SP Навигатор: Неэпителиальные опухоли яичников
Неэпителиальные опухоли яичников (2018)

1. Краткая информация

1.1. Определение

Неэпителиальные опухоли яичников — гетерогенная группа злокачественных опухолей яичников, исходящих не из покровного эпителия яичников.

1.2. Этиология и патогенез

Причина возникновения неэпителиальных опухолей яичников до сих пор чётко не установлена.

1.3. Эпидемиология

Неэпителиальные опухоли яичников составляют 10% всех злокачественных опухолей яичников 1. К ним относятся: герминогенные новообразования, опухоли стромы полового тяжа, редкие опухоли (саркомы, липидноклеточная и др.) и метастатические опухоли яичников. Герминогенные опухоли обычно диагностируются в первые 20 лет жизни, тогда как для опухолей стромы полового тяжа характерен возраст 40–50 лет.

1.5. Классификация

Международная гистологическая классификация (2010):

1.6. Стадирование

Стадирование опухолей яичка осуществляется в соответствие с классификацией TNM.

Стадирование опухолей яичка по системе TNM-7 (2010):

T — первичная опухоль:

Tx — недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T0 — первичная опухоль не определяется;

Tis — рак in situ (преинвазивный рак);

T1 — опухоль ограничена яичниками:

T1a — опухоль ограничена одним яичником, капсула цела, нет опухолевых клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости, нет сосочковых разрастаний по наружной поверхности опухоли;

T1b — поражены оба яичника, капсула цела, нет опухолевых клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости, нет сосочковых разрастаний по наружной поверхности опухоли;

T1c — опухоль ограничена яичниками, имеются разрыв капсулы, опухолевые клетки в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости или сосочковые разрастания по наружной поверхности опухоли;

T2 — опухоль ограничена малым тазом:

T2a — распространение на или метастазы в матку или маточные трубы, нет опухолевых клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости;

T2b — распространение на другие структуры малого таза, нет опухолевых клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости;

T2c — распространение в пределах малого таза, имеются опухолевые клетки в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости.

T3 — имеются метастазы по брюшине за пределами малого таза:

T3a — микрометастазы по брюшине;

T3b — метастазы по брюшине диаметром не более 2 см;

T3c — метастазы по брюшине диаметром >2 см.

N — регионарные лимфатические узлы:

Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;

N0 — метастазов в регионарных лимфатических узлах нет;

N1 — метастазы в регионарных лимфатических узлах.

M — отдаленные метастазы:

Mx — недостаточно данных для выявления отдаленных метастазов;

M0 — отдалённых метастазов нет;

M1 — отдалённые метастазы (включая метастазы в паренхиму печени и плевральный выпот, в котором выявлены опухолевые клетки).

Группировка по стадиям

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

2.2. Физикальное обследование

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

При нарушении или отсутствии менструального цикла — консультация генетика, при установлении диагноза дисгенезии гонад показано двустороннее удаление гонад.

2.3. Лабораторная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Iа).

2.4. Инструментальная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — IIb).

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — IIb).

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III).

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV).

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — IV).

2.5. Иная диагностика

По клиническим показаниям.

3. Лечение

3.1. Герминогенные опухоли яичников

Для выбора правильной тактики лечения принципиально разделение всех герминогенных опухолей яичников на дисгерминомы и недисгерминомы. К недисгерминомам относят опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хориокарциному, полиэмбриому, незрелую тератому, смешанную герминогенную опухоль. Диагноз «дисгерминома» устанавливают не только на основании морфологического заключения, для этого необходимы нормальный уровень АФП и уровень β-ХГЧ, не превышающий 200 Е/мл. В остальных случаях опухоль должна трактоваться как недисгерминома и лечиться соответственно.

Все стадии

3.1.1. Хирургический этап

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia).

Комментарии: резекция контрлатерального яичника выполняется только при макроскопических признаках поражения. При дисгенезии гонад (устанавливается на этапе обследования генетиком) производят двустороннюю аднексэктомию. Выполняется оментэктомия, удаление всех видимых метастатических опухолей без резекции смежных органов, хирургическое стадирование.

Проводится срединно-нижнесрединная лапаротомия (лапароскопический доступ не рекомендован). С целью стадирования выполняется забор мазков с париетальной брюшины диафрагмы, латеральных каналов, малого таза для дальнейшего цитологического исследования. Производят биопсию подозрительных участков брюшины. Выполняют пункцию и/или селективное удаление подозрительных тазовых и парааортальных лимфатических узлов.

