Микробиом: «побочный» эффект

Новые звенья в концепции патогенеза ожирения у детей

Автор: Татьяна Алексеевна Бокова, докт. мед. наук, проф. кафедры педиатрии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва)

Копирайтинг: Мария Саплинова, Ирина Савченко

Не первый десяток лет эксперты ВОЗ называют ожирение у детей и подростков одной из серьёзнейших проблем медицины и призывают врачей всего мира уделять пристальное внимание профилактике этого состояния ¹. Однако, несмотря на все усилия специалистов, «масштаб бедствия» только возрастает. Так, по данным ВОЗ, в 2016 году избыточную массу тела зафиксировали у 340 млн детей в возрасте 5–19 лет, при этом 124 млн из них страдали ожирением ². Указанные нарушения имелись у 41 млн пациентов младше 5 лет (в 1990 году 32 млн) ³, чаще всего отмечали экзогенно-конституциональное ожирение. При этом с проблемой могут столкнуться в равной степени и девочки, и мальчики — в 18 и 19% случаев соответственно ³.

Детское и подростковое ожирение совсем небезобидно, оно создаёт предпосылки для развития тяжёлых болезней ⁴, ⁵. Уже в пубертатном периоде может дебютировать метаболический синдром (МС): согласно мировым данным, он встречается у 30–50% педиатрических пациентов с ожирением [^6].

Основные критерии МС, разработанные Международной федерацией диабета (International Diabetes Federation, IDF) в 2007 году ⁶, — это сочетание абдоминального ожирения с как минимум двумя симптомами из перечисленных: повышением АД (более 130/85 мм рт.ст.), уровня глюкозы (более 6,1 ммоль/л натощак) или триглицеридов (более 1,7 ммоль/л), снижением концентрации α-липопротеидов (менее 1,0 ммоль/л у мужчин, менее 1,2 ммоль/л у женщин).

Стоит отметить, что, по прогнозам учёных, распространённость ожирения и МС, включая его тяжёлые формы, при которых требуется госпитализация, в том числе в педиатрической практике, продолжит расти⁷.

Порочные круги Венна*

* Диаграмму Венна чаще всего представляют в виде окружностей, у которых есть пересекающиеся друг с другом части. Область их наложения визуально отображает данные с общими качествами, характерными для всех множеств.

Ожирение у детей связано с повышенным риском смерти и инвалидности, поскольку избыточная масса тела провоцирует развитие других серьёзных заболеваний. У таких пациентов часто диагностируют:

нарушения углеводного обмена (сниженная толерантность к глюкозе, высокая гликемия натощак, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа);
неалкогольную жировую болезнь печени (жировой гепатоз и стеатогепатит);
атерогенную дислипидемию;
артериальную гипертензию;
задержку или, наоборот, ускорение полового развития;
гинекомастию;
гипер- или гипоандрогению;
синдром обструктивного апноэ сна;
нарушения опорно-двигательной системы (болезнь Бланта**, остеоартрит, спондилолистез и др.);
гиперурикемию;
заболевания билиарного тракта (жёлчнокаменную болезнь, холестероз жёлчевыводящих путей) [^6], ⁸;
заболевания поджелудочной железы (стеатоз, хронический панкреатит) ⁹.

** Болезнь Бланта — деформирующий остеохондроз большеберцовой кости, выражающийся в варусном искривлении голени.

Причинно-следственная связь между ожирением и сопутствующими заболеваниями не всегда очевидна. Например, однозначно ответить на вопрос, что первично — избыточная масса тела или инсулинорезистентность, до сих пор не удаётся [^6]. Столь же неоднозначна этиология опорно-двигательных нарушений. Так, при болезни Бланта, во-первых, замедлена оссификация эпифиза и диафиза большеберцовой кости, а во-вторых, избыточное осевое давление препятствует росту медиальной части коленного сустава ¹⁰. Нарушение двигательной активности, во многом связанное с формированием скелетных аномалий, усугубляет гиподинамию, на фоне чего прогрессирует ожирение, замыкая порочный круг.

Развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) при висцеральном ожирении обусловлено тем, что увеличение абдоминальной жировой ткани повышает внутрибрюшное давление и увеличивает градиент с грудной полостью, что в свою очередь нарушает функциональное состояние нижнего пищеводного сфинктера и приводит к рефлюкс-эзофагиту ¹¹.

