Преодолеть сопротивление

Эмпирическая терапия заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин

Авторы: Виктор Евсеевич Радзинский, засл. деятель науки РФ, член-корр. РАН, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН (Москва); Ирина Михайловна Ордиянц, докт. мед. наук, проф. той же кафедры (Москва); Валентина Фёдоровна Долгушина, докт. мед. наук., проф., зав. кафедрой акушерства
и гинекологии ЮУГМУ, главный внештатный акушер-гинеколог детского и подросткового возраста Минздрава Челябинской области (Челябинск); Наталия Вячеславовна Мингалёва, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС КубГМУ, главный внештатный специалист по амбулаторной акушерско-гинекологической помощи Минздрава Краснодарского края (Краснодар); Татьяна Михайловна Соколова, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета НГМУ (Новосибирск); Наталья Владимировна Протопопова, докт. мед. наук., проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии хирургического факультета ИГМАПО — филиала РМАНПО, главный внештатный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава Иркутской области, главный внештатный специалист по репродуктивному здоровью Минздрава Иркутской области (Иркутск); Михаил Михайлович Падруль, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии ПГМУ им. Е.А. Вагнера (Пермь)

Антибактериальные препараты были открыты случайно и совершили настоящий переворот в фармакологии, что спасло огромное количество жизней. Вдохновлённые возможностью эффективно излечивать инфекционные заболевания, одни специалисты создавали всё новые и новые молекулы, другие — назначали их пациенткам без определения чувствительности патогенов. Курсы при этом часто были неоправданно пролонгированными или, наоборот, слишком краткосрочными. Инфекты в таких условиях достаточно быстро эволюционировали. Вот почему спустя всего несколько десятилетий после победоносного внедрения антимикробных средств в клиническую практику во всём мире отмечен неуклонный рост антибиотикорезистентности.

Угроза наступления «постантибиотиковой эры» уже стала реальностью. Валидных препаратов практически не осталось, сохраняют актуальность лишь единицы (эффективные в отношении широкого спектра микроорганизмов), которые можно расценивать как редкие и исчезающие виды. Их пора уже заносить в «красную книгу» — в группу терапии резерва! Что делать, чтобы не вернуться в те далёкие годы, когда больные умирали от простуды, банального хирургического вмешательства, родов, потому что не существовало адекватного лечения инфекций? Какую стратегию выработать для ведения пациенток с инфекционными заболеваниями влагалища и вульвы?

Акушер-гинеколог зачастую сталкивается сдилеммой — ждать результатов анализов или назначить лечение непосредственно после осмотра пациентки с воспалительными заболеваниями влагалища и вульвы какой препарат выбрать)?Идеальным решением избирательно, быстро купировало бы клинические проявления, при этом возбудители были бы к нему максимально чувствительны. Однако это едва ли достижимо, и вот почему. Стоящая перед акушером-гинекологом клиническая задача всё чаще усложняется наличием смешанных инфекций, когда в посеве вагинального отделяемого обнаруживают более четырёх типов условно-патогенных возбудителей, нередко включая и грибы-комменсалы. Кроме того, иногда «жалобы есть, а диагноза нет» — речь идёт о состояниях, которые крайне затруднительно классифицировать, поскольку они не соответствуют общепринятым диагностическим критериям бактериального вагиноза (БВ), кандидозного вульвовагинита (КВВ) или аэробного вагинита (АВ) ¹.

Стоящая перед врачом клиническая задача часто усложняется наличием смешанных инфекций, когда в посеве вагинального отделяемого обнаруживают более четырёх типов условно-патогенных возбудителей.

