ рекомендована ДЛТ в СОД 30–40 Гр. и полихимиотерапия.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При недифференцированном РЩЖ ДЛТ по радикальной программе до СОД 60 Гр рекомендована только в неоперабельных случаях.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендованы следующие лекарственные препараты для полихимиотерапии — доксорубицин**, блеомицин**, цисплатин** и этопозид**.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При недифференцированном РЩЖ всем пациентам рекомендовано проведение заместительной терапии левотироксином натрия**.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • В послеоперационном периоде рекомендовано проведение ларингоскопии всем пациентам.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: В зависимости от размера первичной опухоли постхирургический паралич возвратного гортанного нерва наблюдается редко (\<2% случаев), при условии, что пациент оперирован опытным хирургом. Преходящая дисфункция голоса встречается гораздо чаще и разрешается спонтанно у большинства пациентов в течение 16 месяцев. Более высокая частота осложнений наблюдается в том случае, если операция выполняется непрофильными хирургами.

  • После ТЭ в послеоперационном периоде настоятельно рекомендовано в целях профилактики гипокальциемических судорог аналог витамина D3 — альфакальцидол** вместе с препаратами кальция.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • В целях профилактики развития гипо- и гиперкальциемии рекомендовано после ТЭ через 8 часов, на следующий день и далее ежедневно до стабилизации клинических и биохимических показателей проводить исследования общего и ионизированного кальция в крови.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: После тиреоидэктомии с или без паратиреоидной трансплантации гипокальциемия возникает в одной трети случаев. Необходимо обращать внимание на симптомы гипокальциемии, лабораторные признаки гипокальциемии — уровень общего кальция менее 2,1 ммоль/л, ионизированного кальция менее 0,95 ммоль/л (критический уровень менее 0,8 ммоль/л).

  • В целях профилактики развития гипокальциемии настоятельно рекомендован динамический контроль уровня магния, фосфора и паратгормона в сыворотке периферической крови в послеоперационном периоде.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • В случае, если уровень общего кальция ниже 2,1 ммоль/л, настоятельно рекомендовано назначение 0,5 мкг альфакальцидола**.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • В случае, если ионизированный кальций меньше 0,95 ммоль/л или если у пациента наблюдаются симптомы гипокальциемии, рекомендовано:

  • 1)в/в введение 10 мл 10% раствора кальция в течение 10 минут, затем 1–2 мг/кг/час в течение 4–5 часов (через инфузомат);

  • 2)назначить аналог витамина Д3 0,5–2 мкг — альфакальцидол** и кальций в таблетированном виде (1–4 г) 5 раз в день для максимальной абсорбции из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • В случае развития постоянного гипопаратиреоза настоятельно рекомендовано назначение заместительной терапии с использованием гормональной формы витамина D (1,25-дигидроксивитамин D3) в дозе 25–50 нг/кг/сутки на фоне удовлетворения физиологической потребности в кальции по возрастной норме путём расширения пищевого рациона или таблетированными препаратами кальция.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • В целях профилактики гипотиреоза всем пациентам после выполнения хирургического вмешательства по поводу дифференцированного РЩЖ (в объёме меньшем, чем ТЭ) необходимо назначение супрессивной терапии тиреоидными гормонами (левотироксин).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: За исключением случаев, когда идёт подготовка к проведению радиойоддиагностики или радиойодтерапии.

3.2. Радиойодтерапия

Показания для радиойодтерапии: удаление (аблация) оставшейся после тиреоидэктомии ткани ЩЖ; лечебное или паллиативное удаление остатков опухолевой ткани, рецидивов, метастазов.

Предварительные исследования перед радиойодтерапией:

  1. 1)определение уровня ТТГ (желательно, чтобы его уровень был не менее 30 МЕд/мл), СТ 4 , ТГ,
  2. 2)общий и биохимический анализ крови,
  3. 3)общий анализ мочи,
  4. 4)УЗИ области шеи (по показаниям — брюшной полости и других областей),
  5. 5)осмотр ЛОР-врача,
  6. 6)рентгенография органов грудной клетки (по показаниям — костей),
  7. 7)сцинтиграфия костей скелета (по показаниям).