Жировая ткань — место внегонадного синтеза половых гормонов, что отчасти объясняет взаимосвязь ожирения с гинекомастией и гиперандрогенией. Порочный круг вновь замыкается: чем больше гормонпродуцирующей ткани, тем больше андрогенов и эстрогенов. Таким образом, избыточные жировые отложения если и не вызывают сопутствующие заболевания напрямую, то как минимум создают для них условия. Поэтому от терапии сложно ожидать эффекта без дополнительных мер по снижению массы тела.

От терапии состояний, развитию которых способствует ожирение, сложно ожидать эффекта без дополнительных мер по снижению массы тела.

Ожирение или «младенческая пухлость»?

Избыточную массу тела ребёнка многие не считают физическим недостатком, поэтому своевременное обращение родителей к врачу с такими жалобами происходит нечасто. Скорее, наоборот, педиатры порой слышат возражение: «Это же здоровая полнота!» Однако ожирение — фактор риска серьёзных заболеваний, поэтому его, как и другие патологические состояния, необходимо диагностировать как можно раньше.

Может показаться, что «взрослым» врачам в этом отношении работать проще: есть индекс массы тела (ИМТ)* и нормы, рекомендованные ВОЗ. Некоторые исследователи считают такой подход не слишком точным, однако в клинической практике его можно считать достаточным. В то же время пользование этим инструментом требует дополнительного учёта анамнеза пациента и ориентации на результаты осмотра (например, у людей с развитой мускулатурой значения ИМТ будут повышены).

* ИМТ определяют по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м) × рост (м). У детей значение ИМТ в пределах 85–95-го перцентиля (согласно таблицам, разработанным ВОЗ) для конкретного возраста и пола свидетельствует об избыточной массе тела, а ИМТ более 95-го перцентиля — об ожирении.

У детей ИМТ — не менее важный критерий, чем у взрослых, но существует определённая разница в нормах. Эксперты ВОЗ разработали таблицы, учитывающие возраст и пол ребёнка ⁸, ¹², по которым легко определить наличие избыточной массы тела и правомерность диагноза ожирения. В случае «пограничных» результатов необходимо также учитывать данные анамнеза. Важно понимать, что чем раньше выявлен избыточный ИМТ, тем проще добиться его снижения, а базовые терапевтические мероприятия (рациональное питание и адекватная возрасту физическая активность) не нанесут вреда, даже если результаты контрольных осмотров не подтвердят быстрой прибавки массы тела.

Наблюдение и лечение детей с ожирением — междисциплинарная задача, и значительную роль в её решении играют эндокринологи. Однако своевременное начало обследования для поиска причин избыточной массы тела у конкретного пациента может и должен начать педиатр ⁸, это поможет выиграть время и вовремя приступить к лечению.

К числу основных факторов риска ожирения следует отнести наследственные особенности обмена веществ и пищевого поведения, эндокринные нарушения и заболевания органов пищеварения, генные мутации и хромосомные болезни. Важно обращать внимание на массу тела при рождении и текущую, динамику роста, ИМТ, окружность живота, характер распределения подкожно-жировой клетчатки, соответствие психомоторного развития возрасту, неврологические жалобы, возраст дебюта ожирения. Крайне важен сбор наследственного анамнеза: антропометрические показатели родителей, наличие у ближайших родственников сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, гипофункции гипоталамо-гипофизарной системы, заболеваний надпочечников или снижения активности щелочной фосфатазы. Получить ответы на многие вопросы поможет беседа о режиме питания ребёнка, его любимых блюдах, физической активности, соматических заболеваниях, получаемых фармпрепаратах.

Дополнительно необходимо оценить:

состояние кожи — наличие стрий, фолликулярного кератоза, acanthosis nigricans*, андрогензависимой дермопатии (у девочек — гирсутизма, акне, жирной себореи);
стадию полового развития;
другие фенотипические особенности, способные указать на синдромальные формы ожирения (например, при синдромах Прадера–Вилли, ломкой Х-хромосомы, Альстрёма, Кохена, Дауна, псевдогипопаратиреозе).

* Чёрный акантоз — гиперпигментация кожи в складках тела на шее, в подмышечных впадинах, в паху и в других областях; может быть передан генетически или связан с ожирением или эндокринопатиями.

