На ошибках учимся

Состояния, порой успешно маскирующиеся под функциональные нарушения питания (ФНП), в реальности могут иметь весьма серьёзное органическое происхождение. Одним из ключевых признаков, побуждающих врача продолжить поиск верного диагноза, следует считать неэффективность специализированной диетотерапии, например, с использованием смесей типа «комфорт», доказанно успешных в коррекции младенческих колик и запоров¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁷. Кроме того, важно помнить, что существуют заболевания относительно редкие, но от их своевременной верификации во многом зависит прогноз для пациента.

Синдром Ледда: незавершённый поворот

В качестве первого клинического примера проф. Т.В. Строкова рассказала о своём пациенте — мальчике в возра­сте 1 года 10 мес. Особенностей в течении беременности у матери не было выявлено, ребёнок появился на свет в срок. При поступлении в стационар мама предъявила жалобы на рвоту у ребёнка, манифестировавшую сразу после рождения, причём это состояние не было связано с приёмом пищи. До 7-месячного возраста приступы повторялись каждые 3–4 нед, далее — 1 раз в 2 мес. При наступлении пароксизма рвота была многократной, до 8–10 раз в сутки, с запахом ацетона. Аппетит при этом не снижался.

На исключительном грудном вскармливании пациент находился до 3 мес, затем был назначен докорм антирефлюксными смесями (без динамики). Расширение рациона было введено с 6 мес и стартовало с безмолочной каши, затем диету дополнили овощами. К 1 году 10 мес была выявлена пищевая аллергия: определены IgE к пшенице. Диагноз аллергии к белкам коровьего молока (АБКМ) чётко не подтверждён. Наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена.

В связи с ухудшением состояния, в частности с появлением интенсивной рвоты, вялости, фебрилитета, ребёнок ранее был трижды госпитализирован (в 1 год 3 мес, 1 год 6 мес, 1 год 7 мес). Вначале установлен диагноз рефлюкс-эзофагита, позже были выявлены гастродуоденит, еюнит. При поступлении мальчика в стационар ещё в приёмном отделении специалисты обратили внимание на прогрессирование алкалоза. В связи с этим в основе терапии была инфузия глюкозо-солевых растворов и симптоматические препараты в зависимости от преобладающих клинических признаков.

При госпитализации в 1 год 10 мес (именно в этом возрасте пациент оказался в поле зрения команды врачей отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии ФИЦ питания и биотехнологий) диагностический поиск опирался на синдром циклических рвот, алкалоз, выраженный цитолиз, гипербилирубинемию и увеличение концентрации аммиака в крови. Дополнительное обследование показало, что перечисленные проявления не были связаны с пищевой аллергией. Поочерёдно были проверены три версии о других нозологиях, ни одна из которых не подтвердилась.

• Болезни, связанные с нарушением цикла мочевины, в том числе органические ацидурии. Вне приступа концентрация органических кислот в моче оказалась нормальной. Однако выявлен рост 2-гидроксиизобутирата, 3-гидроксибутирата, адипиновой и субериновой кислот. Эти изменения могут быть обусловлены кетоацидозом, поражением печени.
• Аминоацидопатии. Методом тандемной масс-спектрометрии нарушений не выявлено.
• Нарушение синтеза жёлчных кислот. При исследовании мочи на наличие метаболитов жёлчных кислот изменений не обнаружено.

В возрасте 2 лет 2 мес ребёнок снова был госпитализирован в ФИЦ питания и биотехнологий в тяжёлом состоянии с многократной рвотой и гипертермией. В биохимических анализах было определено умеренное повышение активности печёночных ферментов, на УЗИ — признаки дуоденальной непроходимости, а при эзофагогастродуоденоскопии была заподозрена аномалия положения кишечника.

Для уточнения диагноза выполнено рентгеноконтрастное исследование, в ходе которого были выявлены признаки нарушения пассажа по верхним отделам ЖКТ, мегадуоденум. Во время ирригографии подтверждено наличие симптомов незавершённого поворота кишечника и долихосигмы, спаечный процесс.

Пациенту было выполнено хирургическое лечение: устранение заворота средней кишки, адгезиолизис, разрешение непроходимости двенадцатиперстной кишки. Также была назначена симптоматическая терапия, подобрано парентеральное питание, в результате чего отмечена положительная динамика, в том числе нормализация температуры тела.

Спикер отметила, что в этом клиническом случае недостаточная эффективность ранее назначенных методов терапии должна была настроить клиницистов на дальнейший диагностический поиск.