Нередко женщины с острым вульвовагинитом, сопровождающимся зудом, жжением во влагалище, обильными выделениями, очень долго терпят эти симптомы, прежде чем наконец-то прийти к врачу. При этом пациентка ожидает, что акушер-гинеколог поможет ей немедленно, быстро и навсегда избавиться от мучительного дискомфорта. Однако при первом посещении врача по поводу острого вагинита лечение назначают лишь половине обратившихся, а остальным приходится ждать результатов обследования. Этот «разрыв» между ожиданиями пациентки и медицинской практикой разумно сократить, расширив возможность применения лекарственных средств на основании только клинических данных. Очевидна потребность в эффективной терапии с оптимальным профилем безопасности, которую можно эмпирически назначить женщине с патологическими выделениями из половых путей и быть уверенным в её целенаправленном действии на большинство возбудителей в очаге поражения.

Стратегический выбор

В отличие от большинства препаратов других групп, антибактериальные средства со временем теряют свою эффективность и, соответственно, востребованность в клинической практике. Такое положение дел диктует постоянную потребность в создании и внедрении всё новых антибиотиков. Основная сложность в том, что изобрести молекулу, непохожую на существующие классы, проблематично.

Началось всё это не сегодня. Ещё в 2009 году эксперты Американского общества инфекционных болезней (Infectious diseases society of America, IDSA) опубликовали результаты анализа поступлений на фармацевтический рынок новых лекарственных средств для лечения заболеваний, вызванных резистентными штаммами. Данные оказались неутешительными. Количество антибактериальных препаратов, находящихся на этапе II или III фазы клинических испытаний, было катастрофически мало. С 1983 по 2007 год количество антибиотиков для системного применения, получивших одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Foodanddrugadministration, FDA) для использования, значительно уменьшилось — на 75%.

IDSA взяло на себя обязательство не только собирать информацию по проблеме антибиотикорезистентности, но и предлагать эффективные решения по исправлению ситуации. В официальном письме от 20 ноября 2009года, адресованном президенту США Бараку Обаме и шведскому премьер-министру Фредрику Рейнфельдту (его страна на тот момент председательствовала в Евросоюзе), IDSA отразило необходимость разработки 10 новых антибиотиков к 2020 году (инициатива «10 к 20-му», англ. 10×’20 initiative).

В 2019 году IDSA отчиталось об «успехе миссии» — тенденцию к снижению количества регистрируемых FDA антибиотиков удалось переломить. Тем не менее американские эксперты признаю'т иллюзорность своей победы — новые лекарственные средства по большей части представлены модификациями препаратов «старых» классов, да и повторения столь успешных результатов авторы не ожидают ².

В отсутствие новых групп антибактериальных препаратов необходимо беречь уже существующие. В 2019 году ВОЗ начала глобальную кампанию, призывающую страны мира бороться с антибиотикорезистентностью. Один из действенных инструментов — классификация Adopt AWaRe (Access, WatchandReserve) ³.

Согласно новой инициативе ВОЗ по сдерживанию роста антибиотикорезистентности основные антибактериальные средства разделяют на три группы ⁴:

Access («Доступ») — препараты с наименьшим риском резистентности, рекомендованные для широкого использования при лечении 25 наиболее распространённых инфекций. Эти антибактериальные средства должны быть доступны в любое время, дёшевы и качественны. Сейчас эта группа включает доксициклин, метронидазол и ещё 46 антибиотиков.
Watch («Наблюдение») — антимикробные средства, редко назначаемые для лечения небольшого перечня заболеваний: азитромицин, ципрофлоксацин и ещё 108 антибиотиков, в числе которых аминогликозид неомицин.
Reserve («Резерв») — противомикробные препараты, которые следует использовать только в крайнем случае, когда другие оказались неэффективны: азтреонам, тигециклин и ещё 20 антибиотиков.

По рекомендации ВОЗ к 2023 году 60% всех потребляемых антибиотиков должно поступать из группы Access, в состав которой входят препараты с наименьшим риском резистентности. Средства второй линии — Watch — также можно использовать в некоторых ситуациях. Самая главная задача — сохранить ценные антибиотики из последней группы Reserve, что позволит лечить и профилактировать серьёзные заболевания в будущем.

