Выбор есть

Карбетоцин в профилактике послеродовых кровотечений

Авторы-обозреватели: канд. мед. наук Сергей Александрович Дьяконов, Юлия Альбертовна Бриль, StatusPraesens (Москва)

Несмотря на технологический прогресс в медицине, достигнутый за последние несколько десятилетий, послеродовые кровотечения (ПРК) по-прежнему присутствуют в структуре основных причин материнской смертности во всём мире. Массивная геморрагия в пуэрперии может возникнуть в результате травмы половых путей, нарушений в системе гемостаза и прочих предотвратимых факторов, однако наиболее значима неспособность послеродовой матки к сокращению.

Применение утеротонических агентов для профилактики атонии — мера эффективная и патогенетически обоснованная. В мировой практике самым рекомендуемым представителем этой группы признан окситоцин: за многолетний период применения он снискал заслуженную славу и доказал свою действенность, однако «чувствительность» средства к температурному режиму хранения и транспортировки по-прежнему затрудняет его применение. Эти ограничения были учтены разработчиками рекомендаций ВОЗ 2018 года и других современных гайдлайнов по применению утеротоников для предупреждения послеродовых кровотечений. Новым мировым и отечественным предписаниям посвящена настоящая статья.

Акушерские кровотечения в целом и ПРК в частности сохраняют лидерство в этиологической структуре материнской смертности в мире, несмотря на то что их причины можно в значительной степени предотвратить и устранить. ПРК — опаснейшее осложнение, встречающееся приблизительно у 5% рожениц: его определяют как кровопотерю 500 мл и более в течение 24 ч после вагинального родоразрешения или 1000 мл и более после кесарева сечения, а также как кровотечение в любом объёме при развитии гемодинамических нарушений. Доля ПРК в общем числе фатальных акушерских геморрагий составляет 2/3.

Самый низкий показатель ПРК отмечают в государствах Океании (7,2%), а самый высокий — на Африканском континенте (25,7%). Подавляющее большинство этих осложнений (99%) регистрируют в развивающихся регионах, причём 42% летальных случаев происходит в странах Африки к югу от Сахары ¹.

В акушерской практике в связи с потенциальной опасностью ПРК для жизни и здоровья женщины критически важны утеротоники — их используют не только для стимуляции родовой деятельности, но и для профилактики и лечения ПРК. При выборе эффективного и безопасного лекарственного средства этой группы клиницисты учитывают специфические характеристики лекарственного препарата, дозы и способ введения, а также индивидуальные особенности пациенток ².

В акушерской практике в связи с потенциальной опасностью ПРК для жизни и здоровья критически важны утеротоники — их используют для стимуляции родовой деятельности и профилактики и лечения ПРК.

Утеротоники: новые рекомендации

Совсем недавно, 20 декабря 2018 года, ВОЗ опубликовала разработанные группой экспертов обновлённые рекомендации по применению утеротоников для профилактики ПРК (табл.) ¹. Этот документ заменил соответствующий раздел гайдлайна по ПРК 2012 года ³, ⁴. Последний Кокрейновский систематический обзор по этой теме был опубликован всего лишь на сутки раньше ⁵, хотя предыдущая версия увидела свет совсем недавно, в апреле 2018 года ⁶.

Рекомендации ВОЗ по утеротоникам для профилактики ПРК (2018)