Канд. мед. наук М.А. Ткаченко прокомментировал этот клинический случай, отметив, что зарубежные коллеги для подтверждения диагноза используют не рентгенографию, а рентгеноскопию, поскольку это позволяет в режиме реального времени увидеть, как в динамике контраст наполняет желудок и двенадцатиперстную кишку.

Стриктура пищевода. Врождённая?

Спикеры обсудили ещё один клинический пример: девочка 2,5 года поступила в стационар с дисфагией при употреблении густой пищи, расстройством аппетита. Регулярно после кормления возникала рвота непереваренной пищей.

В ходе эндоскопического обследования была обнаружена стриктура в средней трети пищевода, а в биоптатах, взятых выше уровня сужения, выявили эозинофильную инфильтрацию. В целом, как пояснил докладчик, в такой ситуации необходима дифференциальная диагностика между следующими состояниями:

• гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР);
• эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) и другие эозинофильные заболевания ЖКТ;
• целиакия, болезнь Крона;
• гиперэозинофильный синдром;
• ахалазия;
• лекарственная аллергия;
• васкулиты, системные заболевания соединительной ткани;
• реакция «трансплантат против хозяина».

У взрослых пациентов было описано⁸, ⁹, что при ахалазии пищевода у 56% больных возникает выраженная эозинофилия на уровне слизистой оболочки, у 28,6% — в зоне мышечной пластинки и у 89% — в мышечном слое. У детей подобные состояния случаются реже, однако об этом также следует помнить.

С учётом выставленного на тот момент диагноза в качестве терапевтического вмешательства из соображений минимальной инвазивности была выбрана баллонная дилатация пищевода. К сожалению, в ходе манипуляции произошла перфорация пищевода, потребовавшая экстренной хирургической коррекции, когда и была установлена врождённая стриктура пищевода. Объясняя случившееся, докладчик указал на то, что если для ЭоЭ баллонная дилатация служит оптимальным выбором, то при врождённой стриктуре наличие хрящевой ткани в пищеводе повышает риск повреждения этого органа при дилатации. При выборе лечебной тактики у этой группы пациентов стоит отдавать предпочтение эндоскопическим хирургическим методикам.

Синдром инфантильной печёночной недостаточности

Проф. Т.В. Строкова привела пример сложной и многоэтапной постановки диагноза из собственной клинической практики. Мальчик в возрасте 2 лет 6 мес был госпитализирован с жалобами на боль в животе, рвоту, жидкий стул до 7–10 раз/сут с примесью крови.

Нарушений течения беременности у матери не выявлено, роды в срок, состояние новорождённого без особенностей. В 5 мес у пациента был отмечен стул с примесью слизи, с прожилками алой крови, метеоризм, что стало причиной постановки не соответствующего современным подходам диагноза «незрелость кишечника». Ребёнок с рождения на грудном вскармливании, введение прикорма с 7 мес.

В возрасте 1 года мальчик перенёс ОРВИ с кишечным компонентом, получал терапию азитромицином. У пациента в дальнейшем периодически наблюдались слизь и прожилки крови в кале, был установлен диагноз «стафилококковая инфекция», в связи с чем был назначен второй курс антибактериальной терапии. Несмотря на это, родители периодически отмечали пенистый кашицеобразный стул, что стало поводом для предположения о лактазной недостаточности и замене смеси на «Нутрилон безлактозный».

В 1 год 9 мес после лечения гельминтоза альбендазолом у ребёнка внезапно появились боли в животе, метеоризм, на фоне отказа от еды нарастала слабость, вялость. Через 2 дня присоединилась рвота до 5 раз в сутки с примесью слизи, зловонный жидкий стул чёрного цвета, мальчика вновь госпитализировали для консервативной терапии, динамического наблюдения. Подобные пароксизмы повторялись в 1 год 11 мес и в 2 года. В возрасте 2 лет 3 мес у ребёнка произошло желудочно-кишечное кровотечение, сопровождавшееся снижением гемоглобина, лейкоцитозом, признаками цитолиза, гипокоагуляцией, гепатоспленомегалией и также потребовавшее стационарного лечения.

