SP Навигатор: Полинейропатия
Полинейропатия (2016)

1. Краткая информация

1.1. Определение

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия ( ХВДП ) — приобретённое заболевание периферических нервов аутоиммунной природы, характеризующееся рецидивирующим или прогрессирующим течением с преимущественно демиелинизирующим типом поражения.

1.2. Этиология и патогенез

Этиология ХВДП в настоящее время неизвестна. Начало ХВДП часто связывают с интеркуррентными инфекциями или с иммунизацией (профилактической вакцинацией), так, у 33–57% детей развитие болезни отмечалось в течение 1 месяца после перенесённой инфекции или вакцинации.

Ранее считалось, что среди пациентов с ХВДП чаще встречаются определённые группы HLA (A1, B8, DRW3), предрасполагающие к заболеванию, но впоследствии это не было подтверждено. Тем не менее предполагается, что наиболее вероятной является иммунно-опосредованная природа болезни.

При ХВДП аутоиммунные воспалительные процессы опосредованы нарушениями как клеточного, так и гуморального звена иммунной системы. Проявления демиелинизации могут наблюдаться на любом отрезке периферического нерва — от спинномозговых корешков до его дистальных участков. Помимо демиелинизации в биоптатах икроножного нерва были выявлены воспалительные инфильтраты и отёк подоболочечного пространства нерва.

Морфологические изменения при ХВДП напоминают нарушения при экспериментальном аутоиммунном неврите.

Хроническое течение болезни может ассоциироваться с формированием «луковичной головки», что связано с пролиферацией шванновских клеток при повторяющихся процессах демиелинизации и ремиелинизации 1,6,7,8,10,14.

1.3. Эпидемиология

Распространённость ХВДП составляет у взрослых — 1,0–1,9 на 100 000 и у детей — 0,48 на 100 000. При этом у 20% больных, у которых диагноз ХВДП ставился во взрослом возрасте, первые симптомы болезни отмечались в возрасте до 20 лет. Анализ 27 случаев ХВДП у детей выявил, что дебют заболевания может наблюдаться в любом возрасте (от 1 до 18 лет), а максимум заболеваемости отмечался в 7–8 лет 8,10.

1.4. Кодирование по МКБ-10

G61.8 — Другие воспалительные полинейропатии

1.5. Примеры диагнозов

1.6. Классификация

Типичная форма ХВДП (симметричная проксимальная и дистальная мышечная слабость, чувствительные нарушения в руках и ногах, развивающиеся в течение не менее 2 месяцев).

Атипичные формы ХВДП:

  1. преимущественно дистальная симметричная форма полинейропатии;
  2. преимущественно проксимальная форма полинейропатии;
  3. асимметричная форма, или синдром Льюиса–Самнера;
  4. фокальная форма;
  5. моторная форма;
  6. сенсорная форма. 1,2,8,14.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на наличие:

2.2. Физикальное обследование

Комментарии. Существуют критерии, при наличии которых наличие ХВДП маловероятно:

В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее 1,2,3,8,10,12.

2.3. Лабораторная диагностика

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств С)

Комментарии. Характерным является увеличение белка в цереброспинальной жидкости при числе лейкоцитов менее 10/мм.

2.4. Инструментальная диагностика

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств А)

Комментарии.

(1) Достоверный диагноз по крайней мере соответствует одной из следующих характеристик:

а) увеличение латентности М-ответа при стимуляции в дистальной точке на 50% и более от верхнего предела нормативных значений в двух нервах (но необходимо исключить нейропатию срединного нерва на запястье вследствие синдрома карпального канала);

б) снижение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам на 30% и более от нижнего предела нормативных значений в двух нервах;

в) увеличение латентности F-волны на 20% и более от верхнего предела нормативных значений в двух нервах (или на 50% и более от верхнего предела нормативных значений, если амплитуда негативного пика дистального М-ответа составляет менее 80% от нижнего предела нормативных значений);

г) отсутствие F-волн в двух нервах, если при стимуляции этих нервов амплитуды негативного пика дистальных М-ответов составляют 20% и более от нижнего предела нормативных значений + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов;

д) локальный блок проведения двигательного нерва: снижение амплитуды негативного пика проксимального М-ответа относительно дистального на 50% и более, если негативный пик дистального М-ответа составляет 20% и более от нижнего предела нормативных значений в двух нервах или в одном нерве + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов;

е) наличие временной дисперсии (увеличение длительности негативного пика М-ответов, полученных при стимуляции в дистальной и более проксимальной точках более чем на 30%) в двух и более нервах;

ж) увеличение длительности дистального М-ответа (интервал между началом первого негативного пика и возвращением к изолинии последнего негативного пика) в одном и более нервах (срединном \>6,6 мс; локтевом \>6,7 мс; малоберцовом \>7,6 мс; большеберцовом \>8,8 мс) + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов.

