Ключевые слова

• воспалительная полинейропатия

• демиелинизация периферических нервов

• аутоиммунное поражение периферических нервов

• электромиография

• внутривенная иммунотерапия

• стандартные человеческие иммуноглобулины с содержанием IgG \>95%

• пероральные кортикостероиды

• плазмаферез

Список сокращений

Термины и определения

Внутривенная иммунотерапия — лечение, заключающееся в применении стандартного человеческого иммуноглобулина с высоким содержанием IgG (не менее 95%) в эффективных дозах (2 г на 1 кг массы тела пациента на курс лечения).

1. Краткая информация

1.1. Определение

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия ( ХВДП ) — приобретённое заболевание периферических нервов аутоиммунной природы, характеризующееся рецидивирующим или прогрессирующим течением с преимущественно демиелинизирующим типом поражения.

1.2. Этиология и патогенез

Этиология ХВДП в настоящее время неизвестна. Начало ХВДП часто связывают с интеркуррентными инфекциями или с иммунизацией (профилактической вакцинацией), так, у 33–57% детей развитие болезни отмечалось в течение 1 месяца после перенесённой инфекции или вакцинации.

Ранее считалось, что среди пациентов с ХВДП чаще встречаются определённые группы HLA (A1, B8, DRW3), предрасполагающие к заболеванию, но впоследствии это не было подтверждено. Тем не менее предполагается, что наиболее вероятной является иммунно-опосредованная природа болезни.

При ХВДП аутоиммунные воспалительные процессы опосредованы нарушениями как клеточного, так и гуморального звена иммунной системы. Проявления демиелинизации могут наблюдаться на любом отрезке периферического нерва — от спинномозговых корешков до его дистальных участков. Помимо демиелинизации в биоптатах икроножного нерва были выявлены воспалительные инфильтраты и отёк подоболочечного пространства нерва.

Морфологические изменения при ХВДП напоминают нарушения при экспериментальном аутоиммунном неврите.

Хроническое течение болезни может ассоциироваться с формированием «луковичной головки», что связано с пролиферацией шванновских клеток при повторяющихся процессах демиелинизации и ремиелинизации ¹,⁶,⁷,⁸,¹⁰,¹⁴.

1.3. Эпидемиология

Распространённость ХВДП составляет у взрослых — 1,0–1,9 на 100 000 и у детей — 0,48 на 100 000. При этом у 20% больных, у которых диагноз ХВДП ставился во взрослом возрасте, первые симптомы болезни отмечались в возрасте до 20 лет. Анализ 27 случаев ХВДП у детей выявил, что дебют заболевания может наблюдаться в любом возрасте (от 1 до 18 лет), а максимум заболеваемости отмечался в 7–8 лет ⁸,¹⁰.

1.4. Кодирование по МКБ-10

G61.8 — Другие воспалительные полинейропатии

1.5. Примеры диагнозов

• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, типичная форма.

• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, атипичная форма. Преимущественная проксимальная форма.

• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, атипичная форма. Асимметричная форма (синдром Льюиса–Самнера).

1.6. Классификация

Типичная форма ХВДП (симметричная проксимальная и дистальная мышечная слабость, чувствительные нарушения в руках и ногах, развивающиеся в течение не менее 2 месяцев).

Атипичные формы ХВДП:

1. преимущественно дистальная симметричная форма полинейропатии;
2. преимущественно проксимальная форма полинейропатии;
3. асимметричная форма, или синдром Льюиса–Самнера;
4. фокальная форма;
5. моторная форма;
6. сенсорная форма. ¹,²,⁸,¹⁴.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на наличие:

• нормальное физическое и двигательное развитие до начала заболевания;
• изменения походки;
• частые падения;
• слабость мышц нижних и верхних конечностей;
• наличие парестезий и дизестезий;
• у ряда пациентов могут отмечаться жалобы на тремор рук и атаксия;
• постепенное развитие симптомов, но нарастание двигательных нарушений может быть быстрым у 16% пациентов ¹,²,³,⁸,¹⁰.

2.2. Физикальное обследование

• При проведении клинического осмотра рекомендуется обращать особое внимание на наличие хронической прогрессирующей, ступенеобразной или рецидивирующей симметричной проксимальной и дистальной слабости мышц рук и ног в сочетании с чувствительными нарушениями. Развитие слабости должно развиваться в течение не менее 2 мес. У части пациентов возможно поражение черепных нервов. Обязательным условием является отсутствие или значимое снижение рефлексов во всех конечностях ¹,²,⁸,¹⁰,¹²,¹⁷.

• При атипичных формах ХВДП двигательные нарушения всегда присутствуют, но могут локализоваться только в дистальных или только в проксимальных группах мышц, а также возможна преимущественная слабость на одной стороне. При этом сухожильные рефлексы могут быть нормальными в непораженных конечностях.