Препарат	Краткая характеристика	Фармакокинетика	Профилактика ПРК
Окситоцин	Синтетический циклический пептид, идентичный эндогенному гормону задней доли гипофиза. Связывается с окситоциновыми рецепторами миометрия, стимулируя его сокращение путём повышения проницаемости миофибрилл матки для натрия	При внутривенном (в/в) использовании эффект наступает немедленно, максимальную концентрацию регистрируют через 30 мин; при внутримышечном (в/м) — более медленное начало действия (3–7 мин), но более продолжительный клинический эффект — до 1 ч. Период полураспада: 1–6 мин	Рекомендован при любых родах в дозе 10 МЕ (в/в или в/м). При доступности нескольких утеротоников окситоцин — препарат выбора для любых родов. Если препарат не доступен или его качество не гарантировано, следует предпочесть одно из рекомендованных для профилактики ПРК утеротонических средств (карбетоцин, мизопростол, эргометрин/метилэргометрин или окситоцин + эргометрин)
Карбетоцин*	Агонист окситоцина пролонгированного действия, синтетический аналог эндогенного гормона задней доли гипофиза. Связывается с рецепторами окситоцина в гладкомышечных клетках матки, способствуя повышению тонуса матки и увеличению частоты существующих сокращений, ритмичности схваток	При в/в использовании сокращения матки наступают/усиливаются в течение 2 мин, ещё через 6 мин схватки приобретают ритмичный характер, сохраняющийся 60 мин. При в/м введении длительные сильные маточные сокращения продолжаются около 11 мин, затем наступают ритмичные схватки (120 мин). Период полураспада: 40 мин	Рекомендован при конкретных условиях — препарат в дозе 100 мкг (в/м или в/в) может быть назначен при любых родах в тех случаях, когда его стоимость сопоставима с другими эффективными утеротониками
Мизопростол**	Синтетический аналог эндогенного простагландина Е1. Действует на миометрий аналогично окситоцину	Абсорбция в течение 9−15 мин после сублингвального, перорального, вагинального или ректального применения. При пероральном и сублингвальном приёме эффект наступает быстрее, но при вагинальном и ректальном введении его продолжительность больше, а биодоступность выше. Период полураспада: 20–40 мин	Рекомендован при любых родах в дозе 400 или 600 мкг (перорально). Рекомендован также в условиях, где невозможно оказание квалифицированной медицинской помощи и парентеральное введение лекарственных средств
Эргометрин/метилэргометрин	Эргометрин и метилэргометрин — алкалоиды спорыньи, повышающие тонус миометрия, что обеспечивает длительные маточные сокращения	При в/в использовании действие наступает в течение 1 мин и сохраняется 45 мин (хотя ритмичные схватки могут продолжаться до 3 ч); при в/м — через 2–3 мин длительностью около 3 ч. Период полураспада: 30–120 мин	Рекомендован при конкретных условиях — может быть назначен в дозе 200 мкг (в/м или в/в) в тех случаях, когда до применения препарата исключён риск гипертонических расстройств
Окситоцин + эргометрин	Фиксированная комбинация	Действие наступает через 2,5 мин и сохраняется около 3 ч. Период полураспада: 1–6 мин (окситоцин) и 30–120 мин (эргометрин)	Рекомендован при конкретных условиях — фиксированная комбинация (в дозе 5 МЕ окситоцина и 500 мкг эргометрина в/м) может быть назначена в тех случаях, когда до её применения исключён риск гипертонических расстройств

* В России карбетоцин (1 мл/100 мкг) используют только для профилактики кровотечения во время кесарева сечения и не назначают для лечения ПРК после вагинальных или абдоминальных родов. Также недопустимо введение карбетоцина до извлечения плода [^12], [^13].

** Мизопростол в России не показан для борьбы с ПРК. Применение данного препарата возможно только при жизнеугрожающем кровотечении, остановить которое с помощью других средств не удалось. Обновлённые (2018), но на данный момент не утверждённые Минздравом клинические рекомендации «Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях» допускают использование препарата в указанной ситуации только по решению врачебной комиссии ¹².

«Двойная замена» не стала неожиданной — авторы всемирного гайдлайна и Кокрейновского обзора должны были принять во внимание опубликованные в июне 2018 года результаты рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) CHAMPION, в котором сравнили результаты применения окситоцина и карбетоцина в целях профилактики ПРК. Это РКИ, проведённое ВОЗ совместно с фармацевтической компанией Ferring Pharmaceuticals и в рамках программы «MSD для матерей», стало крупнейшим в области предотвращения ПРК — в нём приняли участие почти 30 тыс. пациенток в 10 странах ⁷.

Синтетический окситоцин — широко известный утеротоник, применяемый в акушерской практике с 1960-х годов. Его более современному аналогу карбетоцину — агонисту окситоциновых рецепторов миометрия — присущи увеличенный период полувыведения и повышенная термостабильность (окситоцин требует транспортировки и хранения в условиях «холодовой цепи») ⁸. Тем не менее новый препарат долго пребывал в тени «старшего брата» и не был включён в рекомендации ВОЗ 2012 года. Японские авторы, проанализировавшие данные 29 систематических обзоров (2018), уделили ему минимальное внимание ⁹, а некоторые специалисты высказали мнение, что это лекарственное средство можно отнести к недостаточно используемым и недооценённым в профилактике ПРК ¹⁰.