Пациенткам в постменопаузе выполняется пангистерэктомия, оментэктомия, удаление всех видимых метастатических опухолей без резекции смежных органов.

3.1.2. Динамическое наблюдение после хирургического лечения при IA стадии

Отказ от дальнейшей химиотерапии возможен у больных дисгерминомой IA стадии и незрелой тератомой IA стадии со степенью злокачественности G1. Таким пациенткам необходимо тщательное динамическое наблюдение согласно графику, при условии выполненного хирургического стадирования. Лимфодиссекция (поясничная и тазовая на стороне поражения) особенно важна в случаях увеличения лимфоузлов (визуальная и пальпаторная оценка), в особенности это касается больных дисгерминомой. Остальным больным лимфодиссекцию можно не выполнять. Крайне рекомендовано срочное интраоперационное гистологическое исследование удалённого яичника, для определения адекватного хирургического объёма.

График наблюдения (проводится в условиях поликлиники территориального онкологического диспансера или у районного онколога). Физикальный и гинекологический осмотр, уровни АФП, β-ХГЧ, ЛДГ; УЗИ органов брюшной полости и малого таза каждые 3 месяца — 1-й год, каждые 4 месяца — 2 и 3-й год, далее — ежегодно (до 10 лет).

Рентгенография органов грудной клетки выполняется каждый второй визит, но не реже 1 раза в год.

3.1.3. Химиотерапия

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — IIb).

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ib).

3.1.4. Лечение остаточной опухоли после химиотерапии

Дисгерминома

При наличии остаточной опухоли (по брюшине, в забрюшинных лимфоузлах, лёгких, лимфоузлах средостения и др.) после завершения химиотерапии и нормализации опухолевых маркеров дальнейшее лечение не показано, проводится динамическое наблюдение.

При размере остаточной опухоли >3 см возможно выполнение ПЭТ. При патологическом накоплении РФП в остаточной опухоли рекомендовано её удаление. При отказе пациентки или технической невозможности хирургического лечения показано динамическое наблюдение.

Недисгерминома (опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хориокарцинома, полиэмбриома, незрелая тератома, смешанная герминогенная опухоль).

При наличии остаточной опухоли (по брюшине, в забрюшинных лимфоузлах, лёгких, лимфоузлах средостения и др.) <1 см после завершения химиотерапии и нормализации опухолевых маркеров дальнейшее лечение не показано, проводится динамическое наблюдение.

При размере остаточной опухоли >1см показано её удаление.

При обнаружении в остаточной опухоли элементов злокачественной герминогенной опухоли показано проведение химиотерапии второй линии (режимы TIP или VeIP) 2 курса в случае её полного удаления, 4 курса — при неполном.

3.1.5. Наблюдение после комбинированного лечения (в условиях поликлиники территориального онкологического диспансера или у районного онколога)

Физикальный и гинекологический осмотр; уровни АФП, β-ХГЧ, ЛДГ; УЗИ органов брюшной полости и малого таза каждые 3 месяца — 1й год, каждые 4 месяца — 2 и 3-й год, далее — ежегодно (до 10 лет).

Рентгенография органов грудной клетки выполняется каждый второй визит, но не реже 1 раза в год.

3.2. Лечение особых категорий больных

А. Метастатическое поражение головного мозга

На первом этапе таким больным показано проведение 4 курсов химиотерапии по программе ВЕР или PEI. При достижении полного эффекта в головном мозге дальнейшее лечение не показано. В связи с редкостью и отсутствием исследований значение локальных методов (лучевая терапия, хирургия) в отношении резидуальных метастазов в головном мозге до конца не определено. В недавнем большом ретроспективном анализе было показано, что хирургия или лучевая терапия улучшали выживаемость лишь при добавлении к химиотерапии второй–третьей, но не первой линии химиотерапии 5.

Б. Тяжёлое (статус ECOG 3–4) состояние первичных пациентов вследствие массивной распространённости опухолевого процесса

Проведение первого курса химиотерапии у таких больных сопряжено с высокой частотой осложнений (распад опухоли, кровотечение, инфекция). Особенно это характерно для метастатической хориокарциномы, когда уровень β-ХГЧ превышает 50 000 мМЕ/мл. По этой причине с целью стабилизации состояния пациента в качестве первого курса может быть проведён редуцированный на 40–60% курс ЕР с дробным введением препаратов или монотерапия карбоплатином** с последующим профилактическим назначением Г-КСФ. После улучшения состояния пациента, обычно отмечаемого в течение первой недели, проводится весь запланированный объём химиотерапии в соответствие с прогнозом IGCCCG 3.