Оценку степени тяжести ожирения рекомендовано проводить методом расчёта SDS (standard deviation score) ИМТ. SDS от 1,0 до 2,0 соответствует избыточной массе тела, 2,0 и более — ожирению. Согласно номограммам ВОЗ: SDS 2,0–2,5 — I степень, SDS 2,6–3,0 — II степень, SDS 3,1–3,9 — III степень, SDS более 4,0 — морбидное ожирение.

Уже на первом приёме обязательна тонометрия; в случае впервые выявленной гипертензии необходимы дополнительные исследования содержания альдостерона, активности ренина плазмы, метанефринов и норметанефринов (продукты распада адреналина) суточной мочи для исключения гормональных причин гипертонии. Проводят биохимический анализ крови с липидограммой, чтобы подтвердить или исключить дислипидемию. Определение активности трансфераз (АСТ, АЛТ) вместе с результатами УЗИ гепатобилиарной системы позволяет диагностировать жировой гепатоз (без лечения может привести к циррозу печени), а также подтвердить либо исключить жёлчнокаменную болезнь и холестероз жёлчного пузыря.

Ещё одно обязательное исследование для детей с ожирением — стандартный пероральный глюкозотолерантный тест. С его помощью можно определить нарушение толерантности к глюкозе (предиабет) и установить наличие сахарного диабета 2-го типа. Гормональные исследования назначают при предположении об эндокринных причинах: гипотиреозе, гиперкортицизме, гипоталамическом ожирении, гинекомастии и дисменорее, а также при подозрении на моногенное ожирение. В последнем случае (особенность — ранний дебют и морбидная степень к 3–5 годам) избыточная масса тела сочетанна с задержкой психомоторного развития, пациенту показана консультация специалиста-генетика.

Из инструментальных исследований для подтверждения диагноза применяют биоимпедансометрию. Для выявления возможных заболеваний гепатобилиарной системы (жировой гепатоз, стеатогепатит, изменение литогенных свойств жёлчи, холестероз) используют УЗИ, при гипертензии и других признаках сердечно-сосудистых заболеваний — ЭКГ и ЭхоКГ. Для того чтобы исключить ангиопатию, расширение или патологическую извитость сосудов глазного дна, показано офтальмологическое обследование.

Почему полнеют дети?

Хотя основной причиной экзогенно-конституционального ожирения все врачи единодушно называют избыточное потребление калорий при недостаточном их расходе, известно и другое: при одинаковых питании и активности одни дети полнеют, другие — нет. Одни худеют легко даже при изначально высоком ИМТ, а другим не удаётся снизить вес, либо он уменьшается крайне медленно.

Чаще всего такие различия объясняют генетическими особенностями. И действительно, с помощью метода геномного анализа ассоциаций* было выявлено около 32 хромосомных участков, связанных с развитием ожирения. В то же время при сравнении массы тела носителей этих аллелей с контрольной группой обнаружили, что разница между ними во взрослой популяции в среднем составляет не более 500 г¹³.

* Геномный анализ ассоциаций — направление биомедицинских исследований, связанное с поиском ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками (чаще всего — между последовательностью ДНК и заболеваниями человека).

В другой работе, посвящённой возможному влиянию наследуемых факторов на ИМТ (Genetic investigation of anthropometric traits, GIANT), методом геномного анализа ассоциаций были исследованы пробы 250 тыс. человек. Результаты показали, что каждый дополнительный «локус ожирения» увеличивал ИМТ примерно на 0,17 кг/м². В среднем разница между индивидами с высокой и низкой степенью генетической восприимчивости составила 2,73 кг/м³, что эквивалентно 6,99–8,85 кг у взрослых ростом 160–180 см. Был сделан вывод, что в сумме все аллели объясняют только 1,5% общей вариабельности ИМТ ¹⁴, не влияя на возраст дебюта ожирения.

Генетическая теория неспособна объяснить общемирового роста заболеваемости ожирением. Действительно, избыточную массу тела часто диагностируют у членов одной семьи, поскольку их объединяют не только генетические особенности, но и схожие привычки, прежде всего пищевые и касающиеся отдыха и физической активности: любимые блюда, режим питания, способы проводить досуг дети чаще всего перенимают от родителей. Именно с устоявшимся образом жизни и мышления (в первую очередь — у родственников пациента) педиатру чрезвычайно трудно бороться.