Приём 131__I per os; активность 1 мКи/кг веса для детей, 70 мКи/кг веса для взрослых без отдалённых метастазов. При наличии отдалённых метастазов активность может быть выше.

Возможные ранние нежелательные эффекты радиоактивного йода

Радиационные тиреоидиты с локальным отёком и дискомфортом в области шеи наиболее часто встречаются у пациентов с большими фрагментами остатков тиреоидной ткани и их проявление может быть минимизировано назначением кортикостероидов в течение нескольких дней. Нарушения ощущений вкуса и запаха происходит довольно часто, но они временные. Тошнота и рвота может быть устранена назначением антиэметиков. Развитие сиалоаденита можно предупредить обильной гидратацией и соком лимона, принимаемым через 24 часа после получения 131__I. Сухость глаз также встречается редко. Облучение мочевого пузыря (или гонад) может быть снижено путем назначения гипергидратации, а облучение прямой кишки — с помощью назначения слабительного. Гипоспермия у юношей и взрослых отмечается после лечения 131__I, но она носит преходящий характер.

Возможные поздние нежелательные эффекты радиоактивного йода

Значительное увеличение риска лейкемии и вторичных раков было обнаружено у пациентов с высокой кумулятивной активностью радиоактивного йода (\>22 ГБк; 600 мКи). По этой причине необходимо назначать только в случаях, если ожидаются положительные эффекты, причём у этих пациентов рекомендуется вводить минимальную активность. Лучевой фиброз может развиться у пациентов с диффузными метастазами в лёгких, которые многократно получали активности радиоактивного йода в течение коротких интервалов времени.

  • С целью девитализации остаточной тиреоидной ткани на шее, выявления и лечения отдалённых метастазов в лёгкие рекомендовано проведение радиойодтерапии только у пациентов при ДРЩЖ после оперативного вмешательства в объёме ТЭ с интервалами каждые 3–4 месяца при накоплении в очагах более 5% от счёта всего тела и каждые 6 месяцев при накоплении в очагах менее 5% от счёта всего тела, до полного исчезновения очагов накопления 131I и нормализации уровня ТГ в сыворотке крови [^3],[^4],[^6],[^7], [^10],[^11],[^13],[^15],[^24],[^56].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).

Комментарии: Радиойодтерапия проводится только при дифференцированном РЩЖ. Активность_ _131 I для детей — 11,5 мКи/кг веса, для взрослых — 12 мКч/кг веса. Послеоперационная тиреоидная аблация состоит в назначении пациенту 131__I, её целью является разрушение остатков тиреоидной ткани в ложе ЩЖ. Применение основывается на следующих предположениях:

  • лечение 131__I микроскопических фокусов опухоли, возможно оставшихся после операции, может снизить частоту рецидива и, возможно, уровень смертности;
  • аблация 131 I резидуальной нормальной тиреоидной ткани облегчает раннюю диагностику рецидива, базирующейся на постоянном анализе ТГ в сыворотке крови и периодически — выполнении сцинтиграфии всего тела с_ _131 I ( 131 I-СВТ);
  • высокая активность 131 I позволяет проводить высокочувствительную послеоперационную СВТ, через 25 дней после его назначения, а также выявлять прежде не диагностированные очаги опухоли.

