SP Навигатор: АИЭЭГ новорожденных
АИЭЭГ новорожденных (2015)

ВВЕДЕНИЕ

Совершенствование медицинской помощи новорождённым детям является одним из приоритетов Российского здравоох­ранения. Внедрение современных перинатальных технологий в клиническую практику, главным образом в интенсивную те­рапию, позволило значительно снизить показатели младенче­ской смертности — с 10,2 на 1000 родившихся живыми в 2006 году до 7,2 за 7 месяцев 2011 года 1. Позитивная динамика от­мечена среди новорождённых детей различного гестационного возраста, включая детей с низкой и экстремально низкой массой тела, что свидетельствует об эффективности применяемых стратегий.

Однако следствием выхаживания ранее некурабельных недо­ношенных с экстремальной и очень низкой массой тела явился рост детской неврологической заболеваемости, что представ­ляет серьёзную медико-социальную проблему 2. По данным зарубежной литературы, дети с очень низкой массой тела при рождении составляют 1–2% от всех новорождённых, из них вы­живает 85–90%. В возрасте 8 лет у данных пациентов в 10–25% имеются значительные когнитивные расстройства, 50% нужда­ются в дополнительной педагогической поддержке, 20% имели серьёзные проблемы при обучении в школе 3. Исследования последних лет демонстрируют ведущую роль перинатальных повреждений головного мозга в дальнейшей дезадаптации, а в ряде случаев, и инвалидизации детей 4. Таким образом, в со­временных условиях проблема своевременной диагностики и прогнозирование исходов перинатальных постгипоксических поражений центральной нервной системы (ПП ЦНС) приобре­тает особое значение.

Нейровизуализирующие методы исследования позволяют диагностировать структурные повреждения головного мозга с первых дней жизни. Однако глубина структурного дефекта далеко не всегда коррелирует со степенью тяжести последую­щих неврологических отклонений 5,6. Неспецифичность кли­нической симптоматики со стороны ЦНС в раннем неонаталь­ном периоде не позволяет надёжно оценить функциональное состояние ЦНС, особенно у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Решением этой проблемы явля­ется включение нейрофизиологических методов диагностики в комплексное клинико-инструментальное обследование ново­рождённых пациентов.

1. ОСНОВЫ МЕТОДА

Электроэнцефалография (ЭЭГ) — основной нейрофизиоло­гический метод обследования, основан на регистрации спон­танной электрической активности мозга, являющейся графи­ческим отражением элементарных электрических процессов, протекающих в нейронах головного мозга 7. Многоканальная неонатальная ЭЭГ подразумевает регистрацию биоэлектриче­ской активности (БЭА) от скальповых электродов, расположен­ных над основными областями коры головного мозга. Методика позволяет оценивать общие и локальные характеристики фоновой БЭА с предположительной топической диагностикой источника(ов) патологической активности, диагностировать задержку/нарушение созревания функционального состояния ЦНС, и объективно дифференцировать эпилептические фено­мены от пароксизмальных состояний несудорожного генеза 8,9.

Однако, несмотря на очевидные достоинства, многоканаль­ный электроэнцефалографический мониторинг в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорождённых использу­ется недостаточно широко. Основной причиной этого является дефицит квалифицированных специалистов-нейрофизиологов, способных интерпретировать изменения биоэлектрической активности с учётом уровня бодрствования, медикаментозной терапии, гестационного возраста и возраста пациента от зача­тия, и оборудования в специализированных отделениях. К тому же, необходимость проведения большого количества лечебных и диагностических манипуляций в условиях ОРИТ не всегда по­зволяет сохранять положение большого количества электродов на скальпе неизменным в течение часов и дней. (рис. 1)

Рисунок 1. Внешний вид детей при проведении многоканального видео-ЭЭГ мониторинга (а) и одноканальной амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (фронтальный метод фиксации электродов) (б).

Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография (аЭЭГ), имея в своей основе ЭЭГ, подразумевает регистрацию БЭА новорождённого с использованием малого количества отведений. Возможность получения диагностической инфор­мации в ходе длительной регистрации «у постели больного», в том числе, в интенсивной терапии, неинвазивность метода, упрощённая система мониторинга, являются несомненными преимуществами. Результаты регистрации могут трактоваться неонатологом, прошедшим специальный тренинг без участия клинического нейрофизиолога.

Преобразование сигнала в мониторе церебральных функ­ций включает его усиление, фильтрацию, сжатие амплитуды, выпрямление и запись на жёсткий диск устройства (рис. 2). При регистрации аЭЭГ на скальповые электроды подаётся очень слабый переменный ток частотой 400 Гц. Это необходимо для мониторного измерения межэлектродного импеданса и кон­троля исправности передачи сигнала от электродов через бу­ферный усилитель к последующим каскадам усиления. После усиления сигнал проходит фильтр с полосой пропускания от 2 до 15 Гц. Этот фильтр минимизирует артефакты от движений, потоотделения, миограммы, электрокардиограммы и возмож­ных помех, создаваемых аппаратурой в условиях ОРИТ (искус­ственная вентиляция лёгких, инфузоматы и др.)

Рисунок 2. Прохождение сигнала в мониторе церебральных функций.

ЭЭГ-сигнал регистрируется из одного отведения (в совре­менных мониторах возможно увеличение их количества) от двух симметричных париетальных/фронтальных электродов (или четырёх симметричных фронто-париетальных электродов и двух отведений).

Верхняя и нижняя границы записи отражают вариабельность максимальных и минимальных амплитуд ЭЭГ-волн в динамике. Получается широкая полоса (тренд), нижний край которой соответствует сигналам с самой малой амплитудой, а верхний край — сигналам с максимальной амплитудой. Важно сохранять рекомендуемую межэлектродную дистанцию 75 мм, чтобы не изменять амплитуду записываемого сигнала.

Обычно используются стандартные гидрогелевые элект­роды, которые применимы даже для детей с ЭНМТ в течение первой недели жизни. Для доношенных пациентов предпочти­тельнее использовать игольчатые электроды, представленные тонкими субдермальными иглами (рис. 3).

Рисунок 3. Внешний вид гидрогелевых (а) и игольчатых электродов (б) для проведения церебрального мониторинга.

Они незаменимы для фиксации в париетальной позиции, яв­ляющейся оптимальной для регистрации судорожной активно­сти 10,11.

2. ИСТОРИЯ МЕТОДА И РАЗВИТИЕ ПОДХОДОВ К КЛАССИФИКАЦИИ ДАННЫХ аЭЭГ

Созданный в 60-х годах прошлого века Д. Майнардом (Maynard D.E.) и внедрённый в клиническую практику совместно с П. Прайор (Prior P.F.), оригинальный монитор церебральных функций первоначально использовался для проведения постоянного ЭЭГ-мониторинга во взрослой анестезиологии и интенсивной терапии 12,13. В 60–70х годах ряд исследова­телей (Bernstine, Rosen, Scibetta и др.) доказали возможность проведения фетального ЭЭГ-мониторинга. Было показано, что ФЭЭГ является чувствительным индикатором реакций мозга плода на медикаментозные воздействия и стресс-ситуации во время родов (Sokol, Rosen 1974г.) 13.