Избыточную массу тела часто диагностируют у членов одной семьи, поскольку их объединяют не только генетические особенности, но и схожие привычки — пищевые и касающиеся физической активности.

Хорошо забытое старое

Поиск связи между нарушениями метаболизма и составом микрофлоры кишечника привёл к появлению новых доказательств того, что ожирение может быть ассоциировано именно с особенностями микробиоты. В эксперименте на мышах было отмечено, что кишечная микрофлора влияет на количество энергии, получаемой из пищи, — на фоне замедления моторики ЖКТ бактерии, ферментирующие нутриенты, получают больше времени, что позволяет извлекать максимум энергии. По сравнению с контрольной группой «стерильные» мыши, выращенные в условиях отсутствия бактерий, имели меньший вес, а после колонизации кишечника набрали жировую массу, несмотря на то что потребление ими корма снизилось ¹⁵.

Существуют и другие пути воздействия микробиоты на метаболизм¹⁶. Один из них — ферментация пищевых волокон до короткоцепочечных жирных кислот, пропионата и ацетата (используются печенью для глюконеогенеза), а также бутирата, важного энергетического субстрата для клеток слизистой оболочки кишечника. Пропионовая кислота, продуцируемая микрофлорой, ингибирует фактор NF-kB*, тем самым повышая чувствительность клеток к инсулину. Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты воздействуют на рецепторы, связанные с G-белком**, что усиливает основной обмен. К тому же результату (а попутно — к повышению расхода энергии мышцами) приводит и превращение микробиотой первичных жёлчных кислот во вторичные продукты, при этом дисбиоз ЖКТ может серьёзно нарушать активность подобной ферментации.

* Фактор NF-kB — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. ** G-белки (гуанидиннуклеотидсвязывающие регуляторные белки) — семейство посредников для внутриклеточных сигнальных каскадов. Эти своеобразные молекулярные «переключатели» обеспечивают передачу сигналов гормонов или нейромедиаторов к мишеням внутри клетки.

Дисбиоз может нарушать активность ферментации пищевых волокон до короткоцепочечных жирных кислот, усиливающих основной обмен, и пропионата, повышающего чувствительность клеток к инсулину.

В экспериментах на мышах было показано, что парентеральное введение липополисахаридов (ЛПС), выделенных из стенки патогенных бактерий, приводит к формированию инсулинорезистентности и ожирению животных. Примечательно, что жирорастворимые ЛПС на фоне воспаления слизистой оболочки ЖКТ легко проникают в кровь сквозь повреждённые энтероциты ¹⁷.

Если в микробиоте человека преобладают условно-патогенные грамотрицательные бактерии, чувствительность организма к инсулину падает так же, как и в экспериментальной модели с введением ЛПС мышам. Биологически активные липофильные компоненты бактериальной стенки активируют цитокиновый каскад, вызывая воспалительную реакцию. Попадание ЛПС из портального кровотока в печень через toll-подобные* рецепторы активирует иммунный ответ, стимулируя синтез фиброзного матрикса. Сочетание двух этих факторов объясняет механизм формирования стеатогепатита.

* Toll-подобные рецепторы — класс клеточных рецепторов, распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ.

При исследовании кишечной микробиоты здоровых людей было выяснено, что у европейских подростков её параметры значительно больше похожи на изменения, наблюдаемые у полных людей, — в отличие, например, от африканских детей из сельской местности. Такое различие авторы работы объясняют рационом, а конкретнее — разницей в количестве в нём клетчатки. Экспериментально показано, что коррекция рациона в сторону уменьшения количества жира и увеличения доли грубых растительных волокон приводит к положительным изменениям в составе кишечной микробиоты ¹⁷.

По данным исследования, проведённого на базе педиатрического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, у 483 детей 5–16 лет с ожирением и МС, поступивших в стационар за 2006–2013 годы*, были отмечены нарушения качественного и количественного состава кишечной микробиоты¹⁸. Основные проявления — изменение метаболитного профиля в виде снижения концентраций короткоцепочечных жирных кислот и нарушения их соотношения (снижение уровня уксусной, повышение доли пропионовой), сокращения пула протективной микрофлоры (бифидо- и лактобактерий, молочнокислых стрептококков, лактозопозитивной кишечной палочки) с одновременным повышением роста условно-патогенных штаммов.

* Из всех детей, госпитализированных в данное учреждение по разным поводам, была отобрана когорта детей с ожирением.