Если по итогам первой госпитализации диагностировали острый геморрагический гастрит, эзофагит, анемию III степени, коагулопатию, персистирование вируса простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна–Барр, то последующее лечение в стационаре позволило верифицировать болезнь Крона и хронический гастродуоденит. Алгоритм дальнейшего диагностического поиска был таким: в качестве ведущих симптомов выделили боль в животе, метеоризм, рвоту, повторные желудочно-кишечные кровотечения и связь симптоматики с ОРВИ. Дополнительно приняли во внимание наличие гепатоспленомегалии, цитолиза, холестаза. После консультации с генетиками было принято решение исключить следующие заболевания.

• Врождённые дефекты N-гликозилирования.
• Нарушения обмена длинноцепочечных жирных кислот.
• Аминоацидопатии.
• Дефицит α-1-антитрипсина.

При молекулярно-генетическом исследовании методом прямого автоматического секвенирования были выявлены изменения, ставшие основанием для постановки диагноза NBAS-синдром младенческой (инфантильной) печёночной недостаточности 2-го типа.

Врождённая секреторная диарея

В стационар госпитализирован новорождённый мальчик, у которого сразу после рождения началась диарея (обильный водянистый зелёный стул 7–12 раз в сутки), что спровоцировало существенную потерю массы тела. В первые сутки ребёнок потерял 260 г, к 10-м — 637 г. Живот пациента вздут, выявлены признаки обезвоживания и метаболического ацидоза.

Из анамнеза известно, что в 12-днев­ном возрасте толстая кишка на всём протяжении была расширена до 12–14 мм. В 25 дней диаметр толстой кишки составил уже 18 мм; при обзорной рентгенографии брюшной полости определена повышенная пневматизация толстой кишки.

В ходе обследования пациента удалось исключить инфекционную диарею, ВУИ, гепатит, гемолитическую болезнь, иммунодефицит, адреногенитальный синдром. Поскольку ведущим симптомом была диарея, возник вопрос о её типе (осмотическая или секреторная). Для получения ответа на него необходимо выполнить следующие исследования.

• Определение электролитов в плазме крови.
• Исследование электролитов в кале.
• Определение осмолярности кала/плазмы (при осмотической диарее осмолярность кала на 40 mOsm больше таковой в плазме).
• рН кала (снижен при осмотической диарее).
• Исследование содержания углеводов в кале (увеличено при осмотической диарее).
• Прекращение осмотической диареи на полном парентеральном питании, отсутствие положительной динамики при секреторной.

У ребёнка были признаки врождённой секреторной диареи. В качестве её причин рассматривают такие состояния.

• Врождённая Сl-теряющая диарея — мутация гена SLC26A3, кодирующего анион-обменный белок. В этом случае атрофии ворсин кишечника нет, у пациентов обнаруживают алкалоз, уменьшение содержания Na и Cl в крови, наличие Cl в кале¹⁰.
• Врождённая Na-теряющая диарея — мутация гена SPINT2. Атрофии ворсин кишечника также нет, отмечают метаболический ацидоз, гипонатриемию, в разжиженном кале — увеличение pH и содержания Na¹¹.
• Болезнь микроворсинчатых включений — мутация гена MYO5B (MYO5B-P660L), кодирующего миозин-двигательный белок.
• Tufting-энтеропатия — мутация гена EpCAM. Синоним — кишечная эпителиально-клеточная дисплазия. При световой микроскопии видна атрофия ворсин кишечника, гиперплазия крипт, дезорганизация энтероцитов (их скопление в виде «хохолков/кустов» — tuft). Выявляют атрезию хоан, пищевода, прямой кишки, точечный неспецифический кератит (60%).

Световая микроскопия гистологического среза тканей при болезни микроворсинчатых включений имеет диагностическую ценность. При изучении препаратов двенадцатиперстной кишки выявляют атрофию ворсин без значительной гиперплазии крипт, воспалительной инфильтрации нет, а вот в цитоплазме апикальной части энтероцитов наблюдают ярко-малиновые включения¹². Для этого используют окраску PAS (periodicacid-Schiff), позволяющую обнаружить гликопротеиды, гликолипиды, муцин под базальной мембраной¹³. В норме эти вещества должны быть на поверхности микроворсинок.

Точный диагноз может быть установлен с помощью электронной микроскопии¹⁷. Однако, как отметил Михаил Арнольдович, до начала исследования необходимо уточнить у специалиста лабораторной диагностики протокол фиксации, заранее получить нужные материалы, не использовать стандартный раствор формалина, заменив его на 2,5% глутаральдегид. Этот препарат в течение нескольких минут фиксирует клеточные органеллы, препятствуя их аутолизу. Важно после 30-минутной обработки гистологического среза при комнатной температуре поместить биоптаты в холодильник при температуре –4 °С на 1 сут.