Впервые у новорождённых метод аЭЭГ был применён в на­чале 80-х годов 10,14,15. Результаты первых опубликованных работ по использованию церебрального мониторинга в неона­тологии продемонстрировали прикладную направленность ме­тода 10,16. Было установлено, что аЭЭГ в очень ранние сроки после рождения с высокой точностью позволяет прогнозиро­вать последующий исход после перенесённой перинатальной асфиксии. Именно этот факт способствовал внедрению метода в интенсивную терапию новорождённых.

Последующие годы характеризовались поступательным со­вершенствованием новой методики. В 1990 году были опубли­кованы нормативные показатели максимальных и минималь­ных аЭЭГ-амплитуд в течение периодов сна и бодрствования для детей различного гестационного возраста. Авторы впервые указали, что наиболее объективным аЭЭГ критерием зрелости у здоровых новорождённых является минимальная амплитуда активности в состоянии спокойного сна 10,14,17,18,19,20. Было установлено, что наличие вариабельности минимальной амплитуды является основным признаком, отличающим пре­рывистый паттерн аЭЭГ от абсолютно патологического паттер­на вспышки-подавления.

В 1999 г. Аль Наквибом (AlNaqeeb) предложена классифика­ция, основанная на амплитуде аЭЭГ-паттерна, включающая три категории нормальной и патологической аЭЭГ у доношенных новорождённых 20. Фоновая аЭЭГ-активность расценивалась как активность с нормальной амплитудой, при верхней границе паттерна ≥10 мкВ и нижней ≥5 мкВ. Умеренные отклонения от нормы характеризовались величиной верхней границы паттерна ≥10 мкВ и нижней ≤5мкВ. Тяжёлые нарушения (де­прессия БЭА) при верхней границе ≤10 мкВ и нижней ≤5мкВ. Именно эта классификация была использована в рандомизиро­ванном мультицентровом исследовании селективной кранио­церебральной гипотермии у детей, перенесших асфиксию 21 (рис. 4).

Рисунок 4. Классификация Аль Наквиба (Al Naqeeb) для оценки фоновой активности головного мозга доношенных детей: а — нормальная активность; б — умеренные отклонения; в — тяжёлые нарушения фоновой активности; г — судорожная активность.

В 2003 г. В. Бурджаловым (BurdjalovV.F.) с соавт. разработана и опубликована балльная система оценки степени зрелости аЭЭГ-паттерна. Шкала разработана для квантификации изме­нений аЭЭГ-паттерна с увеличением постнатального возраста новорождённых. Оценка основана на совокупности преры­вистости, цикличности, величине минимальной амплитуды, диапазоне амплитуд. Максимальные баллы соответствовали гестационному возрасту 35–36 недель. Патологические паттер­ны, такие как «вспышка-подавление» или «судороги», не были включены в оценочную систему. Данная методика позволила оценивать функциональную зрелость ЦНС недоношенного но­ворождённого, соответствие БЭА головного мозга пациентов возрасту от зачатия 22 (табл. 1).

Таблица 1. Шкала В. Бурджалова (BurdjalovV.F.) для оценки функциональной зрелости ЦНС новорождённых

Ширина записи Амплитуда нижнего края Уровень зрелости
<15 (сниженная) ≤5 (низкая) Выраженное подавление
<15 (сниженная) >5 (высокая) Зрелый
15–20 (умеренная) ≤5 (низкая) Очень незрелый
15–20 (умеренная) >5 (высокая) Созревающий
>20 (повышенная) ≤5 (низкая) Очень незрелый
>20 (повышенная) >5 (высокая) Незрелый
Параметр Данные Баллы
Постоянность Прерывистый 0
Иногда постоянный 1
Постоянный 2
Цикличность Отсутствует 0
Появление первых волн 1
Неопределенная цикличность 2
Определённая цикличность, прерванная 3
Определённая цикличность, непрерывная 4
Регулярная и зрелая цикличность 5
Амплитуда нижнего края <3 мкВт (очень подавленная) 0
3–5 мкВт (низкая) 1
>5 мкВт (высокая) 2
Уровень (см. выше) Очень подавленный 0
Очень незрелый 1
Незрелый 2
Созревающий 3
Зрелый 4

Общая оценка: сумма 4-х параметров. Усреднённые показатели для раз­личного ГВ:

24–25 нед — 2 балла,

27–28 нед — 6 баллов,

29–30 нед — 8 баллов,

31–32 нед — 10 баллов,

34 нед — 11 баллов,

36–37 нед — 13 баллов.

Классификация, созданная Л. Хеллстром-Вестас (L. Hellstrom-Westas) в 1995 г., объединила оценку величины амплитуды с оценкой фонового паттерна. Были определены следующие градации: «постоянный паттерн нормальной амплитуды» (сontinuous normal voltage — CNV) с min амплитудой (5)–7–10 мкВт и мах 10–25–(50) мкВт, «постоянный низкоамплитудный паттерн» (continuous low voltage — CLV) — постоянная активность с амплитудой около или ниже 5 мкВт, «вспышка-подавление» (burst-suppression — BS непостоянная активность с отсутствием вариабельности минимальной амплитуды, вольтаж которой составляет 0–1 (2) мкВт, и вспышками с амплитудой ≥25 мкВт, «изолиния» (inactive, flattrace — FT) — отсутствие активности, «биоэлектрическое молчание», с амплитудой ≤5 мкВт 23. В 1999 г. М. Тот (M. Toet) введён дополнительный критерий — «прерывистый паттерн нормальной амплитуды» (discontinuous — DC), характерный для недоношенных (непостоянная активность с вариабельностью минимальной амплитуды, величина которой обычно ниже 5 мкВт, и максимальной амплитудой выше 10 мкВт) 24. В 2003 г. паттерн «вспышка-подавление» в зависимости от количества вспышек (более или менее 100 вспышек за час) было предложено классифицировать как пат­терн «вспышка-подавление +» и «вспышка-подавление −» 10,25. В 2006 г. отдельно выделены критерии оценки вариабель­ной цикличности сон-бодрствование (отсутствие, незрелая и зрелая) и критерии оценки судорожной активности (одиночные, повторяющиеся судороги и эпилептический статус). Уни­версальность классификации позволила использовать её у но­ворождённых детей любого гестационного возраста 10,26.

Классификация фоновых паттернов аЭЭГ Л. Хеллстром-Вестас (L. Hellstrom-Westas), 2006 г. (рис. 5)

Фоновый паттерн — это доминирующая биоэлектрическая активность на аЭЭГ записи:

  • Постоянный паттерн: постоянная активность с минималь­ной амплитудой (5)–7–10 мкВт и максимальной 10–25–(50) мкВт. Этот паттерн часто называют постоянным паттерном с нормальным вольтажом, характерен для доношенных ново­рождённых (рис. 5а).
  • Прерывистый паттерн: непостоянная активность с вариабельностью минимальной амплитуды, вольтаж которой обычно ниже 5 мкВт, и максимальной амплитудой выше 10 мкВт (рис. 5б).
  • Постоянный низковольтажный паттерн: постоянная ак­тивность с очень низкой амплитудой (около или ниже 5 мкВт) (рис. 5в).
  • Паттерн вспышка-подавление: непостоянная активность с отсутствием вариабельности минимальной амплитуды, вольтаж которой составляет 0–1–(2) мкВт, и вспышками с ам­плитудой более 25 мкВт.
  • Вспышка-подавление + представляет собой паттерн вспышка-подавление с частотой вспышек ≥ 100 в час (рис. 5г).
  • Вспышка-подавление — паттерн вспышка-подавление с частотой вспышек <100 в час (рис. 5д).
  • Неактивный паттерн (изолиния): отсутствие активности (биоэлектрическое молчание), амплитуда менее 5 мкВт (рис. 5е).