Результаты исследования CHAMPION показали, что термостабильный карбетоцин (зарегистрирован в Российской Федерации под торговым наименованием «Пабал») в дозе 100 мкг внутримышечно не уступает по эффективности окситоцину в предотвращении кровотечений в первые сутки после родов per vias naturales. Так, частота геморрагий объёмом 500 мл и более или применения утеротоников составила 14,5 и 14,4% в группах, использовавших карбетоцин и окситоцин (ОР=1,01; 95% ДИ 0,95–1,06), а эпизоды кровопотери объёмом 1000 мл и более произошли в 1,51 и 1,45% родов соответственно (ОР=1,04; 95% ДИ 0,87–1,25) ⁷.

Накопленная к настоящему времени доказательная база стала основанием для включения карбетоцина в обновлённые рекомендации ВОЗ. Если в гайдлайне 2012 года его применение не было регламентировано, то теперь этот препарат советуют назначать для профилактики ПРК в дозе 100 мкг (внутримышечно или внутривенно). Карбетоцин или мизопростол предписано использовать, когда условия не позволяют обеспечить транспортировку и хранение нуждающихся в «холодовой цепи» лекарственных препаратов.

Накопленная доказательная база стала основанием для включения карбетоцина в обновлённые рекомендации ВОЗ: его советуют назначать для профилактики ПРК (100 мкг внутримышечно или внутривенно).

Эксперты ВОЗ заключили, что введение карбетоцина ассоциировано со значимым снижением частоты ПРК в целом и массивной кровопотери (объёмом 1000 мл и выше) в частности, а также с уменьшением числа гемотрансфузий и необходимости в назначении второго утеротоника по сравнению с плацебо или отсутствием профилактики.

Авторы нового Кокрейновского обзора даже высказали предположение, что карбетоцин может быть более действенен по сравнению с окситоцином в отношении ряда оцениваемых исходов, при этом риск побочных эффектов не возрастает. Особый интерес представляет недавний (июнь 2018 года) метаанализ применения карбетоцина и окситоцина при кесаревом сечении, включивший семь клинических исследований (n=2012). В группе пациенток, которым назначали карбетоцин, отмечено значимое снижение частоты ПРК (ОР=0,79; 95% ДИ 0,66–0,94), гемотрансфузий (ОР=0,31; 95% ДИ 0,15–0,64) и потребности во введении второго утеротоника (ОР=0,57; 95% ДИ 0,49–0,65) по сравнению с группой женщин, которым вводили окситоцин ¹¹.

Следует отметить, что рекомендация ВОЗ охватывает как случаи кесарева сечения, так и вагинальных родов. Эксперты подчёркивают, что применение карбетоцина ограничено профилактикой ПРК: этот препарат в настоящее время не показан для возбуждения и стимуляции родовой деятельности, а также для терапии кровотечений.

Эксперты подчёркивают, что применение карбетоцина ограничено профилактикой ПРК: препарат в настоящее время не показан для возбуждения и стимуляции родовой деятельности, а также для терапии кровотечений.

В новых рекомендациях ВОЗ (2018) указано на допустимость назначения с целью профилактики исключительно одного утеротонического средства — окситоцина, карбетоцина, мизопростола, эргометрина или фиксированной комбинации «окситоцин + эргометрин». Использование простагландинов системного действия не рекомендовано.

Российские рекомендации: есть отличия!

Действующие в Российской Федерации клинические рекомендации предусматривают использование карбетоцина в дозе 100 мкг однократно внутривенно только в целях профилактики ПРК во время кесарева сечения [^12]. В этом аспекте российский документ полностью соответствует действующим гайдлайнам Общества акушеров-гинекологов Канады (Society of obstetricians and gynaecologists of Canada, SOGC) 2009 года ¹³ и британской Королевской коллегии акушеров-гинекологов (Royal college of obstetricians and gynaecologists, RCOG) 2016 года ¹⁴. Тем не менее, в отличие от канадских предписаний, назначение препарата после вагинальных родов не предусмотрено [^13].

Возможно, вскоре отечественная инструкция к препарату карбетоцина «Пабал» будет пересмотрена в соответствии с новым руководством ВОЗ, что найдёт отражение в обновлённых версиях российских клинических рекомендаций и расширит возможности врачей в профилактике ПРК. Однако в настоящее время это лекарственное средство надлежит использовать только в соответствии с утверждёнными правилами.