Диагноз секреторной диареи не новый, но в отечественной литературе он освещён явно недостаточно. Среди зарубежных источников для прояснения ситуации можно отметить публикации G.P. Davidson и соавт. (1978)¹⁸, описавших пять случаев (тяжёлая врождённая диарея, атрофия, задержка роста, потеря Na) и E. Cutz и соавт. (1989)¹⁹, указавших на наличие характерных микроворсинчатых включений — MVID.

Международный регистр редких заболеваний включает сведения лишь о 137 пациентах, причём, например, в США больных больше всего в резервации индейцев навахо (Аризона) — 1:12 тыс. новорождённых. У 80% пациентов болезнь протекает в типичной форме (диарея с рождения), а у остальных — атипично (диарея возникает на 2–3-м месяце жизни).

Один из методов лечения таких пациентов — трансплантация кишечника, однако на сегодняшний день её сопровождает достаточно высокая вероятность осложнений²⁰. Следует отметить, что без трансплантации пациенты умирают в возрасте 3–9 мес (основные причины — дегидратация, электролитные расстройства, сепсис), после выполнения этой операции 5-летняя выживаемость составляет 50%²¹.

Склерозирующий холангит

Слушателям была представлена история болезни девочки 13 лет, предъявлявшей жалобы на боль в животе и рвоту без примеси жёлчи. В анализе крови отмечен лейкоцитоз до 12×10⁹/л, СОЭ 30 мм/ч, 6-кратное увеличение липазы, на УЗИ определено гомогенное увеличение поджелудочной железы. Ребёнку был установлен диагноз «острый панкреатит». В качестве терапии назначены обезболивающие препараты, ингибиторы протонной помпы, инфузионные растворы.

В течение 24 ч болевой синдром был купирован, пациентку выписали на 3-и сутки. Однако через 1,5 мес девочка вновь была госпитализирована с рецидивом болей в животе, сходными лабораторными изменениями и данными инструментального обследования, подтвердившими признаки панкреатита без изменения протока и структуры жёлчевыводящих путей. Внимание специалиста ультразвуковой диагностики привлекло увеличение лимфоузлов в воротах печени до 2 см в диаметре.

Полученные данные обследования стали основанием для установления предварительного диагноза «аутоиммунный панкреатит, холангит (первичный склерозирующий холангит vsIgG4-АСХ)». Далее были выполнены дополнительные исследования: общий IgG4 вдвое превысил нормальные показатели, фекальный кальпротектин был увеличен — 400 мкг/г.

В указанном клиническом случае девочке были проведены лапароскопия и колоноскопия, обнаружены признаки язвенного колита в соответствии с критериями MayoI и ректально-щадящий тип воспаления (rectal sparing)²². При типичном язвенном колите поражение начинается от прямой кишки и процесс происходит непрерывно. В свою очередь rectal sparing подразумевает, что в дистальной части толстой кишки воспаление менее выражено, чем в проксимальной.

Абсолютным феномен rectal sparing называют в тех случаях, когда состоя­ние прямой кишки в пределах нормы (на основании гистологического и эндоскопического исследований), а выше имеет место выраженное воспаление.Относительным состояние считают, если воспаление в прямой кишке есть, но выражено гораздо слабее, чем в проксимальных отделах кишечника²³.

В каких случаях возможен rectal sparing? Это важно понимать, чтобы избежать гипердиагностики язвенного колита.

• Дебют язвенного колита (чаще у детей).
• После местной терапии.
• В сочетании со склерозирующим холангитом.

Основные отличия первичного склерозирующего холангита и IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита представлены в таблице²⁴, ²⁵, ²⁶.

Пациентке были назначены преднизолон, азатиоприн, препараты урсодезоксихолевой кислоты. Рекомендованы контроль уровня щелочной фосфатазы, ГГТП, липазы, кальпротектина и выполнение колоноскопии не реже чем 1 раз в два года.

«Сколько бы ошибок вы ни сделали и как бы медленно ни продвигались вперёд, вы всё равно будете опережать тех, кто даже не пытается», — говорил далай-лама. Не стоит бояться совершить ошибку на пути верификации сложного диагноза, ведь от неё застрахован только тот, кто ничего не делает. Встречи, регулярно проходящие в Клубе экспертов Nutricia, живое обсуждение, активный поиск решений и взаимодействие врачей разных специальностей — залог того, чтобы трудностей в практической работе становилось меньше.

Литература