Рисунок 5. Классификация фоновых паттернов аЭЭГ Л. Хеллстром-Вестас (L. Hellstrom- Westas), 2006 г.: а — постоянный; б — прерывистый; в — постоянный низковольтажный; г — вспышка-подавление +; д — вспышка-подавление −; е — изолиния.

Классификация цикличности сон-бодрствование Л. Хеллстром-Вестас (L. Hellstrom-Westas), 2006 г. (рис. 6)

Цикличность сон-бодрствование на аЭЭГ записи — это плавная циклическая вариабельность, главным образом минимальной амплитуды (нижнего уровня записи). Более широкие участки записи соответствуют более прерывистой активности в течение спокойного сна (альтернирующий паттерн у доношенных), а узкая часть сопровождается более постоянной биоэлектрической активностью в течение бодрствования или активированного сна.

Отсутствие цикличности — нет синусоидальной вариабель­ности аЭЭГ-паттерна (рис. 6а).

Незрелая цикличность: имеется вариабельность нижнего уровня амплитуды, но выражена менее четко в сравнении с нормативными показателями для доношенных новорождённых (рис. 6б).

Зрелая цикличность: идентифицируются чёткие синусои­дальные изменения между прерывистым и более постоянным паттерном на аЭЭГ с продолжительностью цикла ≥20 мин (рис. 6в).

Рисунок 6. Классификация вариабельной цикличности сон-бодрствование Л. Хеллстром-Вестас (L. Hellstrom-Westas), 2006 г.: а — отсутствие цикличности; б — незрелая цикличность; в — зрелая цикличность (красными скобками выделены паттерны сна, чёрными — бодрствования).

Классификация судорожной активности Л.Хеллстром-Вестас (L.Hellstrom-Westas), 2006 г. (рис. 7)

Эпилептическая судорожная активность на аЭЭГ обычно выражена внезапным подъёмом уровня минимальной и одно­временно максимальной амплитуды, часто с последующим сни­жением уровня записи. Судорожная активность нативной ЭЭГ сопровождается постепенным нарастанием с последующим снижением частоты и амплитуды повторяющихся вспышек или острых волн продолжительностью не менее 5–10 сек.

  • Одиночные судороги (рис. 7а.).
  • Повторяющиеся судороги — судороги, возникающие по­вторно с интервалом менее, чем через 30 минут (рис. 7б.).
  • Эпилептический статус — судорожная активность продол­жительностью не менее 30 минут (рис. 7в).

Рисунок 7.

Классификация судорожной активности Л. Хеллстром-Вестас (L. Hellstrom-Westas), 2006 г.

3. СОВРЕМЕННЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ДАННЫХ аЭЭГ

Суммируя изложенное выше, в настоящее время общепри­знанными критериями оценки амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии являются:

  • тип фоновой активности — прерывистая или постоянная;
  • максимальная и минимальная амплитуда записи;
  • циклическая вариабельность фоновой активности, (сон — бодрствование);
  • наличие судорожных паттернов;
  • возможность определения длительности межвспышечного интервала или количества вспышек за час (в зависимости от модификации монитора).

Тип фоновой активности

У глубоконедоношенных детей нормальная фоновая аЭЭГ-активность представлена прерывистым паттерном в виде вспышек высокоамплитудных волн, чередующихся с низкоам­плитудной активностью. С увеличением гестационной зрелости уменьшается амплитуда вспышек и увеличивается продол­жительность, таким образом, фоновая активность становится постоянной, сначала в состоянии бодрствования, а затем и в цикле сна 10,27 Параллельно периоды низкоамплитудной ак­тивности, регистрирующейся в межвспышечных интервалах (МВИ), становятся короче, снижается частота высокоамплитуд­ных вспышек в час. Увеличение длительности межвспышечных интервалов у недоношенных детей с перинатальными цере­бральными повреждениями относительно референтных нор­мативных показателей для каждого гестационного возраста (ГВ), является прогностически значимым фактором в отноше­нии неврологического исхода. Показано также, что длитель­ность МВИ более 30 сек., наблюдаемая у доношенных детей с прерывистым паттерном аЭЭГ, абсолютно прогностически не­благоприятна (летальный исход или выживание с грубым не­врологическим дефицитом), и ассоциирована с высоким (86%) риском развития эпилепсии 10,28.

Высокая чувствительность метода аЭЭГ, возможность филь­трации сигналов нецеребрального происхождения, позволяет лучше осуществлять запись низкоамплитудной электрической активности, что повышает надёжность выявления паттерна «вспышка-подавление». В то время как при регистрации дан­ного патологического паттерна с помощью традиционной ЭЭГ нередко происходит наслоение ЭКГ и помехи от работы элек­трических приборов могут маскировать грубое подавление ак­тивности в межвспышечных интервалах 10,29.

Амплитуда

К настоящему времени определены нормативные величины максимальных и минимальных аЭЭГ-амплитуд в течение пери­одов сна и бодрствования для различного ГВ. Эти показатели могут использоваться как дополнительные критерии оценки аЭЭГ-паттерна возрасту от зачатия. Однако применение данной характеристики в качестве основной ограничено возможностью влияния экстрацеребральных артефактов и расстояния между электродами 10,[17],18,19,20 (рис. 8). Особое диагностическое и прогностическое значение имеет величина минимальной амплитуды БЭА во время спокойного сна — в норме она повышается с увеличением ГВ, достигая максимума у доношен­ных детей. Наличие вариабельности минимальной амплитуды —основной признак, отличающий «прерывистый» паттерн аЭЭГ от абсолютно патологического паттерна «вспышки-пода­вления».

Рисунок 8. Влияние межэлектродной дистанции на амплитуду паттерна.

(Первоначально электроды были ошибочно зафиксированы на расстоянии 40 мм (норма 75 мм), при этом регистрировался ложный паттерн «изолиния». При обнаружении ошибки и фиксации электродов с дистанцией 75 мм (маркеры В и С) идентифицирован «прерывистый» фоновый паттерн).

(Первоначально электроды были ошибочно зафиксированы на расстоянии 40 мм (норма 75 мм), при этом регистрировался ложный паттерн «изолиния». При обнаружении ошибки и фиксации электродов с дистанцией 75 мм (маркеры В и С) идентифицирован «прерывистый» фоновый паттерн).

Циклическая вариабельность сон-бодрствование

Циклическая вариабельность фонового паттерна аЭЭГ отражает изменения между периодами спокойного сна и акти­вированного сна/бодрствования и может быть определена у детей в возрасте от зачатия 25–26 нед и более. В этот период только продолжительная регистрация аЭЭГ позволяет зафик­сировать появление первых нерегулярных циклических из­менений БЭА. Начиная с возраста 30–31 нед от зачатия, фазы спокойного сна выглядят, как периоды увеличения ширины тренда аЭЭГ продолжительностью 20–30 мин., (рис. 6). У доно­шенных новорождённых при просмотре нативной ЭЭГ эти пат­терны представлены альтернирующей БЭА.