Проблема взаимосвязи состава микробиоты ЖКТ с ожирением и метаболическими нарушениями — на пике мирового исследовательского интереса. Доказанными же пока можно считать следующие факты.

Существует корреляция между составом микробиоты кишечника и характеристиками липидного обмена, а также вероятностью ожирения.
Состав микробиоты близких родственников, как правило, сходен между собой.
Микробиота ЖКТ ребёнка напрямую зависит от его рациона, а также от способа родоразрешения, типа вскармливания, применения антибактериальных препаратов (особенно в раннем возрасте).
Аномальный состав микробиоты в раннем детстве коррелирует с наличием ожирения во взрослом возрасте.

Скорее всего, до получения конкретных и однозначных результатов и ответа на вопрос «чем лечить?» пройдёт ещё немало времени. Однако уже имеющиеся сведения позволяют подвести теоретическую основу под известный факт: при высоком ИМТ необходимо уменьшать количество жира в рационе, заменять простые углеводы сложными и обогащать диету клетчаткой. Как выяснилось, подобная стратегия воздействует сразу на оба ключевых звена патогенеза: снижает калорийность и корригирует дисбиоз кишечника.

Как же быть

До сих пор основа терапии ожирения — увеличение физической нагрузки и изменение питания. К сожалению, результативность этих мер в большинстве случаев невелика: согласно общемировым данным, в среднем за год человек теряет всего 0,03–0,05 SDS⁸. Тем не менее пациентам необходимо рекомендовать диету с ограничением легкоусвояемых углеводов и жиров, а также аэробную физическую нагрузку не менее 60 мин в день. Хороший результат даёт сочетание правильного питания, физической активности и физиопроцедур — контрастного душа, бани, массажа и др.¹⁹

Диета для детей с повышенным ИМТ и ожирением должна содержать достаточное количество белков, растительной клетчатки, микроэлементов и витаминов. Следует снижать (но не исключать полностью!) потребление жиров животного происхождения, легкоусвояемых углеводов и поваренной соли, увеличивать долю пищевых волокон[^21]. На завтрак должно приходиться до 25–30% суточного калоража, на обед — до 35–40%, на ужин — не более 10–15%, на два перекуса — приблизительно 10%. Рацион важно составлять с учётом «пищевой пирамиды»: чувство насыщения обеспечивают продукты, употребляемые без ограничения (нежирное мясо, рыба, овощи, нежирный творог и др.), потребность в сладком — ягоды, фрукты. При необходимости можно ввести еженедельные разгрузочные дни: кефирные, творожные, мясо-овощные, рыбо-овощные, но ни в коем случае не позволять ребёнку голодать — подобный стресс лишь усугубляет метаболические нарушения.

Лекарственная терапия при ожирении у детей — скорее исключение, к ней прибегают в индивидуальных случаях, соблюдая особую осторожность. У пациентов старше 12 лет возможно применение орлистата — ингибитора желудочной и панкреатической липаз, существенно снижающего всасывание жиров и увеличивающего их выведение с калом. Курс лечения препаратом продолжают 3–12 мес; после окончания лечения активность липаз быстро нормализуется, в связи с чем у тех, кто не изменил за этот период свои пищевые привычки, потерянная масса тела быстро возвращается.

Зыбкая почва

Новые данные о патогенетической связи ожирения и состояния микробиоты кишечника заставляют задуматься о профилактике ожирения в младенчестве и раннем детстве. Хотя, по последним данным, молочнокислые бактерии можно обнаружить в ЖКТ плода уже с 24 нед беременности, основная колонизация кишечника ребёнка микробиотой начинается в родовом канале и продолжается при грудном вскармливании. Вне зависимости от способа рождения и питания младенец получает преимущественно элементы материнской микрофлоры, поскольку именно с матерью в норме он контактирует наиболее тесно.

У взрослых состав микробиоты стремится к гомеостазу, но у младенцев этот «метаболический орган» гораздо менее стабилен и более уязвим. Особенно это касается недоношенных, а также рождённых оперативным путём и находящихся на искусственном вскармливании (состав микрофлоры в этом случае беднее) ²⁰. При использовании антибиотиков у таких пациентов всегда необходимо дополнительно оценивать соотношение польза/риск и избегать «профилактических» назначений, неоправданного сочетания различных типов противомикробных средств и других ошибок. По завершении лечения обязателен второй этап — дотация пробиотических продуктов. Подселяемые таким образом в кишечник пациента бактерии, несомненно, спустя некоторое время будут элиминированы, однако поспособствуют восстановлению пула собственных, симбионтных микроорганизмов.