Недопустимая беспечность

Многие представители профессионального сообщества (особенно те из них, кто был свидетелем восхождения звезды антибактериальных препаратов) не в полной мере оценивают опасность антибиотикорезистентности. Большинство продолжают верить в то, что оригинальные формулы будут появляться снова и снова, демонстрируя высокую эффективность в отношении старых и новых инфекционных заболеваний. Однако не всё так просто — моделирование мутаций устойчивости ставит под сомнение перспективы некоторых новых средств ещё на стадии клинических исследований ⁵.

Как выглядит картина антибиотикорезистентности сегодня? Глобальную ежегодную смертность от самых распространённых лекарственно устойчивых штаммов инфекций оценивают минимум в 700 тыс. человек. Поскольку в настоящее время противомикробные средства продолжают использовать нерационально, эксперты ВОЗ предупреждают: если ситуация не изменится, то 100 млн человек к 2030 году умрут преждевременно, а через 35 лет эта цифра достигнет 300 млн. Мировая ежегодная смертность из-за последствий антибиотикорезистентности достигнет к 2050 году 10 млн человек.

Серьёзные жизнеугрожающие инфекции вызывает группа микроорганизмов, обозначенных экспертами IDSA как ESKAPE-патогены ⁶, ⁷ (аббревиатура составлена по первым буквам в названии возбудителей и созвучна англ. escape — «избегать, ускользать, миновать»), поскольку они эффективно «убегают» от воздействия антибактериальных препаратов.

Enterococcus faecium — третий по частоте возбудитель госпитальных инфекций кровеносного русла. Отмечена возрастающая резистентность к ванкомицину.
Staphylococcus aureus метициллинрезистентный — опасный возбудитель инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Характерна устойчивость к современным антибактериальным средствам.
Klebsiella pneumoniae — микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия, встречающиеся с увеличивающейся частотой и вызывающие тяжёлые заболевания с высокой частотой летальных исходов. Имеется несколько эффективных антибактериальных препаратов, но новые средства на этапе разработки отсутствуют.
Acinetobacter baumannii — распространённость данного микроорганизма увеличивается повсеместно, в последнее время он вызывает нозокомиальные вспышки с очень высоким уровнем летальности. Резистентен к карбапенемам.
Pseudomonasaeruginosa — отмечено повсеместное увеличение числа случаев инфекций, вызванных синегнойной палочкой, резистентной к карбапенемам, фторхинолонам, аминогликозидам.
Enterobacter spр. — для них характерна мультирезистентность, обусловленная выработкой β-лактамаз расширенного спектра, карбапенемаз, цефалоспориназ. Наблюдается увеличение частоты обусловленных ими госпитальных инфекций.

Для акушерства и гинекологии своего рода аналогом ESKAPE стала проблема потенциальной неизлечимости гонореи и других ИППП. Отдельные сообщения о мультирезистентных бактериях Neisseria gonorrhoeae появились в 1990-х годах, в 2011 году ВОЗ предупредила мировое медицинское сообщество о новой угрозе ⁸, а в 2016 году мировые эксперты обновили гайдлайны по лечению как гонореи, так и сифилиса и хламидийной инфекции ⁹, ¹⁰, ¹¹. «Толчком» к внесению изменений в рекомендации ВОЗ стала всё та же угроза появления устойчивых ко многим существующим препаратам возбудителей — медико-социальные последствия наступления «постантибиотиковой эры» даже для одного-единственного ИППП будут ужасны.

Впрочем, следует также помнить, что и некоторые из бактерий группы ESKAPE регистрируют при заболеваниях, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей. Это ещё больше усложняет задачу выбора препарата, эффективного в отношении большинства выявляемых возбудителей вульвовагинитов.

Более того, современный акушер-гинеколог должен учитывать, отвечает ли его клиническое решение требованиям экспертов ВОЗ. Немаловажный момент, на который необходимо обращать пристальное внимание: лечение должно стартовать до получения результатов анализов, поскольку с каждым днём состояние пациентки и качество её жизни только ухудшаются, а риск осложнений растёт.