Цикличность сон-бодрствование является одним из важней­ших критериев оценки аЭЭГ. Время её появления напрямую за­висит от тяжести ПП ЦНС, хотя было замечено, что циклическая вариабельность со временем возникает у большинства детей (95%), и даже в 8% у тех, кто не выжил в неонатальном периоде. В исследовании Д. Осредкар (OsredkarD.) было показано, что время появления цикличности связано с оценкой по шкале Сарнат (Sarnat). У детей, имевших 1, 2 и 3 степень ПП ЦНС по шкале Сарнат, появление циклической вариабельности БЭА было зафиксировано в 7, 33 и 62 ч жизни соответственно 10,30. Ряд исследователей отмечает высокую прогностическую ценность раннего возникновения циклической вариабельности и нормальной амплитуды при записи аЭЭГ, как предиктора благоприятного неврологического исхода после тяжёлого пе­ринатального поражения ЦНС 30.

Известно, что фоновые характеристики биоэлектрической активности (степень прерывистости, наличие циклической ва­риабельности БЭА, амплитуда, соответствие степени зрелости общего паттерна БЭА возрасту ребёнка от зачатия) имеют вы­сокую диагностическую ценность при оценке степени тяжести ПП ЦНС у новорождённых различного гестационного возраста 10,31. Персистенция такого патологического паттерна, как «вспышка-подавление», является маркёром тяжести повреж­дения мозга для доношенных детей. Установлено, что его па­тофизиологическую основу составляет функциональное и/или структурное разобщение нейрональных связей между корой и глубокими структурами ГМ, например, таламусом 10,28,32,33. Работы К. Асо (AsoK.) и др. показали, что снижение амплитуды ЭЭГ-активности прямо пропорционально распространённости энцефаломаляции преимущественно коры головного мозга, мозолистого тела, таламуса, среднего мозга и моста при патологоанатомическом исследовании новорождённых детей. Патоморфологическое исследование показало прямую взаи­мосвязь между количеством повреждённых нейронов и фоновой активностью аЭЭГ как у доношенных, так и у недоношенных детей 10,34.

Судорожная активность

Применение аЭЭГ в комплексном обследовании ребёнка с неонатальными судорогами является важным этапом диагно­стики, позволяя обнаружить патологическую, в том числе, эпи­лептическую активность мозга. Данный факт особенно ценен для недоношенных новорождённых детей, учитывая высокую частоту атипичных и субклинических приступов 10,35,36. Трудности диагностики судорог у новорождённых определяют­ся особенностями их клинических проявлений, и часто отсут­ствием прямой корреляции между приступом и ЭЭГ-паттерном приступа. В то же время, даже при отсутствии клинически выра­женных судорожных пароксизмов, при электроэнцефалографи­ческом исследовании возможна регистрация ЭЭГ-позитивных неонатальных судорог. Вместе с тем, по данным ряда авторов, лишь около 70% клинически выраженных НС могут быть вери­фицированы с помощью ЭЭГ 36.

Попытки создания алгоритма, автоматически детектирую­щего судороги, предпринимаются регулярно 37,38. Однако учитывая высокую вариабельность сигнала, проблемой явилась невозможность создания системы автоматического опре­деления судорог с требующейся точностью, т.е. с достаточной чувствительностью и специфичностью и малым количеством ложноположительных маркёров. Существующие в настоящее время алгоритмы детекции обладают крайне низкой чувстви­тельностью — от 42,9 до 66,1%. А специфичность их составляет от 56 до 90,2% 39.

Вопрос об оптимальном количестве и локализации элек­тродов , необходимых для точной диагностики неонатальных судорог, в настоящий момент остается предметом дискуссий. Ряд авторов полагает, что использование монитора с ограни­ченным числом каналов (1 или 2) может привести к пропуску большинства эпизодов фокальной электрической судорожной активности 40. Существуют исследования, опровергающие это положение, показывая, что эпизоды судорожной активности продолжительностью более 30 сек. фиксируются как при пятиканальной ЭЭГ, так и при одноканальной записи (положе­ние электродов Р3-Р4) 41. Показано, что при неонатальных судорогах источники эпилептической активности в большин­стве случаев локализуются в височных и центральных областях мозга 11. Таким образом, при наличии фокальных приступов преимущество имеет париетальная фиксация электродов. В случае генерализованной эпилептической активности приступ регистрируется при любой позиции электродов. Большинство исследователей сходятся во мнении, что у детей с унилатераль­ными поражениями головного мозга наличие дополнительного канала регистрации позволяет получить более достоверную информацию о функциональном состоянии ЦНС пациента (рис. 9). Сравнение информативности метода аЭЭГ в диагностике эпилептической активности при одновременном проведении стандартной многоканальной ЭЭГ показало, что точность аЭЭГ без использования нативной ЭЭГ очень низка. Приступы продолжительностью 5–30 сек., не идентифицированные аЭЭГ, были выявлены лишь с помощью нативной ЭЭГ 10.

Рисунок 9. Регистрация монолатеральных судорог при проведении двухканального церебрального мониторинга.

4. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ аЭЭГ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Высокая прогностическая информативность церебраль­ного мониторинга подтверждена значительным количеством исследований. У доношенных детей, перенёсших асфиксию в родах тяжёлой степени, общая чувствительность определена как 91% (ДИ 85–95%), и негативная чувствительность 95% (ДИ 0,06–0,15) для точности прогноза неблагоприятного исхода. Ме­тод аЭЭГ может точно предсказать исход у 80% детей через 3 часа после рождения, и у 90% детей через 6 часов жизни 24,42. Сочетание клинической оценки неврологического статуса с аЭЭГ в первые 12 часов жизни повышает точность прогноза с 75 до 85% 10,43,44. При анализе взаимосвязи минимальной амплитуды аЭЭГ, оценки по шкале Сарнат (Sarnat) и наличия структурных изменений при магнитно-резонансной томогра­фии (МРТ) у доношенных пациентов наибольшую прогностиче­скую информативность показала минимальная амплитуда. Ее значение менее 4 мкВ в первые 72 часа после рождения позво­ляло прогнозировать выявление последующих структурных отклонений при проведении МРТ 45.

У глубоконедоношенных детей раннее прогнозирование исхода с использованием аЭЭГ/ЭЭГ значительно сложнее, чем у доношенных, перенёсших асфиксию. Перинатальный исход за­висит от степени недоношенности и спектра патологии перина­тального периода, и не всегда определяется наличием первич­ного церебрального повреждения 46 Тем не менее, имеются данные об информативности данных аЭЭГ в первые дни жизни в прогнозе исхода у недоношенных пациентов с массивными кровоизлияниями. Показано, что максимальное количество вспышек за час на аЭЭГ в течение первых 48 часов жизни чётко взаимосвязано с исходом у детей с пери- и интравентрикуляр­ными кровоизлияниями (ПИВК) 3–4 степени 47.

Регистрация у ребёнка не менее 130 вспышек за час увели­чивает на 70–80% шансы выживания без или с умеренными неврологическими отклонениями. Напротив, у детей с низкой плотностью вспышек БЭА, статистически чаще отмечались ле­тальные или тяжёлые инвалидизирующие исходы.

