Ключевые слова

• полип
• ринит
• синусит
• бронхиальная астма
• околоносовые пазухи
• обоняние

Список сокращений

Термины и определения

Полипозный риносинусит — хроническое заболевание слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, основным клиническим проявлением которого является образование и рецидивирующий рост полипов.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Полипозный риносинусит ( ПРС ) — хроническое заболевание слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, основным клиническим проявлением которого является образование и рецидивирующий рост полипов.

1.2. Этиология и патогенез

Единой теории этиопатогенеза на сегодняшний день не существует. С большой долей уверенности можно говорить, что ПРС является полиэтиологичным заболеванием. При этом существуют локальные, ограниченные только слизистой оболочкой околоносовых пазух (ОНП) и системные формы заболевания, при которых полипоз сочетается с бронхиальной астмой (БА), непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (aspirin exacerbated respiratory disease, AERD), муковисцидозом, синдромом Картагенера и др. Хотя убедительных доказательных данных на этот счёт нет, генетическая предрасположенность к развитию ПРС не отвергается.

С гистологической точки зрения носовой полип состоит из повреждённого, нередко метаплазированного эпителия, расположенного на утолщённой базальной мембране, и отёчной стромы, содержащей небольшое количество желёз и сосудов и практически лишённой нервных окончаний. Строма типичного полипа содержит фибробласты, формирующие опорный каркас, псевдокисты и клеточные элементы, основными из которых являются эозинофилы, расположенные вокруг сосудов, желёз и непосредственно под покровным эпителием. Предполагается, что на ранней стадии образования полипа в результате повторных инфекций развивается хронический отёк собственного слоя слизистой оболочки, вызванный нарушением внутриклеточного транспорта жидкости. На более поздней стадии это приводит к разрыву базальной мембраны эпителия, пролапсу собственного слоя и образованию грануляционной ткани.

На сегодняшний день существуют следующие теории патогенеза ПРС.

Эозинофильное воспаление. Эозинофилы являются ключевыми клетками воспалительного процесса при ПРС. Доказано, что в ткани полипа повышено содержание интерлейкина-5 (ИЛ-5), эотаксина, эозинофильного катионного белка (eosinophil cationic protein) и альбумина, которые способны стимулировать повышенную миграцию эозинофилов, либо удлинение срока их жизни в ткани (апоптоз), либо комбинацию двух этих факторов. Это приводит к развитию эозинофильного воспаления. Однако остаётся открытым вопрос, что в данном случае является пусковым механизмом.

Роль IgE-зависимой аллергической реакции в патогенезе ПРС достоверно не доказана. Хотя гистологические находки в ткани полипов и слизистой оболочке носа при аллергическом рините сходны (тканевой отёк, клеточная эозинофильная инфильтрация), большинство эпидемиологических и клинических наблюдений отвергают этиологическую роль аллергии при ПРС. Распространённость аллергии к пыльце растений у больных ПРС и в общей популяции одинакова и составляет примерно 10%. Распространённость ПРС среди больных с аллергическим ринитом также не превосходит распространённость этого заболевания в общей популяции. Исследования показали, что у больных ПРС и сопутствующим поллинозом рост полипов не ускоряется во время сезона пыления растений. Скорее всего IgE-зависимая аллергия является не одним из этиологических факторов, а сопутствующим заболеванием, способным утяжелять течение ПРС и ускорять рецидивирование процесса.

Согласно теории нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, салицилаты, ингибируя циклооксигеназу, активируют альтернативный путь метаболизма арахидоновой кислоты, которая превращается в лейкотриены под воздействием 5-липоксигеназы. Продуктами липоксигеназного пути распада арахидоновой кислоты являются лейкотриены LTC-4, LTD-4, LTE-4 и др., которые являются мощными провоспалительными медиаторами. Лейкотриены способны стимулировать миграцию эозинофилов в слизистую оболочку дыхательных путей, где в результате развивается характерный воспалительный процесс.