Комментарии. Существуют критерии, при наличии которых наличие ХВДП маловероятно:

• значимые нарушения работы сфинктеров;

• приём лекарственных препаратов или токсических веществ, способных вызвать невропатию;

• выявление болезни Лайма или дифтерии,

• наличие любой из форм наследственной демиелинизирующей нейропатии;

• мультифокальная моторная невропатия;

• IgM моноклональная гаммопатия с высоким титром антител к миелин- ассоциированному гликопротеину;

• другие причины демиелинизирующей невропатии, включая POEMS-синдром, остеосклеротическую миелому, диабетическую и недиабетическую__пояснично-крестцовую радикулоплексопатию, лимфому или амилоидоз.

В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее ¹,²,³,⁸,¹⁰,¹².

2.3. Лабораторная диагностика

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств С)

• Рекомендовано проведение люмбальной пункции с исследованием цереброспинальной жидкости ³,⁸,¹⁰,¹².

Комментарии. Характерным является увеличение белка в цереброспинальной жидкости при числе лейкоцитов менее 10/мм.

2.4. Инструментальная диагностика

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств А)

• Рекомендовано проведение электронейромиографического исследования ¹,²,³,⁷,¹²,¹⁶.

Комментарии.

(1) Достоверный диагноз по крайней мере соответствует одной из следующих характеристик:

а) увеличение латентности М-ответа при стимуляции в дистальной точке на 50% и более от верхнего предела нормативных значений в двух нервах (но необходимо исключить нейропатию срединного нерва на запястье вследствие синдрома карпального канала);

б) снижение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам на 30% и более от нижнего предела нормативных значений в двух нервах;

в) увеличение латентности F-волны на 20% и более от верхнего предела нормативных значений в двух нервах (или на 50% и более от верхнего предела нормативных значений, если амплитуда негативного пика дистального М-ответа составляет менее 80% от нижнего предела нормативных значений);

г) отсутствие F-волн в двух нервах, если при стимуляции этих нервов амплитуды негативного пика дистальных М-ответов составляют 20% и более от нижнего предела нормативных значений + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов;

д) локальный блок проведения двигательного нерва: снижение амплитуды негативного пика проксимального М-ответа относительно дистального на 50% и более, если негативный пик дистального М-ответа составляет 20% и более от нижнего предела нормативных значений в двух нервах или в одном нерве + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов;

е) наличие временной дисперсии (увеличение длительности негативного пика М-ответов, полученных при стимуляции в дистальной и более проксимальной точках более чем на 30%) в двух и более нервах;

ж) увеличение длительности дистального М-ответа (интервал между началом первого негативного пика и возвращением к изолинии последнего негативного пика) в одном и более нервах (срединном \>6,6 мс; локтевом \>6,7 мс; малоберцовом \>7,6 мс; большеберцовом \>8,8 мс) + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов.

(2) Вероятный диагноз соответствует следующим характеристикам:

уменьшение амплитуды негативного пика проксимального М-ответа относительно дистального на 30% и более, за исключением большеберцового нерва, если негативный пик дистального М-ответа составляет 20% и более от нижнего предела нормативных значений в двух нервах или в одном нерве + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов.

(3) Возможный диагноз соответствует любой из характеристик (а–ж) достоверного диагноза, но обнаруженной только в одном нерве.

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) шейного и поясничного отделов позвоночника и спинного мозга.

Комментарии. Показывает накопление гадолиния и/или гипертрофию конского хвоста, пояснично-крестцовых или шейных корешков спинного мозга или плечевого или пояснично-крестцового сплетений ³,⁷,¹⁴,¹⁷.

• Рекомендовано проведение биопсии икроножного нерва.

Комментарии. Выявляются признаки демиелинизации и/или ремиелинизации при электронной микроскопии или при использовании анализа расчёсанных нервных волокон (teased fiber analysis) ⁷,⁸,¹⁰.

2.5. Дифференциальная диагностика

Диагностика и дифференциальная диагностика ХВДП должна строится в чётком соответствии с критериями EFNS/PNS 2010 года.

Достоверный диагноз ХВДП

Клинические критерии (1) (а или б) и (2) с наличием электромиографического критерия(1)

Критерии вероятной ХВДП + по крайней мере один поддерживающий критерий.

Критерии возможной ХВДП + по крайней мере два поддерживающих критерия.

Вероятный диагноз ХВДП

Клинические критерии (1) (а или б) и (2) с наличием электромиографическогокритерия (2).

Критерии возможной ХВДП + по крайней мере один поддерживающий критерий.

Возможный диагноз ХВДП

Клинические критерии (1) (а или б) и (2) с наличием электромиографического критерия (3).