В отличие от характеристик фонового аЭЭГ-паттерна реги­страция судорожной активности не является однозначным пре­диктором исхода. В работе Р. Кланси (R. Clancy) было показано, что у пациентов с физиологическим паттерном аЭЭГ и ПП ЦНС лёгкой степени факт наличия судорог не влиял на последующий исход. Тогда как эпилептическая активность у новорождённых в сочетании с ПП ЦНС средней степени тяжести и низкоампли­тудной фоновой ЭЭГ имела статистически значимую взаимос­вязь с худшим исходом 48,49.

Известно, что данные аЭЭГ нозологически неспецифичны и отражают функциональное состояние головного мозга независимо от этиологии повреждения и наличия/характера структурного дефекта. Тем не менее, проводились работы по изучению БЭА у пациентов при наличии определённой структурной патологии (ПИВК, перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), гидроцефалия). Исследовались фоновые характеристики аЭЭГ-паттерна у детей при наличии метаболических нарушений, мальформаций головного мозга, инфекций ЦНС и др. Было показано, что сведения о функциональном состоянии ЦНС пациента вносят ценную информацию и могут служить дополнительным критерием оценки тяжести церебрального поражения. В частности, в работе Г. Грейзена (GreisenG.) показано, что длительность персистенции патологических аЭЭГ-паттернов ассоциировалась со степенью ПИВК, а значит со степенью тяжести ПП ЦНС у данных пациентов 47,50,51,52,53,54. АЭЭГ-паттерн детей с ПИВК и ПВЛ статистически чаще характеризовался депрессией амплитуды БЭА и наличием иктальной активности 55. При этом в исследовании Г. Грейзена (GreisenG.) сообщается, что депрессия фоновой аЭЭГ предшествовала выявлению повышения эхоплотности паренхимы мозга нейровизуализирующими методами у детей с ПИВК и ПВЛ 50,52,55.

Ряд исследователей изучали показатели аЭЭГ у детей с про­грессирующей постгеморрагической вентрикулодилатацией. Было показано, что данная патология обычно сопровождается увеличением индекса медленноволновой активности, увеличе­нием прерывистости на аЭЭГ, а также отсутствием циклической вариабельности сон-бодрствование. Отмечается появление и/или нарастание эпилептиформной активности 27,56. Важно отметить, что патологические изменения аЭЭГ обычно обрати­мы, и фоновые характеристики БЭА быстро восстанавливаются после постановки шунта.

При использовании аЭЭГ было установлено, что в популяции детей различного гестационного возраста с ПИВК или ПВЛ в те­чение первых дней жизни распространены субклинические или атипичные судороги 47,50,51,52, 57. При этом количество судорожной активности, регистрирующейся на аЭЭГ у очень недоношенных детей с ПИВК 3–4 степени не имело значимой взаимосвязи с неврологическими исходами 47.

В целом, накопленный клинический опыт позволил оценить высокую диагностическую и прогностическую информатив­ность метода. Вместе с тем, за годы использования церебраль­ного мониторинга в неонатологии обозначилась проблема ар­тефактов, затрудняющих интерпретацию данных, особенно у пациентов ОРИТ. Сообщалось даже о досрочном окончании на­учных исследований с использованием аЭЭГ по причине боль­шого количества артефактов — более 60% продолжительности записи 58. Источниками артефактов в записи аЭЭГ могут быть: мышечная и кардиореспираторная активность пациента, движения глаз, потоотделение, электрическая интерференция сигнала от медицинской аппаратуры, нарушения фиксации электродов, изменение межэлектродной дистанции и др. (рис. 10). Часто появление артефактов вызывают процедуры ухода. Нередко при манипуляциях с ребёнком регистрируется резкое повышение амплитуды тренда, которое может быть ошибочно принято за период судорожной активности. Таким образом, для более точной интерпретации данных аЭЭГ при наличии неоднозначных изменений тренда необходимо визуальный контроль состояния ребёнка и просмотр нативной ЭЭГ. Для облегчения интерпретации все процедуры с пациентом, а также введение препаратов, должны маркироваться на записи. На протяжении всей регистрации желательно сохранять значение импеданса электродов (мера качества контакта электрода с кожей пациента) менее 5 кОм 10.

Рисунок 10. Примеры артефактов аЭЭГ: а — неправильное положение электродов — изменена межэлектродная дистанция; б — ЭКГ-артефакт; в — высокочастотная вентиляция; г — само­стоятельные вдохи пациента — «гаспсы».

В настоящее время область применения церебрального мо­ниторинга в неонатологии продолжает активно расширяться. Имеются исследования функционального состояния ЦНС у па­циентов с различной патологией, нарушающей течение постна­тальной адаптации. Изучалась динамика данных аЭЭГ у детей с пневмотораксом, на фоне введения сурфактанта (Hellstrom-Westas, 1992), на фоне нарушения кислотно-основного состоя­ния (КОС) (Eaton, 1994), изменения уровня углекислоты крови (Victor, 2005). Исследовалась БЭА новорождённых с гемодина­мическими нарушениями (Greisen, 1988), на фоне изменений артериального давления (WestC., 2006). Изучались изменения характеристик аЭЭГ у пациентов на фоне гемотрансфузии (Benders, 2000) В частности, было установлено, что на фоне проведения гемотрансфузии сопровождающейся увеличением сердечного выброса, по данным аЭЭГ регистрировалось увели­чение МВИ, повышение прерывистости, относительное сниже­ние дельта-активности, снижение вариабельной цикличности. Перспективно использование амплитудно-интегрированной энцефалографии совместно с церебральной оксиметрией, осо­бенно в кардиохирургии новорождённых (vanBel, 2011). В ли­тературе имеются сведения о применении аЭЭГ у детей, получа­ющих терапию с использованием экстракорпоральных методов оксигенации.

Применение современных нейропротективных стратегий, используемых в интенсивной терапии новорождённых, пред­полагает постоянный мониторинг функционального состояния ЦНС. Метод аЭЭГ даёт возможность оценить адекватность проводимой интенсивной терапии пациенту в ОРИТ. Основным критерием эффективности является нормализация фоновых характеристик БЭА. При отсутствии клинических эквивалентов приступа, в том числе на фоне проведения противосудорожной терапии, мониторинг церебральных функций позволяет убе­диться в отсутствии ЭЭГ-позитивных судорог.

Общеклинической проблемой является необходимость про­ведения церебрального мониторинга у детей, получающих ме­дикаментозную терапию. Одним из эффектов седативных и антиэпилептических препаратов является подавление фоновой БЭА, что может искажать истинную картину функционального состояния головного мозга. В случае, если фоновую активность расценивают как физиологическую, клиническая интерпрета­ция данных аЭЭГ не вызывает трудностей. Однако, при несоот­ветствии характеристик фонового паттерна аЭЭГ референтным нормам от зачатия для ребёнка исследуемого возраста за счёт большей прерывистости и снижения амплитуды, клиницисты и нейрофизиологи должны дифференцировать влияния цере­брального повреждения (гипоксия-ишемия), и эффекты приме­нения препаратов.