3.2.1. Оценка эффекта, лечение после завершения химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa).

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa).

Комментарии: оптимальное время выполнения хирургического вмешательства — 4–6 недель после завершения химиотерапии. В случае поражения нескольких анатомических областей хирургическое лечение начинается с зоны максимального поражения. Больные с полным регрессом, либо те, у которых в резецированной резидуальной опухоли обнаружены некроз или тератома, подлежат наблюдению. При наличии в радикально резецированной опухоли жизнеспособной злокачественной опухоли рекомендовано проведение 2 курсов химиотерапии по программе TIP.

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

3.2.2. Лечение рецидивов герминогенных опухолей

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa).

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa).

Комментарии: наиболее оптимальный режим — TIP, позволяющий добиться длительной выживаемости у 25% больных с несеминомной опухолью и у половины пациентов с семиномой 8,9. Альтернативой могут служить режимы PEI (особенно если пациент не получал в первой линии терапии этопозид**) и VeIP 10. Обычно проводится 4 цикла. Не показано преимущество того или иного режима в качестве второй линии терапии. Применение высокодозной химиотерапии с поддержкой костномозгового кроветворения достоверно не улучшает результаты лечения, однако может применяться в центрах, имеющих опыт её проведения._

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa).

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарии: этот подход даёт шанс спасти около 25% пациентов, особенно с поздними рецидивами, умеренно повышенным уровнем АФП и забрюшинной локализацией резидуальной опухоли. При бурном прогрессировании с ростом β-ХГЧ оперативное лечение бессмысленно.

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III).

Комментарии: доля поздних рецидивов от общего числа рецидивов не превышает 5%. Особенностью поздних рецидивов является низкая чувствительность к химиотерапии, что позволяет рекомендовать в случае потенциально резектабельных опухолей на первом этапе выполнять хирургическое лечение даже в случае повышенных маркеров. При невозможности радикального удаления опухоли и повышенных маркерах необходимо начинать химиотерапию второй линии с последующим выполнением операции.

5. Профилактика

Учитывая высокую курабельность герминогенных опухолей и длительную ожидаемую продолжительность жизни пациентов, необходима профилактика и ранняя диагностика поздних осложнений химиотерапии (сердечно-сосудистых заболеваний, метаболический синдром, гипогонадизм, инфертильность, лёгочная токсичность и др.) с привлечением соответствующих профильных специалистов.

Для больных I стадией несеминомы с динамическим наблюдением (химиотерапия не проводилась):

Для больных после проведённой химиотерапии, а также для семиномы I стадии:

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Принципы проведения химиотерапии