(2) Вероятный диагноз соответствует следующим характеристикам:

уменьшение амплитуды негативного пика проксимального М-ответа относительно дистального на 30% и более, за исключением большеберцового нерва, если негативный пик дистального М-ответа составляет 20% и более от нижнего предела нормативных значений в двух нервах или в одном нерве + один другой параметр демиелинизации (в любом нерве, удовлетворяющий любому из критериев а–ж) в одном или более других нервов.

(3) Возможный диагноз соответствует любой из характеристик (а–ж) достоверного диагноза, но обнаруженной только в одном нерве.

Комментарии. Показывает накопление гадолиния и/или гипертрофию конского хвоста, пояснично-крестцовых или шейных корешков спинного мозга или плечевого или пояснично-крестцового сплетений 3,7,14,17.

Комментарии. Выявляются признаки демиелинизации и/или ремиелинизации при электронной микроскопии или при использовании анализа расчёсанных нервных волокон (teased fiber analysis) 7,8,10.

2.5. Дифференциальная диагностика

Диагностика и дифференциальная диагностика ХВДП должна строится в чётком соответствии с критериями EFNS/PNS 2010 года.

Достоверный диагноз ХВДП

Клинические критерии (1) (а или б) и (2) с наличием электромиографического критерия(1)

Критерии вероятной ХВДП + по крайней мере один поддерживающий критерий.

Критерии возможной ХВДП + по крайней мере два поддерживающих критерия.

Вероятный диагноз ХВДП

Клинические критерии (1) (а или б) и (2) с наличием электромиографическогокритерия (2).

Критерии возможной ХВДП + по крайней мере один поддерживающий критерий.

Возможный диагноз ХВДП

Клинические критерии (1) (а или б) и (2) с наличием электромиографического критерия (3).

Поддерживающие критерии для диагностики ХВДП

  1. Увеличение белка в цереброспинальной жидкости при числе лейкоцитов менее 10/мм.

  2. МРТ показывает накопление гадолиния и/или гипертрофию конского хвоста, пояснично-крестцовых или шейных корешков спинного мозга или плечевого или пояснично-крестцового сплетений.

  3. Нарушение электрофизиологии сенсорных ответов по крайней мере в одном нерве:

1. Амплитуда сенсорного потенциала действия икроножного нерва является нормальной, в то время как амплитуда сенсорного потенциала действия срединного нерва (но необходимо исключить нейропатию срединного нерва на запястье вследствие синдрома карпального канала) или лучевого нерва нарушена.

2. Скорость распространения возбуждения менее 80% от нижнего предела нормативных значений (менее 70%, если амплитуда сенсорного потенциала действия ниже 80% от нижнего предела нормативных значений).

3. Увеличение латентности соматосенсорных вызванных потенциалов без наличия заболевания ЦНС.

  1. Объективное клиническое улучшение вследствие иммуномодулирующего лечения.
  2. При биопсии нерва выявляются признаки демиелинизации и/или ремиелинизации при электронной микроскопии или при использовании анализа расчёсанных нервных волокон (teased fiber analysis).

При рассмотрении поддерживающих критериев следует отметить возрастающую роль нейрорадиологических методов в диагностике ХВДП. Показано, что интратекальный отёк и утолщение корешков спинного мозга не коррелирует с тяжестью начальных проявлений болезни и тяжестью симптомов, но при повторных исследованиях отмечается чёткая зависимость положительных изменений от эффективности терапии. Биопсию нерва у детей следует рекомендовать в качестве диагностической процедуры в исключительных случаях, особенно у детей, когда все остальные методы исследования оказались неинформативными.

3. Лечение

3.1. Консервативное лечение

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств А)

Комментарии. Стандартной считается доза 0,4 г/кг/сут (суммарная доза 2 г/кг), вводимая ежедневно в течение 5 дней. В последующем рекомендуется повторное внутривенное введение иммуноглобулинов каждые 3–4 недели в течение 6 месяцев. Разделение общей курсовой дозы на 5 дней не является обязательным условием. Имеются сообщения о безопасном введении препарата в суммарной дозе 2 г/кг за 2 или 3 дня. При проведении терапии ВВИГ у детей с ХВДП следует рассматривать приоритетность использования 10% раствора иммуноглобулина, так как высокая концентрации позволяет снизить нагрузку объёмом и сокращает продолжительность инфузий, что особенно важно в детском возрасте.