В исследованиях, посвященных оценке влияния лекарств на неонатальную аЭЭГ, было показано, что большинство седатив­ных и антиэпилептических препаратов подавляют фоновую БЭА, включая цикличность сон-бодрствование 10. Степень депрессии фоновой активности зависит от типа препарата, дозы и времени, в течение которого его вводили. Изменения характеристик аЭЭГ под влиянием некоторых медикаментов также могут быть связаны с тяжестью основного заболевания. Так, у детей с тяжёлыми гипоксически-ишемическими пораже­ниями головного мозга реакция на медикаментозную терапию выражена в большей степени (рис. 11).

Рисунок 11. Изменение БЭА головного мозга пациента под влиянием медикаментозной терапии (оксибутират Na).

Чёрная линия на аЭЭГ отмечает место, которому соответствует нативная ЭЭГ (нижняя часть рисунка) — выявлена эпилептиформная активность. Зеленая линия — маркер — введение препарата.

Доказанная диагностическая и прогностическая информа­тивность метода при асфиксии у доношенных новорождённых стала основанием для включения аЭЭГ в обязательный протокол отбора пациентов для краниоцеребральной гипотермии. Контролируемая гипотермия все шире используется у детей перенёсших тяжёлую асфиксию в родах. Суть методики за­ключается в создании гипотермического воздействия, позво­ляющего прервать вторую фазу гипоксически-ишемического повреждения и снизить количество погибших клеток в резуль­тате вторичного энергетического дефицита/апоптоза. Прин­ципиальным моментом является время начала гипотермии в первые 6 часов после рождения, соответствующие «терапевти­ческому окну». Изучение экспериментальной модели асфиксии на животных показало, что начало охлаждения до 1,5 часов от момента воздействия гипоксии, снижает количество погибших нервных клеток на 70%, при старте гипотермии до 5,5 часов, ко­личество погибших нервных клеток снижается на 50%, а при начале после 6 часов, оно не является статистически значимым 59.

В 2007 году опубликован Кохрейновский обзор (метаанализ историй 638 доношенных новорождённых с умеренной/тяжёлой энцефалопатией и историей асфиксии в родах), который свидетельствовал о статистически значимом и клинически важном снижении летальности и тяжёлой психоневрологической инвалидности в возрасте 18 месяцев жизни у детей, пролеченных гипотермией 60. Сообщается об отсутствии летальности или тяжёлой психоневрологической инвалидности у одного пациента из шести пролеченных 61. Анализ результатов позволил рекомендовать применение терапевтической гипотермии в клинической неонатальной практике.

Как краниоцеребральная, так и общая гипотермии применя­ются у детей с ГВ 36 нед и старше и массой тела при рождении более 1800 г. Показаниями к гипотермии является комплекс клинико-лабораторных и аЭЭГ-критериев.

По результатам многоцентровых рандомизированных ис­следований метод доказал свою безопасность и эффективность 21,62,63,64. Однако наблюдаемые побочные эффекты нельзя назвать незначимыми. За время лечения клиницистами отме­чено удлинение периода полувыведения препаратов, увеличе­ние протромбинового времени, тромбоцитопения, синусовая брадикардия, пролонгированная зависимость от вазопрессоров, удлинение интервала QT, увеличение потребности в кислороде 65.

При проведении церебрального мониторинга в течение ги­потермии у пациентов регистрируется снижение как амплитуды фонового паттерна, так и амплитуды судорог. Возможно отсроченное появление вариабельной цикличности сон-бодр­ствование. В целом, при аЭЭГ/ЭЭГ мониторинге на фоне гипо­термии затрудняется идентификация эпилептической актив­ности и снижается прогностическое значение метода. Между тем, исследователи подчеркивают очень высокую частоту воз­никновения судорог в периоде согревания 65.

Таким образом, использование потенциально опасных стратегий возможно лишь при условии всестороннего клинико-лабораторного контроля, исчерпывающего мониторинга жизненно важных функций, в том числе мониторинга функцио­нального состояния ЦНС.

Суммируя накопленный опыт клинического использования амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии, в на­стоящее время целесообразно и оправдано её включение в про­токол обследования новорождённых пациентов ОРИТ из группы высокого риска церебрального повреждения. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что практическое применение этого чрезвычайно информативного метода диагностики потребует создания системы подготовки неонатологов по вопросам регистрации и анализа данных аЭЭГ, а также оснащения аппа­ратурой специализированных отделений. Важно также отме­тить, что метод имеет и ряд ограничений при интерпретации данных. Наличие межполушарной асимметрии и синхронности БЭА, а также характеристики так называемых «онтогенетических маркёров созревания», имеющих принципиальное клиническое и прогностическое значение, не могут быть выявлены аЭЭГ-мониторингом с малым количеством электродов.

Исходя из диагностических возможностей, основными на­правлениями клинического применения метода мониторинга аЭЭГ являются:

  • оценка функционального состояния у новорождённых и детей в критическом состоянии и определение степени тя­жести ПП ЦНС;
  • диагностика неонатальных судорог;
  • прогнозирование исходов у новорождённых с перина­тальными церебральными поражениями;
  • определение показаний к краниоцеребральной/общей ги­потермии у детей, перенёсших асфиксию среднетяжёлой или тяжёлой степени.

ПРИЛОЖЕНИЕ №1:

ПРОТОКОЛ ПРОВЕДЕННОГО МОНИТОРИНГА аЭЭГ:

I. Паспортная часть

• ФИО ребёнка

• Возраст (сутки жизни)

• Гестационный возраст ребёнка (ГВ)

• Время начала записи, время окончания записи

• Общая длительность мониторинга (ч, мин.)

• Позиция электродов, одно-/двухканальное отведение БЭА

• Терапия на момент исследования (седативная, противосудорожные препараты, миорелаксанты — препараты, дозы, режим введения, последнее введение до начала мониторинга)

II. Краткая характеристика параметров биоэлектрической активности

• Общее качество записи (наличие артефактов, затрудняющих интерпретацию, их происхождение)

• Тип фоновой активности (прерывистая/постоянная)

• Минимальная и максимальная амплитуда записи

• Циклическая вариабельность паттерна БЭА (наличие/отсутствие, время по­явления, характеристика (см. рис. 6))

• Изменение характера фонового паттерна в течение записи

• Оценка по шкале В. Бурджалова для недоношенных новорождённых (см. табл. 1)

• Наличие судорожных паттернов

• Реактивность (изменение характеристик БЭА на введение препаратов, так­тильные, болевые (манипуляции) стимулы)

III. Заключение

• Функциональное состояние ЦНС по данным аЭЭГ мониторинга удовлетво­рительное/нарушение функционального состояния ЦНС средней/тяжёлой степени

• Характеристики биоэлектрической активности головного мозга соответствуют/не соответствуют ГВ (для недоношенных новорождённых — балльная оценка по шкале В. Бурджалова)

• Общая характеристика паттерна аЭЭГ по классификации Л. Хеллстром-Вестас, 2006

• Судорожная активность не зарегистрирована /зарегистрирована (единичная, повторная, эпилептический статус)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


  1. Младенческая смертность в январе-июле 2011 года опустилась до 7,5%. Федеральная служба государственной статистики, Естественное движение населения Российской Федерации за I полугодие 2011 года. Демоскоп Weekly. №477-478, 12–25 сентября 2011.http://demoscope.ru/weekly/2011/ 0477/barom04.php. 2. 