Роль бактерий в патогенезе ПРС также остаётся не до конца выясненной. Недавно было показано наличие специфических IgE к экзотоксину золотистого стафилококка у 50% больных ПРС. Возможно, бактерии могут участвовать в патогенезе ПРС, но не в качестве обычных аллергенов, вызывающих продукцию IgE, а играя роль суперантигенов, поддерживающих процесс эозинофильного воспаления. Предполагается, что энтеротоксин золотистого стафилококка, играя роль суперантигена, способен вызывать образование и бурный рост полипов, а также развитие сопутствующей БА. Этиологическую роль бактерий в какой-то степени подтверждает существование так называемых «нейтрофильных» полипов или полипозно-гнойной формы хронического риносинусита.

Грибковая теория патогенеза. Элементы мицелия, попадающие в верхние дыхательные пути, в процессе дыхания выявляются как у здоровых лиц, так и у предрасположенных к развитию ПРС. Т-лимфоциты у последних активируют эозинофилы и заставляют их мигрировать в слизь, содержащуюся в ОНП. Группы эозинофилов окружают и уничтожают грибковые элементы путём выделения содержащихся в их цитоплазме токсических белков: главного эозинофильного белка (major basic protein, MBP), эозинофильного катионного белка, эозинофильной пероксидазы и эозинофильного нейротоксина. В результате в просвете ОНП образуется очень густой муцин, содержащий большое количество токсичных белков, который и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов. Таким образом, полагают, что элементы мицелия грибов могут инициировать и поддерживать воспалительный процесс и рост полипов в ОНП у предрасположенных к этому лиц. Однако достоверных подтверждений данной теории пока не получено.

Вирусные респираторные инфекции. Доказательств вирусной природы ПРС пока не существует. Однако имеется достаточно убедительный клинический опыт, свидетельствующий о том, что респираторные вирусные инфекции зачастую способствуют рецидивированию и стремительному росту полипов на фоне, казалось бы, достигнутой ремиссии.

Генетические факторы. Вполне вероятно, что генетическая предрасположенность является одним из факторов риска развития ПРС. Косвенным подтверждением этой гипотезы является тесная связь между полипозным процессом в ОНП и такими генетически обусловленными заболеваниями, как муковисцидоз и синдром Картагенера. Цитогенетический анализ показал, что в кариотипах мужчин, больных ПРС, значительно чаще, чем у здоровых лиц, отмечается увеличение протяжённости гетерохроматиновых участков длинного плеча Y-хромосомы. В кариотипах женщин с этим заболеванием также наблюдалось увеличение гетерохроматина в 9 и 16 хромосомах. Наука пока далека от идентификации конкретного гена, ответственного за развитие этой болезни. Генетические исследования у больных ПРС пока немногочисленны и не позволяют объяснить, почему изменения кариотипа приводят к развитию заболевания лишь в отдельных случаях.

Механизмом образования единичных крупных солитарных (например, антрохоанальных) полипов может являться наличие определённых патологических условий в самих ОНП (например, дополнительного соустья верхнечелюстной пазухи в задней фонтанелле, кисты). Такой полип обычно состоит из кистозной (антральной) и назальной частей. Последняя представляет собой продолжение стенок кисты, выпавших в полость носа и в силу особенностей аэродинамики носа продолжающих свой рост по направлению к носоглотке. Эту форму ПРС считают самостоятельной формой заболевания, с отличным от диффузного полипозного процесса патогенезом.

Причиной развития локального полипозного процесса могут являться анатомические аномалии строения (искривление перегородки носа, аномалии средней носовой раковины, крючковидного отростка), приводящие к нарушениям аэродинамики полости носа. Изменение направления основной воздушной струи ведёт к постоянному раздражению определённых участков слизистой оболочки. Воздействие воздушной струи, несущей в своём составе различные антигены и микроорганизмы, может вести к морфологической перестройке отдельных участков слизистой оболочки. Клеточная инфильтрация в этой области приводит к гипертрофии и постепенному блоку остиомеатального комплекса. При этом полипозный процесс нередко развивается в областях контакта противолежащих поверхностей слизистой оболочки.