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств С)

Комментарии. Существуют две наиболее распространённые схемы лечения кортикостероидами: 1) преднизолон_ж,вк_2 мг/кг/сут на 4–6 недель с последующим снижением дозы в течение 4–6 недель до поддерживающей дозы; 2) преднизолон_ж,вк_1 мг/кг/сут на 4–6 недель с последующим постепенным снижением в течение 3–6 месяцев. Некоторые авторы рекомендуют перед началом перорального приёма преднизолона проводить краткий курс пульс-терапии метилпреднизолоном_ж,вк_по 15–20 мг/кг/сут в течение 3 дней. При КСТ обязательным условием является профилактика и мониторирование возможных побочных эффектов. При назначении КСТ важно соблюдение диеты с резким ограничением потребления углеводов.

(Сила рекомендаций 1; достоверность доказательств А)

Комментарии. Плазмаферез является инвазивным и относительно затратным по времени методом лечения, при котором всегда есть риск развития нежелательных осложнений, что сводит его использование у детей с ХВДП к случаям с наличием жизненных показаний. Применяется следующая схема плазмафереза: три процедуры один раз в неделю; курс из пяти сеансов с интервалами 1–2 дня в течение 10–14 дней. Последующие процедуры плазмафереза проводятся с интервалом 2–4 недели в течение 1 года.

Комментарии. В нескольких больших контролируемых исследованиях показано, что применение ВВИГ, кортикостероидов или плазмафереза при ХВДП одинакового эффективно у 50–70% пациентов при использовании одного из трёх видов лечения. При этом почти 50% пациентов, которые не ответили на один из этих видов лечения, хорошо реагировали на другой вид терапии, что приводило к тому, что в результате до 80% пациентов имели значимое улучшение.

(Сила рекомендаций 2; достоверность доказательств сформулировать невозможно)

Комментарии. У детей с ХВДП среди иммуносупрессоров второй линии терапии в основном назначаются азатиоприн_ж,вк, циклоспорин А_ж,вк_и метотрексат_ж,вк_. Доза азатиоприна обычно колеблется от 1 до 2–3 мг/кг/сут, но может достигать 50–150 мг/сут у подростков. Азатиоприн назначают в начальной дозе 1 мг/кг в один или два приёма, с последующим увеличением дозы на 0,5 мг/кг каждые 4 недели до достижения максимальной дозы в 2,5 мг/кг/сут. Продолжительность приёма — до 3 и более лет_ 3,4,5.

3.2. Хирургическое лечение

Не показано.

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Профилактики не существует.

5.2. Ведение пациентов

В период обострения ребёнка ХВДП необходимо госпитализировать в неврологическое отделение для проведения патогенетической терапии. Курс стационарного лечения составляет 15–30 дней в зависимости от тяжести состояния. В дальнейшем возможно проведение терапии в условиях дневного стационара. После купирования обострения, как правило, необходимо 2 раза с интервалом 1 раз в месяц проводить повторные инфузии ВВИГ в поддерживающей дозе (суммарная доза 1 г/кг массы тела, которая вводится за 5 дней). После выписки из стационара наблюдение за детьми, перенёсшими обострение ХВДП, должен осуществлять невролог по месту жительства с частотой 1 раз в 3 месяца в течение длительного времени (не менее 5 лет) для контроля состояния и оценки побочных эффектов (для детей, получающих поддерживающую терапию кортикостероидами).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 — Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Таблица 2 — Критерии качества оказания медицинской помощи

Критерий Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций
1. Выполнено электронейромиографическое исследование А 1
2. Выполнена люмбальная пункция с исследованием цереброспинальной жидкости С 1
3. Проведена терапия высокими дозами внутривенных иммуноглобулинов (при отсутствии медицинских противопоказаний) А 1
4. Проведена длительная терапия большими дозами пероральных кортикостероидов (при отсутствии медицинских противопоказаний) С 1

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-педиатры, врачи-неврологи.
  2. Врачи общей практики (семейные врачи).
  3. Студенты медицинских вузов.
  4. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств:

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств: заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых прежде всего попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых прежде всего попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (1–2) на основании соответствующих уровней доказательств (А–С) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Таблица П1 — Схема для оценки уровня рекомендаций