Таблица 1. Основные режимы химиотерапии при герминогенных опухолях

Режим Препараты Введение Дни лечения Показания
ЕР Этопозид** 100 мг/м2,
Цисплатин**1 20 мг/м2
в/в, 40 мин.,
в/в, 1 час
1–5 дни,
1–5 дни
4 курса — альтернатива 3 курсам ВЕР при противопоказаниях к блеомицину**
ВЕР Блеомицин** 30 мг,
Этопозид** 100 мг/м2,
Цисплатин**1 20 мг/м2
в/в, 2–20 мин.,
в/в, 40 мин.,
в/в, 1 час
1, 3, 5 дни,
1–5 дни,
1–5 дни
3 курса — благоприятный прогноз,
4 курса — промежуточный/неблагоприятный прогноз
PEI Этопозид** 75 мг/м2,
Ифосфамид** 1200 мг/м2,
Цисплатин**1 20 мг/м2
месна**²
в/в, 40 мин.,
в/в, 1–2 часа,
в/в, 1 час,
в/в,
струйно*
1–5 дни,
1–5 дни,
1–5 дни,
1–5 дни
4 курса — промежуточный/неблагоприятный прогноз (при противопоказаниях к блеомицину** как альтернатива ВЕР)
Режимы второй линии химиотерапии
TIP Ифосфамид** 1500 мг/м2,
Цисплатин**1 25 мг/м2
месна**²,
Паклитаксел# 120 мг/м2,
Филграстим** 5 мкг/кг
в/в, 1–2 часа,
в/в, 1 часв/в,
струйно*,
в/в, 1 часп/к
2–5 дни,
2–5 дни,
2–5 дни,
1, 2 дни,
6–15 дни
4 курса — стандартный режим второй линии
VeIP Ифосфамид** 1200 мг/м2,
Цисплатин**1 20 мг/м2
месна**²,
Винбластин** 0,11 мг/кг,
Филграстим** 5 мкг/кг
в/в, 1–2 часа,
в/в, 1 час в/в,
струйно*,
в/в струйно п/к
1–5 дни,
1–5 дни,
1–5 дни,
1, 2 дни,
6–15 дни
4 курса — стандартный режим второй линии
Режимы третьей линии химиотерапии
TGO Паклитаксел# 80 мг/м2,
Гемцитабин# 800 мг/м2,
Оксалиплатин# 130 мг/м2
в/в, 1 час,в/в, 30 мин.,
в/в, 2 часа
1, 8 дни,
1, 8 дни,
1 день
4 курса
GemOX Гемцитабин# 1000 мг/м2,
Оксалиплатин# 130 мг/м2
в/в, 30 мин,
в/в, 2 часа
1, 8 дни,
1 день
4 курса

1Введение цисплатина** осуществляется на фоне внутривенной гидратации физиологическим раствором хлорида натрия (суммарный суточный объём 2,5 л), необходимой для поддержания диуреза >100 мл/час в процессе введения цисплатина** и в последующие 3 часа.

² Месна** применяется в суточной дозе, составляющей 100% от дозы ифосфамида** и разделённой на три введения в течение дня: непосредственно перед ифосфамидом** и далее через 4 и 8 часов после начала его инфузии.

Таблица 2. Алгоритм редукции доз химиопрепаратов в режиме ВЕР в зависимости от гематологической токсичности* [4]

* Определяется по анализам на день начала очередного курса химиотерапии, указан % дозы препарата.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества
1 Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев тяжёлого состояния пациента
2 До ОФЭ и после неё определены уровни АФП, ХГЧ и ЛДГ
3 Патоморфологическое заключение после ОФЭ отражает все рекомендованные показатели
4 Пациенту предложена криопрезервация спермы до начала химиотерапии
5 Соблюдение доз и интервалов режимов химиотерапии в соответствие с рекомендациями
6 Оценка прогностической группы по IGCCCG перед началом химиотерапии первой линии в случае распространённого опухолевого процесса
7 Выполнено удаление резидуальной опухоли при несеминоме
8 Выполнение периоперационной антибиотикопрофилактики (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)
9 Выполнение тромбопрофилактики послеоперационных осложнений (при условии отсутствия противопоказаний к её проведению; у больных, кому выполнено хирургическое лечение)
10 Отсутствие кровотечения в раннем послеоперационном периоде (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)
11 Отсутствие незапланированного инородного тела в области операционного поля (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)
12 Выполнение хирургического лечения в течение 14 дней с момента госпитализации (перевода) в хирургическое отделение (в случае если состояние больного тяжёлое ECOG 3–4, этот период мог быть увеличен до 28 дней)

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Давыдова И.Ю., к.м.н., научный сотрудник отделения гинекологического, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
  2. Кузнецов В.В., профессор, д.м.н., заведующий гинекологическим отделением ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
  3. Трякин А.А., д.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
  4. Хохлова С.В., д.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Конфликта интересов нет

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-онкологи;
  2. Врачи-гинекологи;
  3. Врачи-хирурги;
  4. Врачи-радиологи;
  5. Врачи-радиотерапевты;
  6. Врачи-детские онкологи;
  7. Врачи-генетики;
  8. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме герминогенных опухолей в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Таблица П1. Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992)

Уровни достоверности доказательств Описание
Ia Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований
Ib Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
IIa Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании
IIb Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном
III Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль
IV Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов

Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994)

Уровень убедительности рекомендации Уровни достоверности доказательств Описание
A Ia, Ib Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
B IIa, IIb, III Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях
C IV Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества

Методы, использованные для формулирования рекомендаций — консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-онкологов и урологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учётом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения мужчин с герминогенными опухолями. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из неё рекомендаций.

