SP Навигатор: Карбетоцин в профилактике послеродовых кровотечений
Карбетоцин в профилактике послеродовых кровотечений

Выбор есть

Несмотря на технологический прогресс в медицине, достигнутый за последние несколько десятилетий, послеродовые кровотечения (ПРК) по-прежнему присутствуют в структуре основных причин материнской смертности во всём мире. Массивная геморрагия в пуэрперии может возникнуть в результате травмы половых путей, нарушений в системе гемостаза и прочих предотвратимых факторов, однако наиболее значима неспособность послеродовой матки к сокращению.

Применение утеротонических агентов для профилактики атонии — мера эффективная и патогенетически обоснованная. В мировой практике самым рекомендуемым представителем этой группы признан окситоцин: за многолетний период применения он снискал заслуженную славу и доказал свою действенность, однако «чувствительность» средства к температурному режиму хранения и транспортировки по-прежнему затрудняет его применение. Эти ограничения были учтены разработчиками рекомендаций ВОЗ 2018 года и других современных гайдлайнов по применению утеротоников для предупреждения послеродовых кровотечений. Новым мировым и отечественным предписаниям посвящена настоящая статья.

Акушерские кровотечения в целом и ПРК в частности сохраняют лидерство в этиологической структуре материнской смертности в мире, несмотря на то что их причины можно в значительной степени предотвратить и устранить. ПРК — опаснейшее осложнение, встречающееся приблизительно у 5% рожениц: его определяют как кровопотерю 500 мл и более в течение 24 ч после вагинального родоразрешения или 1000 мл и более после кесарева сечения, а также как кровотечение в любом объёме при развитии гемодинамических нарушений. Доля ПРК в общем числе фатальных акушерских геморрагий составляет 2/3.

Самый низкий показатель ПРК отмечают в государствах Океании (7,2%), а самый высокий — на Афри­канском континенте (25,7%). Подавляющее большинство этих осложнений (99%) регистрируют в развивающихся регионах, причём 42% летальных случаев происходит в странах Африки к югу от Сахары 1.

В акушерской практике в связи с потенциальной опасностью ПРК для жизни и здоровья женщины критически важны утеротоники — их используют не только для стимуляции родовой деятельности, но и для профилактики и лечения ПРК. При выборе эффективного и безопасного лекарственного средства этой группы клиницисты учитывают специфические характеристики лекарственного препарата, дозы и способ введения, а также индивидуальные особенности пациенток 2.

Утеротоники: новые рекомендации

Сов­сем недавно, 20 декабря 2018 года, ВОЗ опубликовала разработанные группой экспертов обновлённые рекомендации по применению утеротоников для профилактики ПРК (табл.) 1. Этот документ заменил соответствующий раздел гайдлайна по ПРК 2012 года 3, 4. Последний Кокрейновский систематический обзор по этой теме был опубликован всего лишь на сутки раньше 5, хотя предыдущая версия увидела свет совсем недавно, в апреле 2018 года 6.

Рекомендации ВОЗ по утеротоникам для профилактики ПРК (2018)