  2. Дети в России. 2009. Статистический сборник. М.: ИИЦ «Статистика России»; 2009. С. 122. 

  3. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention. Institute of Medicine (US) Committee on Understanding Premature Birth and Assuring Healthy Outcomes; Behrman RE, Butler AS, editors. Washington (DC): National Academies Press (US). 2007. 

  4. Allen M.C. Neurodevelopmental outcomes of preterm infants // Curr Opin Neurol. 2008. Vol. 21. №2. P. 123–8. 

  5. Inder T.E., Anderson N.J., Spencer C., Wells S., Volpe J.J. White matter injury in the premature infant: a comparison between serial cranial sonographic and MR findings at term // AJNR Am J Neuroradiol. 2003 May. Vol. 24. №5. P. 805–9. 

  6. Blankenberg F.G., Loh N.N., Bracci P., D'Arceuil H.E., Rhine W.D., Norbash A.M. et al. Sonography, CT, and MR imaging: a prospective comparison of neonates with suspected intracranial ischemia and hemorrhage // AJNR Am J Neuroradiol. 2000 Jan. Vol. 21. №1. P. 213–8. 

  7. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилеп- то-логии). Таганрог: Издательства ТРТУ, 1996. C. 358. 

  8. Volpe J.J. Neurology of the Newborn. 5th ed. Philadelphia: Elsevier. 2008. 

  9. Володин Н.Н., Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О. Спектральные харак¬теристики ЭЭГ спокойного сна у детей первого месяца жизни как критерии тяжести и прогноза исходов перенесенного перинатального поражения ЦНС // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. Vol. 4. №5–6. P. 33–44. 

  10. Hellstrom-Westas L., de Vries L.S., Rosen I. An Atlas of Amplitude-Integrated EEGs in the Newborn. London, UK: Parthenon Publishing. 2008. 

  11. Patrizi S., Holmes G.L., Orzalesi M., Allemand F. Neonatal seizures: characteristics of EEG ictal activity in preterm and fullterm infants // Brain Dev. 2003 Sep. Vol. 25. №6. P. 427–37. 

  12. Maynard D.E. EEG analysis using an analogue frequency analyser and a digital computer // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1967. Vol. 23. P. 487. 

  13. Прайор П.Ф. Мониторный контроль функций мозга. М.: Медицина, 1982. 

  14. Viniker D.A., Maynard D.E., Scott D.F. Cerebral function monitor studies in neonates // Clin Electroenceph. 1984. Vol. 15. P. 185–92. 

  15. Bjerre I., Hellstrom-Westas L., Rosen I., Svenningsen N. Monitoring of cerebral function after severe asphyxia in infancy // Arch Dis Child. 1983 Dec. Vol. 58. №12. P. 997–1002. 

  16. Archbald F., Tejani N., Handwerker S.M. Cerebral function monitor in the neonate. II. Birth asphyxia // Dev Med Child Neurol. 1984. Vol. 26. P. 162–8. 

  17. West C.R., Harding J.E., Williams C.E., Gunning M.I., Battin M.R. Quantitative electroencephalographic patterns in normal preterm infants over the first week after birth // Early Hum Dev. 2006 Jan. Vol. 82. №1. P. 43–51. 

  18. Thornberg E., Thiringer K. Normal patterns of cerebral function monitor traces in term and preterm neonates // Acta Paediatr Scand. 1990. Vol. 79. P. 20–5. 

  19. Sisman J., Campbell D.E., Brion L.P. Amplitude-integrated EEG in preterm infants: maturation of background pattern and amplitude voltage with postmenstrual age and gestational age // J Perinatol. 2005. Vol. 25. P. 391–6. 

  20. Naqeeb N., Edwards A.D., Cowan F.M., Azzopardi D. Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography // Pediatrics. 1999 Jun. Vol. 103. №6. Pt 1. P. 1263–71. 

  21. Gluckman P.D., Wyatt J.S., Azzopardi D., Ballard R., Edwards A.D., Ferriero D.M. et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial // Lancet. 2005 Feb 19–25. Vol. 365. №9460. P. 663–70. 

  22. Burdjalov V.F., Baumgart S., Spitzer A.R. Cerebral function monitoring a new scoring system for the evaluation of brain maturation in neonates // Pediatrics. 2003. Vol. 112. P. 855–61. 

  23. Hellstrom-Westas L., Rosen I., Svenningsen N.W. Predictive value of early continuous amplitude integrated EEG recordings on outcome after severe birth asphyxia in full term infants // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995 Jan. Vol. 72. №1. P. F34–8. 

  24. Toet M.C., Hellstroom-Westas L., Groenendaal F., Eken P., de Vries L.S. Amplitude integrated EEG at 3 and 6 hours after birth in fullterm neonates with hypoxic ischemic encephalopathy // Arch Dis Child. 1999. Vol. 81. P. F19–F23. 

  25. Hellstrom-Westas L., de Vries L.S., Rosen I. An Atlas of Amplitude-Integrated EEGs in the Newborn. London, United Kingdom: Parthenon Publishing, 2003. 

  26. Hellstrom-Westas L., de Vries L., Rosen I., Greisen G. Amplitude-Integrated EEGs classification and interpretation in preterm and term infants // NeoReviews 2006. Vol. 7. №2. P. 76–87. 

  27. Olischar M., Klebermass K., Kuhle S., Hulek M., Kohlhauser C., Rucklinger E. et al. Reference values for amplitude-integrated electroencephalographic activity in preterm infants younger than 30 weeks' gestational age // Pediatrics. 2004. Vol. 113. P. e61–6. 

  28. Menache C.C., Bourgeois B.F., Volpe J.J. Prognostic value of neonatal discontinuous EEG // Pediatr Neurol. 2002. Vol. 27. P. 93–101. 

  29. Toet M.C., van der Meij W., de Vries L.S., Uiterwaal C.S., van Huffelen K.C. Comparison between simultaneously recorded amplitude integrated electroencephalogram (cerebral function monitor) and standard electroencephalogram in neonates // Pediatrics. 2002 May. Vol. 109. №5. P. 772–9. 

  30. Osredkar D., Toet M.C., van Rooij L.G., van Huffelen A.C., Groenendaal F., de Vries L.S. Sleep-wake cycling on amplitude-integrated electroencephalography in term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatrics. 2005 Feb. Vol. 115. №2. P. 327–32. 

  31. Klebermass K., Kuhle S., Kohlhauser-Vollmuth C. Evaluation of the Cerebral Function Monitor as a tool for neurophysiological surveillance in neonatal intensive care patients // Childs Nerv Syst. 2001. Vol. 17. №9. P. 544–50. 

  32. Grigg-Damberger M.M., Coker S.B., Halsey C.L., Anderson C.L. Neonatal burst suppression: its developmental significance // Pediatr Neurol. 1989 Mar-Apr. Vol. 5. №2. P. 84–92. 

  33. Steriade M., Amzica F., Contreras D. Cortical and thalamic cellular correlates of electroencephalographic burst-suppression // Electroencephalog Clin Neurophysiol. 1994. Vol. 90. P. 1–16. 