Современный акушер-гинеколог должен начинать лечение до получения результатов анализов, поскольку с каждым днём состояние пациентки и качество её жизни только ухудшаются, а риск осложнений растёт.

Палитра многозадачности

Каков же «фармакологический портрет» лекарственного средства для местной терапии вульвовагинитов? Поскольку оно должно «перекрывать» весь спектр распространённых возбудителей заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей, оптимальным вариантом может стать комплекс из нескольких разнонаправленно действующих веществ. К тому же при прочих равных условиях у комбинированных препаратов гораздо больше шансов преодолеть факторы резистентности одного или нескольких возбудителей.

Для эмпирической терапии вульвовагинитов удачным решением служит комбинированное лекарственное средство для местного применения «Тержинан», совмещающее в своей формуле сразу несколько действующих веществ, благодаря чему оно оказывает противомикробное, противовоспалительное, противопротозойное и противогрибковое действие ¹²:

тернидазол 0,2 г;
неомицина сульфат 0,1 г, или 65 000 МЕ;
нистатин 100 000 МЕ;
преднизолона натрия метасульфобензоат 0,0047 г, эквивалентен преднизолону 0,003 г.

Механизм действия лекарственного средства можно объяснить свойствами входящих в его состав молекул.

Тернидазол — активный в отношении анаэробов и трихомонад препарат группы имидазолов, «улучшенная молекула» метронидазола (группа Access по предложенной классификации ВОЗ ⁴): удлинение боковой цепи на промежуточный метилен-радикал препятствует «самовосстановлению» с образованием неактивного метаболита и абсорбции в системный кровоток.
Неомицин — аминогликозидный антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Входит во вторую группу Watch согласно новой инициативе ВОЗ по сдерживанию роста антибиотикорезистентности ⁴.
Нистатин — полиеновый антимикотик, подавляющий рост дрожжеподобных грибов рода Candida. Вещество изменяет проницаемость клеточных мембран и замедляет их рост.
Преднизолон — глюкокортикоид, противовоспалительная активность которого обеспечивает быстрое купирование локального дискомфорта.

В российской акушерско-гинекологической практике это комбинированное лекарственное средство занимает лидирующие позиции в лечении заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин, что позволило накопить большой опыт в отношении оценки его эффективности и безопасности. Оно официально зарегистрировано для терапии вагинитов различной этиологии (смешанных, бактериальных, вызванных грибами рода Candida) ¹².

Практика эмпирической терапии

Исследования в реальной клинической практике позволяют оценить риски и преимущества того или иного лекарственного средства, а также отражают всё разнообразие клинических сценариев, которые можно наблюдать при использовании препарата в общей популяции пациенток.

В 2019 году коллективом ведущих российских акушеров-гинекологов было проведено пострегистрационное исследование «ТЕРРА». Эта работа включила 430 пациенток репродуктивного возраста от 18 до 44 лет, наблюдавшихся в 20 медицинских центрах в 17 регионах страны с диагнозом «острый вульвовагинит».

При первом посещении пациенткам выполняли рН-метрию и бактериоскопическое исследование влагалищного отделяемого, а также забор биологического материала для анализа методом ПЦР в режиме реального времени «Фемофлор-16».

После осмотра и взятия материала для анализов женщинам сразу же назначали эмпирическую терапию комплексным антимикробным препаратом (комбинация тернидазол + неомицин + нистатин + преднизолон) по схеме 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. После курса лечения у большинства женщин (96,5%) отсутствовали зуд и жжение. Вагинальный дискомфорт сохранился лишь у 12,1% участниц; обильных выделений и жалоб на неприятный запах отмечено не было.

На момент вступления в исследование у участниц были отмечены необычайно разнообразный микробиологический пейзаж, увеличение бактериальной массы с повышением численности условно-патогенных микроорганизмов.