Препарат  Краткая характеристика  Фармакокинетика Профилактика ПРК
Окситоцин Синтетический циклический пептид, идентичный эндогенному гор­мону задней доли гипофиза.
Связывается с окситоциновыми рецепторами миометрия, стимулируя его сокращение путём повышения проницаемости миофибрилл матки для натрия
При внутривенном (в/в) использова­нии эффект насту­пает немедленно, максимальную кон­центрацию регистри­руют через 30 мин; при внутримышечном (в/м) — более медленное начало действия (3–7 мин), но более продолжительный клинический эффект — до 1 ч.
Период полураспада: 1–6 мин
Рекомендован при любых ро­дах в дозе 10 МЕ (в/в или в/м). При доступ­ности несколь­ких утеротони­ков окситоцин — препарат выбора для любых родов.
Если препарат не доступен или его качество не гарантировано, следует предпочесть одно из рекомендованных для профилактики ПРК утеротонических средств (карбетоцин, мизопростол, эргометрин/метилэргометрин или окситоцин + эргометрин)
Карбетоцин* Агонист окситоцина пролонгированного действия, синтетический аналог эндогенного гормона задней доли гипофиза.
Связывается с рецепторами окситоцина в гладкомышечных клетках матки, способствуя повышению тонуса матки и увеличению частоты существующих сокращений, ритмичности схваток
При в/в использовании сокращения матки наступают/усиливаются в течение 2 мин, ещё через 6 мин схватки приобретают ритмичный характер, сохраняющийся 60 мин.
При в/м введении длительные сильные маточные сокращения продолжаются около 11 мин, затем наступают ритмичные схватки (120 мин).
Период полураспада: 40 мин
Рекомендован при конкретных условиях — препарат в дозе 100 мкг (в/м или в/в) может быть назначен при любых родах в тех случаях, когда его стоимость сопоставима с другими эффективными утеротониками
Мизопростол** Синтетический аналог эндогенного простагландина Е1.
Действует на миометрий аналогично окситоцину
Абсорбция в течение 9−15 мин после сублингвального, перорального, вагинального или ректального применения.
При пероральном и сублингвальном приёме эффект наступает быстрее, но при вагинальном и ректальном введении его продолжительность больше, а биодоступность выше.
Период полураспада: 20–40 мин
Рекомендован при любых родах в дозе 400 или 600 мкг (перорально).
Рекомендован также в условиях, где невозможно оказа­ние квалифицированной медицинской помощи и парентеральное введение лекарственных средств
Эргометрин/метилэргометрин Эргометрин и метилэргометрин — алкалоиды спорыньи, повышающие тонус миометрия, что обеспечивает длительные маточные сокращения При в/в использовании действие наступает в течение 1 мин и сохраняется 45 мин (хотя ритмичные схватки могут продолжаться до 3 ч); при в/м — через 2–3 мин длительностью около 3 ч.
Период полураспада: 30–120 мин
Рекомендован при конкретных условиях — может быть назначен в дозе 200 мкг (в/м или в/в) в тех случаях, когда до применения препарата исключён риск гипертонических расстройств
Окситоцин + эргометрин Фиксированная комбинация Действие наступает через 2,5 мин и сохраняется около 3 ч.
Период полураспада: 1–6 мин (окситоцин) и 30–120 мин (эргометрин)
Рекомендован при конкретных условиях — фиксированная комбинация (в дозе 5 МЕ окситоцина и 500 мкг эргометрина в/м) может быть назначена в тех случаях, когда до её применения исключён риск гипертонических расстройств

«Двойная замена» не стала неожиданной — авторы всемирного гайдлайна и Кокрейновского обзора должны были принять во внимание опубликованные в июне 2018 года результаты рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) CHAMPION, в котором сравнили результаты применения окситоцина и карбетоцина в целях профилактики ПРК. Это РКИ, проведённое ВОЗ совместно с фармацевтической компанией Ferring Pharmaceuticals и в рамках программы «MSD для матерей», стало крупнейшим в области предотвращения ПРК — в нём приняли участие почти 30 тыс. пациенток в 10 странах 7.

Синтетический окситоцин — широко известный утеротоник, применяемый в акушерской практике с 1960-х годов. Его более современному аналогу карбетоцину — агонисту окситоциновых рецепторов миометрия — присущи увеличенный период полувыведения и повышенная термостабильность (окситоцин требует транспортировки и хранения в условиях «холодовой цепи») 8. Тем не менее новый препарат долго пребывал в тени «старшего брата» и не был включён в рекомендации ВОЗ 2012 года. Японские авторы, проанализировавшие данные 29 систематических обзоров (2018), уделили ему минимальное внимание 9, а некоторые специалисты высказали мнение, что это лекарственное средство можно отнести к недостаточно используемым и недооценённым в профилактике ПРК 10.