Поддерживающие критерии для диагностики ХВДП

1. Увеличение белка в цереброспинальной жидкости при числе лейкоцитов менее 10/мм.

2. МРТ показывает накопление гадолиния и/или гипертрофию конского хвоста, пояснично-крестцовых или шейных корешков спинного мозга или плечевого или пояснично-крестцового сплетений.

3. Нарушение электрофизиологии сенсорных ответов по крайней мере в одном нерве:

1. Амплитуда сенсорного потенциала действия икроножного нерва является нормальной, в то время как амплитуда сенсорного потенциала действия срединного нерва (но необходимо исключить нейропатию срединного нерва на запястье вследствие синдрома карпального канала) или лучевого нерва нарушена.

2. Скорость распространения возбуждения менее 80% от нижнего предела нормативных значений (менее 70%, если амплитуда сенсорного потенциала действия ниже 80% от нижнего предела нормативных значений).

3. Увеличение латентности соматосенсорных вызванных потенциалов без наличия заболевания ЦНС.

1. Объективное клиническое улучшение вследствие иммуномодулирующего лечения.
2. При биопсии нерва выявляются признаки демиелинизации и/или ремиелинизации при электронной микроскопии или при использовании анализа расчёсанных нервных волокон (teased fiber analysis).

При рассмотрении поддерживающих критериев следует отметить возрастающую роль нейрорадиологических методов в диагностике ХВДП. Показано, что интратекальный отёк и утолщение корешков спинного мозга не коррелирует с тяжестью начальных проявлений болезни и тяжестью симптомов, но при повторных исследованиях отмечается чёткая зависимость положительных изменений от эффективности терапии. Биопсию нерва у детей следует рекомендовать в качестве диагностической процедуры в исключительных случаях, особенно у детей, когда все остальные методы исследования оказались неинформативными.

3. Лечение

3.1. Консервативное лечение

• Рекомендована курсовая внутривенная иммунотерапия с применением стандартного человеческого иммуноглобулина с содержанием IgG \>95% (ВВИГ)^ж,вк1,²,³,⁹,¹³.

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств А)

Комментарии. Стандартной считается доза 0,4 г/кг/сут (суммарная доза 2 г/кг), вводимая ежедневно в течение 5 дней. В последующем рекомендуется повторное внутривенное введение иммуноглобулинов каждые 3–4 недели в течение 6 месяцев. Разделение общей курсовой дозы на 5 дней не является обязательным условием. Имеются сообщения о безопасном введении препарата в суммарной дозе 2 г/кг за 2 или 3 дня. При проведении терапии ВВИГ у детей с ХВДП следует рассматривать приоритетность использования 10% раствора иммуноглобулина, так как высокая концентрации позволяет снизить нагрузку объёмом и сокращает продолжительность инфузий, что особенно важно в детском возрасте.

• Рекомендована длительная терапия большими дозами пероральных кортикостероидов (КСТ)ж,вк¹,²,³,¹¹,¹³.

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств С)

Комментарии. Существуют две наиболее распространённые схемы лечения кортикостероидами: 1) преднизолон_ж,вк_2 мг/кг/сут на 4–6 недель с последующим снижением дозы в течение 4–6 недель до поддерживающей дозы; 2) преднизолон_ж,вк_1 мг/кг/сут на 4–6 недель с последующим постепенным снижением в течение 3–6 месяцев. Некоторые авторы рекомендуют перед началом перорального приёма преднизолона проводить краткий курс пульс-терапии метилпреднизолоном_ж,вк_по 15–20 мг/кг/сут в течение 3 дней. При КСТ обязательным условием является профилактика и мониторирование возможных побочных эффектов. При назначении КСТ важно соблюдение диеты с резким ограничением потребления углеводов.

• Рекомендовано проведение плазмафереза ¹,²,³,¹⁰,¹³,¹⁵.

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств А)

Комментарии. Плазмаферез является инвазивным и относительно затратным по времени методом лечения, при котором всегда есть риск развития нежелательных осложнений, что сводит его использование у детей с ХВДП к случаям с наличием жизненных показаний. Применяется следующая схема плазмафереза: три процедуры один раз в неделю; курс из пяти сеансов с интервалами 1–2 дня в течение 10–14 дней. Последующие процедуры плазмафереза проводятся с интервалом 2–4 недели в течение 1 года.

• В настоящее время рекомендуется следующий алгоритм лечения ХВДП ⁴.

• Шаг 1 — ВВИГ или преднизолон (per os).

• Шаг 2 — ВВИГ и преднизолон (per os), если монотерапия одним из препаратов не имеет адекватной эффективности. Кортикостероиды также можно вводить внутривенно при каждой процедуре ВВИГ (метилпреднизолон 500–1000 мг).