Метформин разрешён к применению в возрасте старше 10 лет с сахарным диабетом 2-го типа. Доказано, что препарат увеличивает чувствительность тканей к инсулину у детей в той же мере, что и у взрослых ²¹. Однако попытки его применения для лечения ожирения без инсулинорезистентности в педиатрической практике дали весьма скромные результаты: за 6 мес снижение ИМТ у принимавших препарат составило 5% и менее ²². Впрочем, удивляться не приходится — и у взрослых препарат не заменяет, а дополняет диету, без обеспечения адекватной физической активности также не обойтись. Всемирные рекомендации по лечению сахарного диабета 2-го типа, принятые Европейской ассоциацией по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) в 2006 году, рассматривают его использование именно в сочетании с изменением образа жизни²³. Перечень фармсредств для терапии ожирения у детей этим и ограничивается, — впрочем, в комплексном лечении сопутствующих заболеваний также применяют гепатопротекторы, антиоксиданты, антигипертензивные средства, препараты на основе пищевых волокон и др.

В некоторых странах для подростков с тяжёлыми осложнёнными формами заболевания разрешена бариатрическая хирургия*, но результаты таких операций менее удовлетворительны, чем у взрослых: выше процент осложнений и рецидивов. В России проведение подобных вмешательств в педиатрической практике пока лишь обсуждают ²⁴.

* Шунтирование или бандажирование желудка, внутрижелудочный баллон, гастропластика (продольная резекция), билиопанкреатическое шунтирование.

Таким образом, результат терапии экзогенно-конституционального ожирения у детей зависит в первую очередь от приверженности пациента и его родителей выполнению рекомендаций врача по изменению пищевых привычек и увеличению физической активности. Даже если избыточную массу тела не сопровождают метаболические нарушения, в будущем возможны серьёзные осложнения. Для облегчения процесса изменений все вмешательства должны соответствовать желаниям и потребностям самого пациента: например, он может выбрать, в какую именно спортивную секцию ему стоит записаться.

Приверженность ребёнка соблюдению диеты — крайне важный компонент успешной терапии ожирения или избыточной массы тела. В этом вопросе существует деонтологическая тонкость: пациенту будет лучше, если он почувствует себя не больным, а ответственным за своё здоровье — сейчас и в будущем. У педиатров на приёме, к сожалению, не всегда есть время для мотивационных бесед, поэтому для достижения этой цели целесообразно рекомендовать консультацию психолога и игрового терапевта.

Чем дольше персистируют дисбиотические и метаболические нарушения, тем труднее ожирение поддаётся терапии. В поле зрения эндокринолога попадают не все дети, поэтому задача ранней диагностики и своевременного начала лечения пациентов с избыточной массой тела ложится на плечи участковых педиатров. К сожалению, «таблетки от ожирения» до сих пор не существует. Решением проблемы может стать регуляция состава кишечной микробиоты, однако без диеты всё равно не обойтись. Мало поместить в полость кишки симбионтную микробиоту, необходимо обеспечить «полезным бактериям» подходящие условия — богатый клетчаткой рацион с разумным количеством белка, преобладанием растительных жиров. Для сохранения «нейтралитета» не менее важна приверженность клинициста принципам рациональной антибиотикотерапии.

Литература и источники

[^6}: Бокова Т. А. Метаболический синдром у детей: Учеб. пособие / Министерство здравоохранения Московской обл., ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского», фак. усовершенствования врачей, каф. педиатрии. М., 2013. 21 с.