Результаты исследования CHAMPION показали, что термостабильный карбетоцин (зарегистрирован в Российской Федерации под торговым наименованием «Пабал») в дозе 100 мкг внутримышечно не уступает по эффективности окситоцину в предотвращении кровотечений в первые сутки после родов per vias naturales. Так, частота геморрагий объёмом 500 мл и более или применения утеротоников составила 14,5 и 14,4% в группах, использовавших карбетоцин и окситоцин (ОР=1,01; 95% ДИ 0,95–1,06), а эпизоды кровопотери объёмом 1000 мл и более произошли в 1,51 и 1,45% родов соответственно (ОР=1,04; 95% ДИ 0,87–1,25) 7.

Накопленная к настоящему времени доказательная база стала основанием для включения карбетоцина в обновлённые рекомендации ВОЗ. Если в гайдлайне 2012 года его применение не было регламентировано, то теперь этот препарат советуют назначать для профилактики ПРК в дозе 100 мкг (внутримышечно или внутривенно). Карбетоцин или мизопростол предписано использовать, когда условия не позволяют обеспечить транспортировку и хранение нуждающихся в «холодовой цепи» лекарственных препаратов.

Эксперты ВОЗ заключили, что введение карбетоцина ассоциировано со значимым снижением частоты ПРК в целом и массивной кровопотери (объёмом 1000 мл и выше) в частности, а также с уменьшением числа гемотрансфузий и необходимости в назначении второго утеротоника по сравнению с плацебо или отсутствием профилактики.

Авторы нового Кокрейновского обзора даже высказали предположение, что карбетоцин может быть более действенен по сравнению с окситоцином в отношении ряда оцениваемых исходов, при этом риск побочных эффектов не возрастает. Особый интерес представляет недавний (июнь 2018 года) метаанализ применения карбетоцина и окситоцина при кесаревом сечении, включивший семь клинических исследований (n=2012). В группе пациенток, которым назначали карбетоцин, отмечено значимое снижение частоты ПРК (ОР=0,79; 95% ДИ 0,66–0,94), гемотрансфузий (ОР=0,31; 95% ДИ 0,15–0,64) и потребности во введении второго утеротоника (ОР=0,57; 95% ДИ 0,49–0,65) по сравнению с группой женщин, которым вводили окситоцин 11.

Следует отметить, что рекомендация ВОЗ охватывает как случаи кесарева сечения, так и вагинальных родов. Эксперты подчёркивают, что применение карбетоцина ограничено профилактикой ПРК: этот препарат в настоящее время не показан для возбуждения и стимуляции родовой деятельности, а также для терапии кровотечений.

В новых рекомендациях ВОЗ (2018) указано на допустимость назначения с целью профилактики исключительно одного утеротонического средства — окситоцина, карбетоцина, мизопростола, эргометрина или фиксированной комбинации «окситоцин + эргометрин». Использование простагландинов системного действия не рекомендовано.

Российские рекомендации: есть отличия!

Действующие в Российской Федерации клинические рекомендации предусматривают использование карбетоцина в дозе 100 мкг однократно внутривенно только в целях профилактики ПРК во время кесарева сечения [^12]. В этом аспекте российский документ полностью соответствует действующим гайдлайнам Общества акушеров-гинекологов Канады (Society of obstetricians and gynaecologists of Canada, SOGC) 2009 года 13 и британской Королевской коллегии акушеров-гинекологов (Royal college of obstetricians and gynaecologists, RCOG) 2016 года 14. Тем не менее, в отличие от канадских предписаний, назначение препарата после вагинальных родов не предусмотрено [^13].

Возможно, вскоре отечественная инструкция к препарату карбетоцина «Пабал» будет пересмотрена в соответствии с новым руководством ВОЗ, что найдёт отражение в обновлённых версиях российских клинических рекомендаций и расширит возможности врачей в профилактике ПРК. Однако в настоящее время это лекарственное средство надлежит использовать только в соответствии с утверждёнными правилами.

Назначение карбетоцина регламентировано действующей инструкцией 15 и предусматривает использование для предупреждения атонии матки после извлечения ребёнка при оперативном родоразрешении путём операции кесарева сечения под эпидуральной или спинальной анестезией.