Степень достоверности рекомендаций Соотношение риска и преимуществ Методологическое качество имеющихся доказательств Пояснения по применению рекомендаций
1А Сильная рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза отчётливо превалирует над рисками и затратами либо наоборот Надёжные непротиворечивые доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ, или неопровержимые доказательства, представленные в какой-либо другой форме. Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска Сильная рекомендация, которая может использоваться в большинстве случаев у преимущественного количества пациентов без каких-либо изменений и исключений
1В Сильная рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза отчётливо превалирует над рисками и затратами либо наоборот Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с некоторыми ограничениями (противоречивые результаты, методологические ошибки, косвенные или случайные и т.п.), либо других веских основаниях. Дальнейшие исследования (если они проводятся), вероятно, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить её Сильная рекомендация, применение которой возможно в большинстве случаев
1C Сильная рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Польза, вероятно, будет превалировать над возможными рисками и затратами либо наоборот Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемном клиническом опыте, результатах РКИ, выполненных с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределённая Относительно сильная рекомендация, которая может быть изменена при получении доказательств более высокого качества
2A Слабая рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза сопоставима с возможными рисками и затратами Надёжные доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ или подтверждённые другими неопровержимыми данными. Дальнейшие ииследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска Слабая рекомендация. Выбор наилучшей тактики будет зависеть от клинической ситуации (обстоятельств) или социальных предпочтений пациента
2B Слабая рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза сопоставима с рисками и осложнениями, однако в оценке есть неопределённость Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с существенными ограничениями (противоречивые результаты, методологические дефекты, косвенные или случайные), или сильные доказательства, представленные в какой-либо другой форме. Дальнейшие исследования (если они проводятся) скорее всего окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить её Слабая рекомендация. Альтернативная тактика в определённых ситуациях может явиться для некоторых пациентов лучшим выбором
2C Слабая рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Неоднозначность в оценке соотношения пользы, рисков и осложнений; быть польза может сопоставима возможными с рисками и осложнениями Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемном клиническом опыте или РКИ с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределённа Очень слабая рекомендация; альтернативные подходы могут быть использованы
в равной степени

*В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, буквенное — соответствует уровню доказательности.

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Список литературы


  1. Куренков А.Л., Кузенкова Л.М., Никитин С.С., Бурсагова Б.И. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия у детей: диагностика и лечение // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — №5. — С. 34–41. 

  2. Куренков А.Л., Никитин С.С., Бурсагова Б.И., Кузенкова Л.М. Особенности хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии у детей // Нервно-мышечные болезни. — 2012. — №2. — С. 40–51. 

  3. Никитин С.С., Куренков А.Л. Особенности острой воспалительной и хронической демиелинизирующих невропатий у детей // Аутоиммунные заболевания в неврологии: Клиническое руководство / Под ред. И.А. Завалишина, М.А. Пирадова, А.Н. Бойко и др.— Т. 2. — М.: РООИ «Здоровье человека», 2014. — С. 63–75. 

  4. Bansal V.K., Meriggioli M.N. Immunotherapy in the treatment autoimmune neuromuscular disease. In book: Neuromuscular disorders in clinical practice / Eds. B. Katirji, H.J. Kaminski, R.L. Ruff. — New York: Springer, 2014. — P. 341–362. 

  5. Cocito D., Grimaldi S., Paolasso I. et al. Immunosuppressive treatment in refractory chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. A nationwide retrospective analysis // Eur. J. Neurol. — 2011. — Vol. 18. — P. 1417–1421. 

  6. Comi C. Fas-mediated T-cell apoptosis in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy // J. Peripher. Nerv. Syst. — 2011. — Vol. 16. — Suppl. 1. — P. 45–47. 

  7. Dalakas M.C., Medscape. Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of CIDP // Nat. Rev. Neurol. — 2011. — Vol. 7. — P. 507–517. 

  8. De Sousa E.A. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: diagnosis and management // Expert Rev. Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 6. — P. 373–380. 

  9. Eftimov F., Winer J.B., Vermeulen M. et al. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy // Cochrane Database Syst Rev. — 2013. — Dec 30. — Iss. 12. — Art. №CD001797. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24379104

  10. Gorson K.C. An update on the management of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2012. — Vol 5. — P. 359–373. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24379104

  11. Hughes R.A., Mehndiratta M.M. Corticosteroids for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — Iss. 8. — Art. №CD002062. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24379104

  12. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society: First Revision // J. Peripher. Nerv. Syst. — 2010. — Vol. 15. — P. 1–9. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24379104

  13. Mahdi-Rogers M., Swan A.V., Van Doorn P.A., Hughes R.A. Immunomodulatory treatment other than corticosteroids, immunoglobulin and plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — Iss. 11. — Art. №CD003280. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24379104

  14. McMillan H.J., Kang P.B., Jones H.R. et al. Childhood chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: combined analysis of a large cohort and eleven published series // Neuromuscul Disord. — 2013. — Vol. 23. — №2. — P. 103–111. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

  15. Mehndiratta M.M., Hughes R.A. Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy // Cochrane Database Syst Rev. — 2012. — Iss. 9. — Art. №CD003906. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

  16. Rajabally Y.A., Varanasi S. Practical electrodiagnostic value of F-wave studies in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy // Clin. Neurophysiol. — 2013. — Vol. 124. — P. 171–175. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

  17. Rossi D.P.,Doria Lamba L., Pistorio A. et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy of childhood: clinical and neuroradiological findings// Neuroradiology. — 2013. — Vol. 55. — №10. — P. 1233–1239.