При контрольном исследовании методом ПЦР в режиме реального времени частота активного роста (10⁶–10⁷) микроорганизмов, ассоциированных с БВ (Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Porphyromonas spp.), и облигатного анаэроба Eubacterium spp. снизилась более чем в 5 раз (с 45 до 8,2% и с 36,6 до 7,1% соответственно).

Распространённость связанных с АВ возбудителей также снизилась: если от 10⁶ до 10⁷ представителей семейства Enterobacteriaceae до лечения выявили у 21,8% женщин, то после терапии — у 7,9%, рода Streptococcus — у 27,1 и 2,1% соответственно. Выраженной колонизации Staphylococcus spp. не регистрировали. Отмечена тенденция к восстановлению лактофлоры влагалища.

Исследование подтвердило целесообразность применения комплексного лекарственного препарата «Тержинан» в качестве эмпирической терапии вульвовагинитов — клиническая эффективность была достигнута у 96,5% пациенток в условиях высокой приверженности лечению при отсутствии побочных реакций.

Успешные результаты в первую очередь обусловлены широким спектром действия лекарственного средства в отношении основных возбудителей заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей, а также отсутствием подавления роста лактобацилл и системного действия.

Успешные результаты клинического исследования в первую очередь обусловлены широким спектром действия лекарственного средства в отношении основных возбудителей острых вульвовагинитов. ~~/D~~

В настоящее время и пациентки, и акушеры-гинекологи ощущают последствия уже развившейся антибиотикорезистентности. Первые — получая лекарственные средства, от которых их состояние не улучшается, вторые — назначая антибактериальные средства, относящиеся не к первой и уже даже не ко второй линии терапии. Возможностей сохранить запас «работающих» эффективных медикаментов у нас осталось совсем немного, на создание каждого нового противомикробного препарата уходит немало времени и усилий исследователей.

Однако это не повод бездействовать! Несмотря на то что сложных клинических задач не становится меньше, оптимальные терапевтические варианты всё ещё существуют. Например, не дожидаясь результатов обследования, назначить эмпирическое лечение вульвовагинита комбинированными препаратами, резистентность к которым (пока!) возникает реже. Есть возможность преодолеть сопротивление, действуя на опережение, а что будет дальше — время покажет.

Литература и источники

Líbalová Z., Cepický P., Malina J. et al. Vulvovaginitida. Výskyt a význam smíšených a «nezařaditelných» obrazů // Ceska Gynekol. 2007. Vol. 72. No1. P. 32–37. [PMID: 17357347] ↩
Talbot G.H., Jezek A., Murray B.E. et al. The Infectious diseases society of America’s 10 × ’20 initiative (10 new systemic antibacterial agents US food and drug administration approved by 2020): Is 20 × ’20 a possibility? // Clin. Infect. Dis. 2019. Vol. 69. No1. P. 1–11. [PMID: 30715222] ↩
Adopt AWaRe: Handle antibiotics with care. — Ссылка. ↩
The 2019 WHO AWaRe classification of antibiotics for evaluation and monitoring of use. — Ссылка. ↩↩↩
Szili P., Draskovits G., Révész T. et al. Rapid evolution of reduced susceptibility against a balanced dual-targeting antibiotic through stepping-stone mutations // Antimicrob. Agents Chemother. 2019. Vol. 63. No9. [PMID: 31235632] ↩
Rice L.B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 197. No8. P. 1079–1081. [PMID: 18419525] ↩
Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S. et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious diseases society of America // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 48. No1. P. 1–12. [PMID: 19035777] ↩
Emergence of multi-drug resistant Neisseria gonorrhoeae — Threat of global rise in untreatable sexually transmitted infections. — Ссылка. ↩
WHO guidelines for the treatment of Neisseria gonorrhoeae. Geneva: WHO, 2016. 64 p. ↩
WHO guidelines for the treatment of Treponema pallidum (syphilis). Geneva: WHO, 2016. 44 p. ↩
WHO guidelines for the treatment of Chlamydia trachomatis. Geneva: WHO, 2016. 44 p. ↩
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Тержинан». ГРЛС, 2010. — Ссылка. ↩↩