  34. Aso K., Scher M., Barmada M.A. Neonatal electroencephalography and neuropathology // J Clin Neurophysiol. 1989. Vol. 6. P. 103–23. 

  35. Mizrahi E.M., Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures // Neurology. 1987. Vol. 37. P. 1837–44. 

  36. Clancy R.R. The contribution of EEG to the understanding of neonatal seizures // Epilepsia. 1996. Vol. 37. Suppl 1. P. S52–9. 

  37. Gotman J., Flanagan D., Zhang J., Rosenblatt B. Automatic seizure detection in the newborn: methods and initial evaluation // Electroenceph Clin Neurophysiol 1997. Vol. 103. P. 356–62. 

  38. Navakatikyan M.A., Colditz P.B., Burke C.J., Inder T.E., Richmond J., Williams C.E. Seizure detection algorithm for neonates based on wave-sequence analysis // Clin Neurophysiol. 2006 Jun. Vol. 117. №6. P. 1190–203. 

  39. Faul S, Boylan G, Connolly S, Marnane L, Lightbody G. An evaluation of automated neonatal seizure detection methods // Clin Neurophysiol. 2005 Jul. Vol. 116. №7. P. 1533–41. 

  40. Tekgul H., Bourgeois B.F., Gauvreau K., Bergin A.M. Electroencephalography in neonatal seizures: comparison of a reduced and a full 10/20 montage // Pediatr Neurol. 2005 Mar. Vol. 32. №3. P. 155–61. 

  41. Hellstrom-Westas L. Comparison between taperecorded and amplitude-integrated EEG monitoring in sick newborn infants // Acta Paediatr. 1992. Vol. 81. P. 812–9. 

  42. Thornberg E., Ekstrom-Jodal B. Cerebral function monitoring: a method ofpredicting outcome in term neonates after severe perinatal asphyxia // Acta Paediatr. 1994. Vol. 83. P. 596–601. 

  43. Shalak L.F., Laptook A.R., Velaphi S.C., Perlman J.M. Amplitude-integrated electroencephalography coupled with an early neurologic examination enhances prediction of term infants at risk for persistent encephalopathy // Pediatrics. 2003 Feb. Vol. 111. №2. P. 351–7. 

  44. Finer N.N., Robertson C.M., Richards R.T., Pinnell L.E., Peters K.L. Hypoxic-ischemic encephalopathy in term neonates: perinatal factors and outcome // J Pediatr. 1981 Jan. Vol. 98. №1. P. 112–7. 

  45. Shah D.K., Lavery S., Doyle L.W., Wong C., McDougall P., Inder T.E. Use of 2-channel bedside electroencephalogram monitoring in term-born encephalopathic infants related to cerebral injury defined by magnetic resonance imaging // Pediatrics. 2006 Jul. Vol. 118. №1. P. 47–55. 

  46. Tharp B.R., Scher M.S., Clancy R.R. Serial EEGs in normal and abnormal infants with birthweights less than 1200 grams — a prospective study with long term follow-up // Neuropediatrics. 1989. Vol. 20. P. 64–72. 

  47. Hellstrom-Westas L., Klette H., Thorngren-Jerneck K., Rosen I. Early prediction ofoutcome with aEEG in preterm infants with large intraventricular hemorrhages // Neuropediatrics. 2001. Vol. 32. №6. P. 319–24. 

  48. Legido A., Clancy R.R., Berman P.H. Neurologic outcome after electroencephalographic proven neonatal seizures // Pediatrics. 1991. Vol. 88. P. 583–96. 

  49. Robertson C, Finer N. Term infants with hypoxic-ischemic encephalopathy: outcome at 3.5 years. Dev Med Child Neurol. 1985; 27:473-84. 

  50. Greisen G., Hellstrom-Westas L., Lou H., Rosen I., Svenningsen N.W. EEG depression and germinal layer haemorrhage in the newborn // Acta Paediatr Scand. 1987 May. Vol. 76. №3. P. 519–25. 

  51. Hellstrom-Westas L., Rosen I., Svenningsen N.W. Cerebral function monitoring in extremely small low birthweight (ESLBW) infants during the first week of life // Neuropediatrics. 1991. Vol. 22. P. 27–32. 

  52. Connell J., de Vries L., Oozeer R., Regev R., Dubowitz L.M., Dubowitz V. Predictivevalue of early continuous electroencephalogram monitoring in ventilated preterm infants with intraventricular hemorrhage // Pediatrics. 1988 Sep. Vol. 82. №3. P. 337–43. 

  53. Radvanyi-Bouvet M.F., de Bethmann O., Monset-Couchard М., et al. Cerebral lesions in early prematurity: EEG prognostic value in the neonatal period // Brian Dev. 1987. Vol. 9. P. 399–405. 

  54. Clancy R.R., Tharp B.R., Enzman D. EEG in premature infants with intraventricular hemorrhage // Neurology. 1984. Vol. 34. P. 583–9. 

  55. Connell J., Oozeer R., Regev R., De Vries L.S., Dubowitz L.M., Dubowitz V. Continuous four-channel EEG monitoring in the evaluation of echodense ultrasound lesions and cystic leucomalacia // Arch Dis Child. 1987 Oct. Vol. 62. №10. P. 1019–24. 

  56. Saukkonen A.L. Electroencephalographic findings in hydrocephalic children prior to initial shunting // Childs Nerv Syst. 1988. Vol. 4. P. 339–43. 

  57. Watanabe K., Hakamada S., Kuroyanagi M., Yamazaki Takeuchi T. Electroencephalographic study of intraventricular hemorrhage in the preterm newborn // Neuropediatrics. 1983 Nov. Vol. 14. №4. P. 225–30. 

  58. Suk D., Krauss A.N., Engel M., Perlman J.M. Amplitude-integrated electroencephalography in the NICU: frequent artifacts in premature infants may limit its utility as a monitoring device // Pediatrics. 2009 Feb. Vol. 123. №2. P. e328–32. 

  59. Gunn A.J., Bennet L., Gunning M.I., Gluckman P.D., Gunn T.R. Cerebral hypothermia is not neuroprotective when started after postischemic seizures in fetal sheep // Pediatr Res. 1999 Sep. Vol. 46. №3. P. 274–80. 

  60. Jacobs S., Hunt R., Tarnow-Mordi W., Inder T., Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy // Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17. №4. CD003311. 

  61. Pfister R.H., Soll R.F. Hypothermia for the treatment of infants with hypoxicischemic encephalopathy // Adv Neonatal Care. 2010 Apr. Vol. 10. №2. P. 60–6; quiz 67–8. 

  62. Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA, et al. 

  63. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes // Pediatr Neurol. 2005 Jan. Vol. 32. №1. P. 11–7. 

  64. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A., Tyson J.E., McDonald S.A., Donovan E.F. et al; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy // N Engl J Med. 2005 Oct 13. Vol. 353. №15. P. 1574–84. 

  65. Azzopardi D.V., Strohm B., Edwards A.D., Dyet L., Halliday H.L., Juszczak E. et al; TOBY Study Group. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy // N Engl J Med. 2009 Oct 1. Vol. 361. №14. P. 1349–58. 

  66. Wachtel E.V., Hendricks-Mucoz K.D. Current Management of the Infant Who Presents with Neonatal Encephalopathy.