Согласно многофакторной теории ПРС, в организме могут существовать различные биологические дефекты, врождённые или приобрётенные и существующие на разных уровнях — организменном, органном, клеточном и субклеточном. Применительно к ПРС организменные биологические дефекты могут присутствовать в виде дисбаланса вегетативной нервной системы, включая гиперреактивность её парасимпатического отдела. Биологические дефекты могут так и не проявиться клинически в течение всей жизни, если не будут спровоцированы какими-либо факторами внешней среды (инфекционными агентами, аллергенами, механическими, физическими или химическими воздействиями), играющими роль своеобразного пускового механизма.

Самостоятельным патогенетическим механизмом образования полипов является хроническое гнойное воспаление слизистой оболочки ОНП. В данном случае полипоз является вторичным и преимущественно локализуется в поражённой воспалительным процессом пазухе. Это позволяет условно отнести данную форму ПРС к локальным процессам. Таким образом, локальный полипозный процесс отличается от диффузного, сопровождающегося поэтапным вовлечением слизистой оболочки всех ОНП и являющегося системной патологией, связанной с изменениями в иммунной системе и общей реактивности организма. Развитие клинической картины в каждом случае зависит от индивидуальных нюансов этиологических и патогенетических механизмов заболевания у конкретного пациента.

1.3. Эпидемиология

Распространённость клинически манифестированных форм среди различных групп населения составляет от 1 до 5%. Эпидемиологические исследования, проведённые в России, выявили ПРС у 1–1,3% обследованных. Таким образом, этим заболеванием в нашей стране может страдать до 1,5 млн человек.

1.4. Кодирование по МКБ 10

J33.0 — Полип полости носа.

J33.1 — Полипозная дегенерация синуса.

J33.8 — Другие полипы синуса.

J33.9 — Полип носа неуточнённый.

1.5. Классификация

Согласно современной международной позиции, все формы хронического риносинусита разделяют на хронический риносинусит без полипов (chronic rhinosinusitis without nasal polyps, CRSsNP) и хронический риносинусит с полипами (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP).

В настоящий момент общепринятой классификации самого ПРС не существует. Ни один из предложенных вариантов не стал общепризнанным и не используется в рутинной клинической практике. Однако существует деление ПРС на основании гистологического строения полипов, особенностей клинических проявлений и возможных этиологических факторов.

По гистологическому строению полипы делят на:

1. Отёчные, эозинофильные («аллергические»).
2. Фиброзно-воспалительные (нейтрофильные).
3. Железистые.
4. С атипией стромы.

По этиопатогенетическому принципу Г.З. Пискунов ¹ предложил классифицировать ПРС следующим образом:

1. Полипоз в результате нарушения аэродинамики в полости носа и ОНП.
2. Полипоз в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и ОНП.
3. Полипоз в результате грибкового поражения слизистой оболочки ОНП.
4. Полипоз в результате нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.
5. Полипоз при муковисцидозе, синдроме Картагенера.

Очевидно, что ПРС в его нынешнем понимании не представляет собой единой нозологической формы, но скорее является синдромом, который включает в себя многие патологические состояния, от ограниченных поражений одной пазухи до диффузного процесса, сочетающегося с БА, непереносимостью НПВС и генетически наследуемыми заболеваниями, такими как муковисцидоз и синдромы неподвижных ресничек.

С этой точки зрения целесообразно выделять:

1. Диффузный двусторонний ПРС — прогрессирующее поражение полости носа и всех ОНП.
2. Солитарные полипы (в том числе антрохоанальные, сфенохоанальные, этмохоанальные) — односторонние процессы, когда поражается одна пазуха. Последние, видимо, имеют специфический патогенез и являются самостоятельной нозологической формой.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Анамнестические данные. Уточняют момент появления и динамику жалоб, наличие у пациентов системных заболеваний и аллергии. Сочетание ПРС с БА встречается у 45% больных, с пищевой и лекарственной аллергией — в 32% случаев.