Назначение карбетоцина регламентировано действующей инструкцией ¹⁵ и предусматривает использование для предупреждения атонии матки после извлечения ребёнка при оперативном родоразрешении путём операции кесарева сечения под эпидуральной или спинальной анестезией.

Препарат вводят во время кесарева сечения внутривенно медленно в течение 1 мин в дозе 100 мкг/мл сразу после извлечения ребёнка (желательно до отделения плаценты) строго под медицинским наблюдением в специализированных стационарах. Карбетоцин используют однократно: его повторное применение недопустимо!

Альтернатива окситоцину в предупреждении атонии послеродовой матки существует, правила «предпочтения» в родах того или иного утеротонического средства выверены и отражены в современных клинических рекомендациях, разработанных авторитетными мировыми медицинскими организациями. Остаётся надеяться, что вскоре и в российские документы по профилактике кровотечений после родов будут внесены важные дополнения, что позволит существенно расширить медикаментозный арсенал практикующего специалиста в борьбе с самым грозным осложнением пуэрперия. Однако пока этого не произошло, отечественный акушер-гинеколог имеет право назначать лекарственные средства в соответствии с действующей инструкцией и российским протоколом лечения.

Литература и источники

WHO recommendations: uterotonics for the prevention of postpartum haemorrhage. Geneva: WHO, 2018. 43 p. ↩↩
Hodgins S. New evidence on carbetocin: another arrow in our quiver // Glob. Health Sci. Pract. 2018. Vol. 6. No3. P. 405–407. [PMID: 30287526] ↩
WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage. Geneva: WHO, 2012. 41 p. ↩
Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению послеродового кровотечения. ВОЗ, 2014. 43 с. ↩
Gallos I.D., Papadopoulou A., Man R. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: A network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 12. Art. NoCD011689. [PMID: 30569545] ↩
Gallos I.D., Williams H.M., Price M.J. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: A network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 4. Art. NoCD011689. [PMID: 29693726] ↩
Widmer M., Piaggio G., Nguyen T.M.H. et al. Heat-stable carbetocin versus oxytocin to prevent hemorrhage after vaginal birth // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. No8. P. 743–752. [PMID: 29949473] ↩↩
Malm M., Madsen I., Kjellström J. Development and stability of a heat-stable formulation of carbetocin for the prevention of postpartum haemorrhage for use in low and middle-income countries // J. Pept. Sci. 2018. Vol. 24. No6. P. e3082. [PMID: 29700898] ↩
Masuzawa Y., Kataoka Y., Fujii K. et al. Prophylactic management of postpartum haemorrhage in the third stage of labour: An overview of systematic reviews // Syst. Rev. 2018. Vol. 7. No1. P. 156. [PMID: 30305154] ↩
Theunissen F.J., Chinery L., Pujar Y.V. Current research on carbetocin and implications for prevention of postpartum haemorrhage // Reprod. Health. 2018. Vol. 15. Suppl. 1. P. 94. [PMID: 29945640] ↩
Voon H.Y., Suharjono H.N., Shafie A.A. et al. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage: A meta-analysis of randomized controlled trials in cesarean deliveries // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 57. No3. P. 332–339. [PMID: 29880160] 12. Кесарево сечение. Показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода. Клинические рекомендации: Письмо Министерства здравоохранения РФ No15–4/10/2–3190 от 6 мая 2014 года. 13. Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях. Клинические рекомендации: Письмо Министерства здравоохранения РФ No15–4/10/2–3881 от 29 мая 2014 года. ↩
Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях. Клинические рекомендации (протокол лечения). М., 2018. — Ссылка. ↩
Leduc D., Senikas V., Lalonde A.B. et al. Active management of the third stage of labour: prevention and treatment of postpartum hemorrhage // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2009. Vol. 31. No10. P. 980–993. [PMID: 19941729] ↩
Prevention and management of postpartum haemorrhage: Green-top guideline No52 // BJOG. 2017. Vol. 124. No5. P. e106–e149. [PMID: 27981719] ↩
Инструкция по медицинскому применению препарата «Пабал». ГРЛС, 2018. — Ссылка. ↩