• Шаг 3 — плазмаферез, если два предыдущих подхода неэффективны.

Комментарии. В нескольких больших контролируемых исследованиях показано, что применение ВВИГ, кортикостероидов или плазмафереза при ХВДП одинакового эффективно у 50–70% пациентов при использовании одного из трёх видов лечения. При этом почти 50% пациентов, которые не ответили на один из этих видов лечения, хорошо реагировали на другой вид терапии, что приводило к тому, что в результате до 80% пациентов имели значимое улучшение.

• Терапией второй линии при ХВДП является иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение ³,⁵,⁸,¹³.

(Сила рекомендаций 2; достоверность доказательств сформулировать невозможно)

Комментарии. У детей с ХВДП среди иммуносупрессоров второй линии терапии в основном назначаются азатиоприн_ж,вк, циклоспорин А_ж,вк_и метотрексат_ж,вк_. Доза азатиоприна обычно колеблется от 1 до 2–3 мг/кг/сут, но может достигать 50–150 мг/сут у подростков. Азатиоприн назначают в начальной дозе 1 мг/кг в один или два приёма, с последующим увеличением дозы на 0,5 мг/кг каждые 4 недели до достижения максимальной дозы в 2,5 мг/кг/сут. Продолжительность приёма — до 3 и более лет_ ³,⁴,⁵.

3.2. Хирургическое лечение

Не показано.

4. Реабилитация

Необходимо проведение курсов физической реабилитации (массаж, ЛФК, аппаратная кинезиотерапия и др.) и физиотерапии по показаниям.

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Профилактики не существует.

5.2. Ведение пациентов

В период обострения ребёнка ХВДП необходимо госпитализировать в неврологическое отделение для проведения патогенетической терапии. Курс стационарного лечения составляет 15–30 дней в зависимости от тяжести состояния. В дальнейшем возможно проведение терапии в условиях дневного стационара. После купирования обострения, как правило, необходимо 2 раза с интервалом 1 раз в месяц проводить повторные инфузии ВВИГ в поддерживающей дозе (суммарная доза 1 г/кг массы тела, которая вводится за 5 дней). После выписки из стационара наблюдение за детьми, перенёсшими обострение ХВДП, должен осуществлять невролог по месту жительства с частотой 1 раз в 3 месяца в течение длительного времени (не менее 5 лет) для контроля состояния и оценки побочных эффектов (для детей, получающих поддерживающую терапию кортикостероидами).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Исходы и прогноз

При адекватном лечении возможно купирование симптомов поражения периферических нервов и сохранение длительной ремиссии заболевания.

В редких случаях возможно прогрессирующее течение заболевания с частыми обострениями, формированием стойкого неврологического дефицита и вторичных ортопедических нарушений.

ХВДП обычно не представляет угрозы для жизни пациентов. Прогноз болезни у детей в целом лучше, чем у взрослых (в большинстве случаев возможно достижение полной ремиссии).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 — Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Таблица 2 — Критерии качества оказания медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, председатель исполкома Союза педиатров России.

Намазова-Баранова Л.С. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, зам. председателя исполкома Союза педиатров России.

Куренков А.Л. , докт. мед. наук, член Союза педиатров России.

Кузенкова Л.М. , проф., докт. мед. наук, член Союза педиатров России.

Никитин С.С. , проф., докт. мед. наук.

Бурсагова Б.И. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Подклетнова Т.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Увакина Е.В. , член Союза педиатров России.

Мамедьяров А.М. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Клочкова О.А. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, которые необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-педиатры, врачи-неврологи.
2. Врачи общей практики (семейные врачи).
3. Студенты медицинских вузов.
4. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных метаанализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств: заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

• Внешняя экспертная оценка.
• Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых прежде всего попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых прежде всего попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (1–2) на основании соответствующих уровней доказательств (А–С) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Таблица П1 — Схема для оценки уровня рекомендаций

*В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, буквенное — соответствует уровню доказательности.

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение А3. Связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи:

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. №366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/886.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) — приобретённое заболевание периферических нервов аутоиммунной природы, характеризующееся рецидивирующим или прогрессирующим течением с преимущественно демиелинизирующим типом поражения. Основные проявления заболевания связаны с развитием слабости мышц рук и ног, нарушением ходьбы, расстройствами мелкой моторики.

ХВДП поражает лиц как мужского, так и женского пола и может начинаться в любом возрасте.

Прогноз ХВДП зависит от выраженности клинических проявлений.

Назначение патогенетической терапии (ВВИГ, пероральные кортикостероиды, плазмаферез) в ранние сроки заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с ХВДП, предотвращая их инвалидизацию.

Приложение Г.

...^ж — лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

...^вк — лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 №2724-р).

Список литературы