  • Перед проведением терапии радиоактивным йодом настоятельно рекомендованы:

1) отмена приёма гормонов ЩЖ — левотироксина натрия** за 3–4 недели или трийодтиронина за 10–12 дней до назначенного курса радиойодтерапии (трийодтиронин назначается из расчёта 1,1–1,3 мкг/кг в сутки, 20–40 мкг трийодтиронина соответствует по активности 100 мкг левотироксина натрия**, суточная доза трийодтиронина принимается в 2–4 приёма в отличие от левотироксина натрия**, который принимается в 1–2 приёма);

2) диета с исключением продуктов, содержащих йод (йодированная соль, йодированный хлеб, морепродукты, грецкие орехи), исключение лекарственных препаратов, содержащих йод, бром, литий, за 3–4 недели до очередного курса радиойодтерапии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Рекомендован за 30 минут до терапии радиоактивным йодом приём лекарственных препаратов, защищающих слизистую желудка.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Через 24 часа после приёма 131I для усиления слюноотделения и уменьшения лучевого воздействия на слюнные железы пациентам рекомендованы лимонный сок или кислые конфеты.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • При пероральном введении 5–10 мКи 131I через 24–48 часов рекомендовано проведение сцинтиграфии для определения очагов гиперфиксации.

Комментарии: При физиологическом распределении изотопа радиойодтерапия пациенту не проводится. До исследования пациент должен освободить мочевой пузырь и кишечник, принять душ, переодеться.

  • Рекомендована на 3-й день после приёма 131I супрессивная терапия тироксином из расчета 2,5–3 мкг/кг веса утром за 30 минут до еды.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Через 2 месяца после радиойодтерапии рекомендовано контрольное исследование уровня гормонов ЩЖ (ТТГ, Т3, Т4).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: ТТГ — должен быть менее 0,1 МЕд/мл, уровень Т 3_ _— должен быть в пределах нормы, Т 4 — может быть несколько выше нормы.

3.3. Иное лечение

  • Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) рекомендована пациентам с ДРЩЖ при врастании опухоли в соседние органы, при невозможности её радикального удаления или с паллиативной целью.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при ДРЩЖ малоэффективно или не вообще эффективно. Послеоперационная ДЛТ проводится с 1014 дня после нерадикального хирургического лечения по методике традиционного фракционирования на область опухолевой инвазии до СОД 5056 Гр.

  • Рекомендовано проведение радиойодтерапии через 2–3 недели после завершения ДЛТ [^3],[^4],[^6],[^7],[^10],[^11],[^13],[^15],[^24], [^54],[^55],[^56],[^57].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

  • Химиотерапия не рекомендована.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Её использование ограничено случаями__прогрессирования заболевания, где невозможно выполнить хирургическое вмешательство, радиойодтерапию или применить другие лечебные методы.

  • В настоящее время таргетная терапия не рекомендована к применению, так как эффективность и безопасность лекарственных препаратов данной группы при применении у пациентов детского возраста не изучена.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Резистентность может отмечаться изначально либо развивается в процессе лечения. Согласно статистике, примерно, у 1015% пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию радиоактивным йодом, развивается резистентность к данному виду лечения, что, в дальнейшем, ведёт к ухудшению прогноза в отношении выживаемости. Практика показала, что эффект от проведения химиотерапии, облучения, биотерапии, использования производных ретиноидов у таких пациентов практически отсутствует. Сегодня речь идёт об обязательном применении таргетной терапии — генно-ориентированной и молекулярно-ориентированной — которая блокирует пути онкогенной пролиферации и прогрессирования и, кроме того, может восстанавливать способность клетки к накоплению радиоактивного йода. В исследовательских центрах ведутся работы по разработке критериев для применения таргетной терапии у детей и подростков при резистентном к терапии радиоактивным йодом дифференцированном РЩЖ и распространённом МРЩЖ (с отдалёнными метастазами и без них). Таргетные препараты оказывают в основном цитостатическое, а не цитотоксическое действие, и направленно действуют на белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие способность опухоли к прогрессии и метастазированию. Для того чтобы назначить таргетную терапию, необходимо заключение эксперта. Радиологи должны выработать четкий свод критериев, когда пациента нужно перевести на лечение сорафенибом**. В настоящее время единственным препаратом, который рекомендован управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) в качестве препарата выбора при неэффективности радиойодтерапии, является мультикиназный ингибитор сорафениб. В исследовании 3-й фазы применения сорафениба при высокодифференцированном РЩЖ, резистентном к радиойодтерапии, было обнаружено значительное увеличение выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, получавших сорафениб** — почти в 2 раза. МЗ РФ 19 марта 2014 г. зарегистрировало инновационный мультикиназный ингибитор — препарат сорафениб** для лечения взрослых пациентов (дети и подростки не включены!) с местно-распространённым или метастатическим дифференцированным РЩЖ, резистентным к терапии радиоактивным йодом. Сорафениб** ингибирует множество киназ (Raf, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-B, KIT, FLT-3 и RET), которые, как считается, участвуют в регуляции, как пролиферации (деления) клеток, так и ангиогенеза (развития кровеносных сосудов) — двух важных процессов, которые способствуют росту раковой опухоли. При нерезектабельном местно-распространённом и метастатическом МРЩЖ в России разрешён к применению у взрослых ингибитор протеинтирозинкиназы — вандетаниб**, регистрационный номер ЛП-002238, дата регистрации 19.09.2013. Вандетанибингибитор тирозинкиназы с активностью относительно VEGFR (преимущественно VEGFR-2) и EGFR, а также протоонкогена RET [^3],[^6],[^7],[^8],[^9].