Препарат вводят во время кесарева сечения внутривенно медленно в течение 1 мин в дозе 100 мкг/мл сразу после извлечения ребёнка (желательно до отделения плаценты) строго под медицинским наблюдением в специализированных стационарах. Карбетоцин используют однократно: его повторное применение недопустимо!

Альтернатива окситоцину в предупреждении атонии послеродовой матки существует, правила «предпочтения» в родах того или иного утеротонического средства выверены и отражены в современных клинических рекомендациях, разработанных авторитетными мировыми медицинскими организациями. Остаётся надеяться, что вскоре и в российские документы по профилактике кровотечений после родов будут внесены важные дополнения, что позволит существенно расширить медикаментозный арсенал практикующего специалиста в борьбе с самым грозным осложнением пуэрперия. Однако пока этого не произошло, отечественный акушер-гинеколог имеет право назначать лекарственные средства в соответствии с действующей инструкцией и российским протоколом лечения.

Литература и источники


  1. WHO recommendations: uterotonics for the prevention of postpartum haemorrhage. Geneva: WHO, 2018. 43 p. 

  2. Hodgins S. New evidence on carbetocin: another arrow in our quiver // Glob. Health Sci. Pract. 2018. Vol. 6. No3. P. 405–407. [PMID: 30287526] 

  3. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage. Geneva: WHO, 2012. 41 p. 

  4. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению послеродового кровотечения. ВОЗ, 2014. 43 с. 

  5. Gallos I.D., Papadopoulou A., Man R. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: A network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 12. Art. NoCD011689. [PMID: 30569545] 

  6. Gallos I.D., Williams H.M., Price M.J. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: A network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 4. Art. NoCD011689. [PMID: 29693726] 

  7. Widmer M., Piaggio G., Nguyen T.M.H. et al. Heat-stable carbetocin versus oxytocin to prevent hemorrhage after vaginal birth // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. No8. P. 743–752. [PMID: 29949473] 

  8. Malm M., Madsen I., Kjellström J. Development and stability of a heat-stable formulation of carbetocin for the prevention of postpartum haemorrhage for use in low and middle-income countries // J. Pept. Sci. 2018. Vol. 24. No6. P. e3082. [PMID: 29700898] 

  9. Masuzawa Y., Kataoka Y., Fujii K. et al. Prophylactic management of postpartum haemorrhage in the third stage of labour: An overview of systematic reviews // Syst. Rev. 2018. Vol. 7. No1. P. 156. [PMID: 30305154] 

  10. Theunissen F.J., Chinery L., Pujar Y.V. Current research on carbetocin and implications for prevention of postpartum haemorrhage // Reprod. Health. 2018. Vol. 15. Suppl. 1. P. 94. [PMID: 29945640] 

  11. Voon H.Y., Suharjono H.N., Shafie A.A. et al. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage: A meta-analysis of randomized controlled trials in cesarean deliveries // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 57. No3. P. 332–339. [PMID: 29880160] 12. Кесарево сечение. Показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода. Клинические рекомендации: Письмо Министерства здравоохранения РФ No15–4/10/2–3190 от 6 мая 2014 года. 13. Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях. Клинические рекомендации: Письмо Министерства здравоохранения РФ No15–4/10/2–3881 от 29 мая 2014 года. 

  12. Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях. Клинические рекомендации (протокол лечения). М., 2018. — Ссылка

  13. Leduc D., Senikas V., Lalonde A.B. et al. Active management of the third stage of labour: prevention and treatment of postpartum hemorrhage // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2009. Vol. 31. No10. P. 980–993. [PMID: 19941729] 

  14. Prevention and management of postpartum haemorrhage: Green-top guideline No52 // BJOG. 2017. Vol. 124. No5. P. e106–e149. [PMID: 27981719] 

  15. Инструкция по медицинскому применению препарата «Пабал». ГРЛС, 2018. — Ссылка