21.StyneD. M.,ArslanianS. A.,ConnorE. L.etal.PediatricObesity-Assessment,Treatment,andPrevention:AnEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline//TheJournalofClinicalEndocrinology &Metabolism. 2017.Vol. 102. №3.P. 709–757. [PMID: 28359099]

Рост масштабов избыточного весаи ожирения среди детей / ВОЗ. — URL:https://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/ru/. ↩
Ожирение и избыточный вес / ВОЗ. — URL:https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. ↩
Факты и данные о детском ожирении / ВОЗ. — URL:https://www.who.int/end-childhood-obesity/facts/ru/. ↩↩
Kelishadi R., Mirmoghtadaee P., Najafi H. et al. Systemati creview on the association of abdominal obesity in children and adolescents with cardio-metabolic risk factors // J. Res. Med. Sci. 2015. Vol. 20. № 3. P. 294–307.Review. [PMID: 26109978] ↩
Chung S. T., Onuzuruike A. U., Magge S. N. Cardiometabolic risk in obese children // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018. Vol. 1411. № 1. P. 166–183. Review. [PMID: 29377201] ↩
Zimmet P., Alberti G. М., Kaufman F. et al. The metabolic syndrome in children and adolescents: The IDF consensus // DiabetesVoice. 2007. Vol. 52. № 4. P. 29–32. [PMID: 17850473] ↩
Урусова Н. И. Метаболический синдром и метаболическиассоциированные заболевания пищеварительной системы // Медицинский совет. 2017. №19.C. 112–119. ↩
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечениюожирения у детей и подростков / Сост. О. В. Васюкова; Российская ассоциация эндокринологов. М., 2013. 17 с. ↩↩↩↩
Murata A., Ohtani M., Muramatsu K. et al. Impact of obesity on outcomes of paediatric acute pancreatitis based on anational administrative database // Pediatric Obesity. 2015.Vol. 11. №3.P. 174–180. [PMID: 26061540] ↩
Sabharwal S. Blount Disease // Orthopedic Clinics of North America. 2015. Vol. 46. № 1. P. 37–47. ↩
Желудочно-кишечный тракт и ожирение у детей / Под ред. В. П. Новиковой, М. М. Гуровой. СПб.: СпецЛит, 2016. ↩
Индекс массы тела — возраст. Упрощённые таблицы для использования в полевых условиях. Мальчики, перцентили / ВОЗ. — URL:https://www.who.int/childgrowth/standards/sft_bfa_boys_p/ru/. ↩
Hebebrand J., Hinney A., Knoll N. et al. Molecular genetic aspects of weight regulation // Dtsch. Arztebl. Int. 2013. Vol. 110. № 19. P. 338–344. [PMID: 23762205] ↩
Speliotes E. K., Willer C. J., Berndt S. I. et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal eighteen new loci associated with body mass index // Nat.Genet. 2010. Vol. 42. № 11. P. 937–948. [PMID: 20935630] ↩
Amandine E., Cani P. D. Diabetes, obesity and gut microbiota // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013. Vol. 27. № 1. P. 73–83. [PMID: 23768554] ↩
Мохорт Т. В., Шишко Е. И. Аксиомы и парадоксы ожирения и метаболического синдрома //Медицинские новости. 2016. №5. С. 10–16. ↩
Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Кишечная микробиота и ожирение. Патогенетические взаимосвязи и пути нормализации кишечной микрофлоры // Терапевтический архив. 2016. № 9. C. 135–142. ↩↩
Подходы к профилактике и патогенетическойтерапии метаболического синдрома у детей //Лечащий врач. 2018. № 9. C. 74–76. ↩
Hens W., Vissers D., Hansen D. et al. The effect of diet or exercise on ectopic adiposity in children and adolescents with obesity: a systematic review and meta-analysis // Obesity Reviews. 2017. Vol. 18. № 11. P. 1310–1322. [PMID: 28913977] ↩
Беляева И. А., Бомбардирова Е. П., Турти Т. В. и др. Кишечная микробиота у недоношенных детей — современное состояние проблемы (обзор литературы)//Педиатрическая фармакология. 2015. Т. 12. №3. ↩
Ерёмина И. А., Кураева Т. Л. Метформин в лечении сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков // Пробл. эндокр. 2013. №1. С. 8–13. ↩
McDonagh M.S., Selph S., Ozpinar A. et al. Systematic review of the benefits and risks of metformin in treating obesity in children aged 18 years and younger //JAMA Pediatr. 2014. Vol. 168. № 2. P. 178–184. [PMID: 24343296] ↩
Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetologia. 2006. Vol. 49. № 8. P. 1711–1721. [PMID: 16802130] ↩
Окороков П. Л., Васюкова О. В., Дедов И. И. Бариатрическая хирургия в лечении морбидного ожирения у подростков (обзор литературы) // Проблемы эндокринологии. 2016. Т. 62. № 3. С. 25–32. ↩