4. Реабилитация

Проблема медицинской и социальной реабилитации детей и подростков, излеченных от РЩЖ, до настоящего времени ещё полностью не решена. Плохо скомпенсированные гормональные нарушения (тиреоидная и паратиреоидная недостаточность), другие последствия лечения (грубые послеоперационные рубцы, нарушения лимфообращения и кровообращения в области шеи, фиброз лёгочной ткани) могут приводить к снижению уровня качества жизни после завершения лечения и пациента, и его семьи. С учётом того, что доля выживших пациентов, получавших лечение по поводу ДРЩЖ в детском возрасте, приближается к 9598%, при длительном наблюдении за здоровьем бывших пациентов должны принимать участие не только онкологи и эндокринологи, но и генетики, гинекологи-эндокринологи, репродуктологи, психологи и другие специалисты.

  • Рекомендуется включить в план реабилитационных мероприятий на всём протяжении специального лечения оказание социально-педагогической помощи ребёнку, а также социально-психологическую поддержку семьи [^3],[^6],[^7].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 2a).

  • При папиллярном и фолликулярном РЩЖ независимо от объёма произведённой операции настоятельно рекомендована супрессивная гормональная терапия (СГТ).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: Роль ТТГ-супрессирующей терапии после операции преследует две цели: первой целью является коррекция гипотиреоза путём назначения дозировки для достижения нормальных уровней тиреоидных гормонов в крови. Вторая цель преследует подавление ТТГ-зависимого роста резидуальных раковых клеток путём подавления секреции ТТГ до уровня \<0,1 мЕ/л. Обоснование и рекомендации:

а) у пациентов, находящихся в полной ремиссии в течение длительного наблюдения (не менее 3-х лет), нет необходимости далее подавлять эндогенную секрецию ТТГ, поэтому режим лечения может быть изменён с супрессивного на заместительный;

б) левотироксин натрия** является препаратом выбора. Использование трийодтиронина неприемлемо для долговременного лечения пациентов РЩЖ и его использование ограничено коротким периодом быстрой коррекции гипотиреоза или в схеме подготовки пациентов для СВТ. Изначально доза левотироксина натрия** должна быть достаточной для снижения уровня ТТГ в сыворотке крови до значения \<0,1 МЕ/л. Нет данных, что большее подавление уровня ТТГ (0,05 или ниже) приводит к улучшению прогноза. Уровень ТТГ контролируется как минимум спустя 1 месяц после начала лечения. Доза левотироксина натрия**, в дальнейшем, корректируется путём уменьшения или увеличения её на 25 мкг/сут с повторным контролем сывороточного ТТГ через 3 месяца. При достижении оптимальной дозировки левотироксина натрия** необходимость контроля уровня СТ 4_ _и СТ 3 в сыворотке крови отпадает (делать не обязательно), а уровень ТТГ в крови контролируется каждые 612 месяцев;