При наличии БА обязательно уточняют степень её тяжести, форму и характер базисной терапии.

При наличии сведений о перенесённых операциях в полости носа и на ОНП уточняют объём и вид выполненных ранее хирургических вмешательств (петлевая полипотомия, «радикальные» операции, эндоскопическая полисинусотомия и др.).

Полезную информацию могут дать имеющиеся гистологические заключения старые компьютерные томограммы. Большое значение имеют сведения о характере проводившегося ранее консервативного лечения, его эффективности, длительности достигнутой ремиссии.

Следует уточнить, какие именно препараты и в каких дозировках уже использовал пациент: топические или системные глюкокортикостероиды (ГКС), антибиотики и другие; какими были по длительности курсы лечения, имелись ли побочные эффекты.

2.2. Физикальное обследование

Основные симптомы ПРС — стойкая заложенность носа и затруднение носового дыхания. Характерно снижение или полное отсутствие обоняния. Выделения из носа обычно скудные, густые, слизистые или слизисто-гнойные. Голос пациента обычно имеет гнусавый оттенок. Головная боль, если присутствует, не имеет чёткой локализации, как при других формах риносинусита.

• Рекомендован объективный осмотр ²,⁴.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

Комментарии. В крайне запущенных случаях развивается деформация наружного носа в виде расширения его спинки и самой костной пирамиды носа (гипертелоризм), расширение ноздрей вследствие тугого заполнения полости носа полипами. Оценивают и степень нарушения носового дыхания.

2.3. Лабораторная диагностика

• Рекомендовано проведение гистологического исследования полипозной ткани при распространённом полипозном процессе ⁷.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

• Рекомендовано проведение гистологического исследования полипов и слизистой оболочки для дифференциальной диагностики с опухолевым процессом или системными заболеваниями при одностороннем процессе ¹.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

• Рекомендовано проведение цитоморфологического исследования назального секрета или мазков-отпечатков со слизистой оболочки — при сочетании ПРС с аллергическим ринитом ⁸.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

2.4. Инструментальная диагностика

• Рекомендована передняя и задняя риноскопия ⁶.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

Комментарии . При передней риноскопии оценивают степень обтурации общих и средних носовых ходов полипозной тканью, наличие отделяемого и выраженность отёка слизистой оболочки. При задней риноскопии осматривают носоглотку, устанавливают наличие полипов в задних отделах полости носа и степень их распространения в носоглотку. Также оценивают степень деформации перегородки носа и размеры нижних носовых раковин.

Начальные стадии ПРС лучше позволяет диагностировать эндоскопическое исследование, которое проводят жёстким или гибким эндоскопом под местной анестезией.

• Рекомендована компьютерная томография околоносовых пазух (КТ) ³,¹¹.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

Комментарии. Уточняет распространённость полипозного процесса, наличие дефектов или аномалий внутриносовых структур, а также мультиспиральная КТ с мультипланарной реконструкцией (аксиальная, фронтальная и сагиттальная проекции).

• Рекомендована магнитно-резонансная томография околоносовых пазух (МРТ) ¹,¹⁰.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

Комментарии.Выявляет патологические изменения мягких тканей и не даёт детального представления о состоянии костных структур. Поэтому использование МРТ целесообразно в целях дифференциальной диагностики, особенно при подозрении на опухолевый процесс.

• Рекомендована консультация пульмонолога и/или аллерголога-иммунолога перед хирургическим вмешательством, проведение исследования функции внешнего дыхания ⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств II)

Комментарии. Для выявления наличия или отсутствия сопутствующей бронхиальной астмы.