Список литературы


  1. SmithH.O., BerwickM., VerschraegenC.F. etal.Incidence and survival rates forfemale malignant germ cell tumors // Obstet Gynecol. 2006. Vol. 107. №5. P. 1075–1085. 

  2. ТрякинА.А., ФедянинМ.Ю., БулановА.А., с соавт.Метастазы герминогенных опухолей в головной мозг. Опыт Российского онкологического центра // Онкоурология. 2013. №4. С. 59–71. 

  3. Трякин А.А. Лекарственное и комбинированное лечение несеминомных герминогенных опухолей у мужчин. Диссертация ... доктора медицинских наук: 14.00.12.; [Место защиты: ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» МЗ РФ]. Москва, 2015. 254 с. 

  4. Трякин А.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б., с соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению герминогенных опухолей яичка. Злокачественные опухоли. 2016. №4, спецвыпуск 2. С. 353–366. 

  5. Feldman D.R., Lorch A., Kramar A., et al. Brain Metastases in Patients With Germ Cell Tumors: Prognostic Factors and Treatment Options-An Analysis From the Global Germ Cell Cancer Group // J Clin Oncol. Feb 1 2016. Vol. 34. №4. P. 345–51. 

  6. Oldenburg J., Fosså S.D., Nuver J., et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology 24 (Supplement 6). 2013. P. 125–132. 

  7. De Santis M., Becherer A., Bokemeyer C. et al. 2–18 Fluoro-deoxy-d-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial // J Clin Oncol. 2004. Vol. 22. P. 1034–1039. 

  8. Motzer R.J., Sheinfeld J., Mazumdar M., et al. Paclitaxel, Ifosfamide, and Cisplatin Second-Line Therapy for Patients With Relapsed Testicular Germ Cell Cancer // J Clin Oncol. 2000. Vol. 18. №12. P. 2413–2418. 

  9. Mead G.M., Cullen M.H., Huddart R., et al. A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post-BEP) salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer: a medical research council trial // Br J Cancer. 2005. Vol. 93 P. 178–184. 

  10. Loehrer P.J., Gonin R., Nichols C.R., et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor // J Clin Oncol. 1998. Vol. 16. P. 2500–2504. . 

  11. Sharpe R.M., Skakkebaek N.E. Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? // Lancet. 1993. Vol. 341. P. 1392–1395. 

  12. Garner M.J., Turner M.C., Ghadirian P. & Krewski D. Epidemiology of testicular cancer: an overview [book auth.] // Int. J. Cancer. 2005. Vol. 116. P. 331–339. 

  13. Chieffi P., Franco R., Portella G. Molecular and cell biology of testiculargerm cell tumors // Int Rev Cell Mol Biol. 2009. Vol. 278. P. 277–308. 

  14. Hemminki K., Chen B. Familial risks in testicular cancer as aetiological clues // Int J Androl. Feb 2006. Vol. 29. №1. P. 205–10. 

  15. Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Lortet-Tieulent J., et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 // Eur J Cancer. Apr 2013. Vol. 49. №6. P. 1374–403. 

  16. International Germ Cell Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic Factor-Based Staging System for Metastatic Germ Cell Cancers // J. Clin Oncol. 1997. Vol. 15. P. 594–603. 

  17. Kollmannsberger C., Tandstad T., Bedard P., et al. Characterization of relapse in patients with clinical stage I (CSI) nonseminoma (NS-TC) managed with active surveillance (AS): A large multicenter study // J Clin Oncol 31. 2013. 

  18. Tandstad T., Cavallin-Stahl E., Dahl O, et al. One course of adjuvant BEP in clinical stage I, nonseminoma: Mature and expanded results from the SWENOTECA group // J Clin Oncol 31. 2013. 

  19. Harland S.J., Cook P.A., Fossa S.D., et al. Intratubular germ cell neoplasia of the contralateral testis in testicular cancer: defining a high risk group // J Urol. Oct 1998. Vol. 160. №4. P. 1353–7. 

  20. Albers P. Randomized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatin chemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I NSGCT: AUO trial AH 01/94 by the German Testicular Cancer Study // J Clin Oncol. 2008. Vol. 26. №18. P. 2966–72. 

  21. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Equivalence of Three or Four Cycles of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Chemotherapy and of a 3- or 5-Day Schedule in Good-Prognosis Germ Cell Cancer: A randomized trial of EORTC and MRC // J Clin Oncol. 2001. P. 1629–1640.