в) ТТГ-супрессивную терапию (уровень ТТГ в сыворотке крови \<0,1 мЕ/л) необходимо проводить у пациентов с признаками персистенции заболевания (включая случаи определяемого в крови уровня ТГ при отсутствии иных проявлений опухоли);

г) у пациентов высокой группы риска, у которых достигнута несомненная ремиссия на фоне лечения, супрессивная терапия рекомендуется в течение 35 лет;

д) у пациентов низкой группы риска после адекватно проведённого лечения риск развития рецидива очень низкий (\<1%), поэтому доза левотироксина натрия** может быть сразу же снижена при условии удержания уровня ТТГ в сыворотке крови в пределах нижнего диапазона нормальных значений (между 0,5 и 1\<0,1 мЕ/л);

е) лучше всего, чтобы лечение левотироксином натрия** осуществлялось эндокринологами или другими членами междисциплинарной команды специалистов. доза левотироксина натрия** принимается один раз в день, утром натощак за 2030 минут до завтрака;

е) побочные эффекты в виде субклинического тиреотоксикоза вследствие вторичной супрессии ТТГ чаще всего проявляются кардиальными симптомами и костным разрежением. Ретроспективные исследования показали, что эти эффекты минимальны если подобрана подходящая доза левотироксина натрия** и она тщательно отслеживается во избежание превышения уровней СТ 4_ _и СТ 3 в крови;

ж) в случае беременности доза левотироксина натрия** может потребовать корректировки на основе результата измерения ТТГ. В случае документально подтверждённой стабильной ремиссии оптимальный уровень ТТГ должен находиться в пределах нижнего диапазона нормальных значений, однако в случае проявлений персистенции болезни или при высоком риске рецидива уровень супрессии ТТГ должен быть ниже 0,1 мЕ/л. В любом случае продолжительность СТТ должна быть не менее: 5 лет — при микрокарциноме T 1 N 0–1 M 0_ _при отсутствии рецидива и/или метастазов; 10 лет — при стадии T 2–3 N 0–1 M 0 если за этот период не было рецидива и метастазов. Дозировка препарата левотироксина натрия** подбирается из расчёта: а) при выполнении гемитиреоидэктомии (ГТЭ), у лиц младше 20-летнего возраста — 2,53 мкг/кг массы тела/сутки; б) при выполнении ТЭ, у лиц младше 20-летнего возраста — 33,3 мкг/кг массы тела/сутки; в) при выполнении ГТЭ, у лиц старше 20-летнего возраста — 2,5 мкг/кг массы тела/сутки; г) при выполнении ТЭ, у лиц старше 20-летнего возраста — 2,52,8 мкг/кг массы тела/сутки. Коррекция дозы левотироксина натрия** может осуществляться через 1 месяц после назначения препарата по результатам гормонального исследования (ТТГ, свободного Т 4 ). Доза считается адекватно подобранной, если при эутиреоидном клиническом состоянии пациента в сыворотке крови уровень ТТГ не превышает нижнюю границу нормы (менее 0,20,5 Мед/л), значения тиреоидных гормонов нормальные или уровень свободного или общего трийодтиронина (СТ 3_ _или ОТ 3__) может быть в пределах нормы, а уровень свободного или общего тироксина (СТ__4 или ОТ 4 ) — несколько превышать верхнюю границу нормальных значений. Важно, чтобы приём тиреоидных гормонов временно прекращается только перед радиойодлечением или радиойоддиагностикой (отмена за 1 мес в случае приёма левотироксина натрия** или за 10 дней в случае приёма трийодтиронина).

  • В послеоперационном периоде на фоне проведения супрессивной терапии левотироксином натрия** рекомендовано определение уровня опухолевого маркера ТГ (тиреоглобулина) в сыворотке крови, диагностическая ценность которого очень высока [^3],[^6],[^7].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a).