• Рекомендована передняя активная риноманометрия, пикфлуометрия и акустическая риноманометрия ¹⁴.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

Комментарии. Дают косвенное представление о состоянии полости носа, позволяют оценить качество носового дыхания.

• Рекомендовано исследование цилиарной активности (сахариновый тест) ⁹.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

Комментарии. Проводится при подозрении на синдромы неподвижных ресничек.

3. Лечение

3.1. Консервативное лечение

• Рекомендовано в качестве стартовой терапии использовать интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС) ⁴,⁸,¹⁵.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

Комментарии. ИГКС выбора: мометазон** спрей 100 мг в каждую половину носа 2 раза/сут. Курс 3–6 мес. Альтернативные ИнГКС: беклометазон спрей по 100–200 мг в каждую половину носа 2–3 раза/сут. Курс 3–6 мес; будесонид спрей по 100–200 мг в каждую половину носа 2 раза/сут. Курс 3–6 мес.

• Рекомендовано в случае недостаточной эффективности терапии ИнГКС, раннего рецидива полипозного процесса или при наличии противопоказаний к операции использовании системных ГКС короткими курсами ¹,⁸,¹⁵.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

Комментарии. Подобные курсы лечения используют не чаще 2 раз в год. Преднизолон** внутрь из расчёта 0,5–1 мг/кг/сут. Курс 10–15 дней. Для профилактики побочных эффектов 2/3 дозы принимаются утром, оставшаяся 1/3 — в обед. Возможен приём всей суточной дозы примерно в 8 часов утра. С 8–10-го дня дозу препарата постепенно снижают (на 5 мг ежедневно) до полной отмены. При необходимости хирургического лечения проведение короткого курса системной ГКС-терапии является обязательным. Лечение начинают за 3 дня до хирургического вмешательства и продолжают в течение как минимум 3 дней после операции: преднизолон** внутрь из расчёта 0,5–1 мг/кг/сут. Курс 6–8 дней; дексаметазон** в/в капельно 8–12 мг на 200 мл физиологического р-ра натрия хлорида 2 раза/сут. Курс 6 дней.

• Рекомендовано использование антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве дополнения к терапии ИнГКС при наличии сопутствующей бронхиальной астмы или триады Видаля ⁹,¹⁵.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

Комментарии. В качестве препарата выбора в настоящий момент используется монтелукаст по 5 мг в сутки перорально. Курс 1–3 месяца.

3.2. Хирургическое лечение

• Рекомендована функциональная эндоскопическая хирургия ⁴,⁶,¹⁰.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

Комментарии. Целью хирургического вмешательства в типичных случаях является удаление полипов, коррекция анатомических аномалий (деформация перегородки носа, гипертрофия носовых раковин и др.), ревизия и коррекция размеров соустьев ОНП, вскрытие и удаление клеток решётчатого лабиринта, поражённых полипозным процессом.

3.3. Иное лечение

Иное лечение не рекомендовано.

4. Реабилитация

• Рекомендовано проводить комплексную реабилитацию больных полипозным риносинуситом после эндоскопической полисинусотомии, включающую туалет носа под эндоскопическим контролем, орошение сосудосуживающими и антисептическими препаратами ⁴,⁶,¹⁰.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

5. Профилактика

• Рекомендовано в течение первого года после операции проводить контрольные осмотры каждые 3–4 месяца ⁴,⁶,¹⁰.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

• Рекомендовано проведение КТ ОНП только при рецидиве процесса, требующем повторного хирургического вмешательства. ⁸.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств II)

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Основной задачей врача-оториноларинголога является проведение комплексного лечения, позволяющего продлить бессимптомный период полипозного риносинусита и улучшить качество жизни пациента. В некоторых случаях необходимы повторные и многократные щадящие эндоскопические вмешательства в полости носа и околоносовых пазухах. Пациентам с полипозным риносинуситом необходимо ежедневное применение местных гормональных препаратов, нередко пожизненное с небольшими перерывами.

Наблюдение у врача-оториноларинголога должно быть систематическим, не реже одного раза в 3 месяца. Успех лечения зависит не только от проведённой операции, опыта хирурга, но и от выполнения самим пациентом данных ему рекомендаций.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы

Егоров В.И. , докт. мед. наук, проф., руководитель ЛОР-клиники МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, конфликт интересов отсутствует.

Лопатин А.С. , докт. мед. наук, проф., член Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов, конфликт интересов отсутствует.

Пискунов Г.З. , докт. мед. наук, проф., член Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов, конфликт интересов отсутствует.

Рязанцев С.В. , докт. мед. наук, проф., член Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов, конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Настоящие клинические рекомендации были разработаны с целью ознакомить врачей (оториноларингологов, педиатров и врачей общей практики) с современными принципами диагностики, консервативного и хирургического лечения полипозного риносинусита.

Данные клинические рекомендации не заменяют клинического мышления врача, однако дают общую стратегию и алгоритм лечения пациента с ПРС. Клинические рекомендации ориентированы на всех специалистов, которые могут встречаться с пациентами с указанной патологией, в том числе на врачей общей практики, терапевтов и педиатров.

Методология разработки клинических рекомендаций основана на первоначальном составлении по схеме, основанном на клиническом опыте, современном состоянии проблемы и актуальных нормативных правовых актах с последующим ежегодным обсуждением в профессиональной среде и внесением добавлений и изменений по результатам резолюций конференций и национальных конгрессов в случае их утверждения в Министерстве здравоохранения.

Таблица П1 — Использованные уровни достоверности доказательств

Таблица П2 — Использованные уровни убедительности рекомендаций

Порядок обновления клинических рекомендаций

Клинические рекомендации будут обновляться каждые 3 года.

Приложение А3. Связанные документы

КР400. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи.

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм ведения пациентов с ПРС специалистами-оториноларингологами

Приложение В. Информация для пациентов

В лечении ПРС используют как медикаментозные, так и хирургические методы. Согласно современным согласительным документам, к лечению ПРС (за исключением одностороннего) следует подходить с терапевтических, а не с хирургических позиций. В большинстве случаев используется комплексный подход. Это обусловлено тем, что большая часть пациентов обращаются к оториноларингологу при наличии уже обтурирующих полипов и стойкой назальной обструкции, когда медикаментозная терапия не может оказать выраженного лечебного эффекта. В то же время односторонний полипозный процесс является показанием к хирургическому лечению, нередко требующему коррекции внутриносовых аномалий и вмешательства в пределах одной поражённой пазухи. При адекватно проведённой операции такое заболевание обычно не рецидивирует.

«Золотым стандартом» рациональной фармакотерапии ПРС в типичных случаях впервые выявленного двустороннего полипозного процесса считается кортикостероидная терапия, которая может быть топической, системной или представлять собой различные по срокам комбинации этих двух методов.

При назначении адекватной терапии на ранней стадии заболевания возможно достижение длительной ремиссии, однако после отмены ИнГКС рецидив нередко наступает в короткие сроки. При диффузном полипозе прогноз зависит от количества и характера перенесённых ранее операций и приверженности пациента подобранной базисной терапии. Рецидив в большинстве случаев наступает в сроки от 3 до 5 лет после операции, причём у пациентов моложе 30 лет эти сроки могут быть существенно короче. При локальных формах ПРС прогноз более благоприятный.

В целом российские стандарты лечения полипозных риносинуситов соответствуют приведённому стандарту EPOS-2012. Однако имеются небольшие коррекции применительно к российскому здравоохранению.

Так, в России пока не зарегистрированы топические стероиды в виде капель, не рекомендовано топическое применение доксицклина (убраны из таблицы). Как уже говорилось, длительное применение антибиотиков для лечения полипозных синуситов вызвало практически единодушное возражение членов экспертного совета и из данной таблицы исключено.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Список литературы