SP Навигатор: Возможности менопаузальной гормональной терапии в профилактике старения головного мозга
Возможности менопаузальной гормональной терапии в профилактике старения головного мозга

главное, ребята, мозгом не стареть...

Возможности менопаузальной гормональной терапии в профилактике старения головного мозга

Авторы: Наталья Игоревна Тапильская, докт. мед. наук, проф., проф. кафедры онкологии, проф. кафедры акушерства и гинекологии СПбГПМУ Минздрава России; Руслан Иванович Глушаков, канд. мед. наук, ст. помощник начальника отдела организации научной работы и подготовки научно-педагогических кадров Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России (Санкт-Петербург)

Копирайтинг: Юлия Бриль

Российские клинические рекомендации Минздрава России «Менопаузальная гормональная терапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте» содержат несколько показаний к её назначению, в том числе снижение памяти и концентрации внимания 1. Однако к ним пока не причислена всеобъемлющая профилактика многочисленных нарушений, связанных с ослаблением эстрогенового влияния на ЦНС, хотя результаты ряда исследований указывают на пользу своевременно начатой гормональной поддержки для предупреждения многих опасных нарушений со стороны головного мозга (например, деменции и болезни Альцгеймера). Это значит, что современный клиницист, прописывая МГТ по официальным показаниям, может рассчитывать и на дополнительные возможности — улучшение когнитивных способностей в ранней постменопаузе.

Значение эстрогенов и гестагенов в организме в первую очередь связывают именно с репродукцией, однако в действительности сфера их влия­ния на женский организм существенно шире. Одним из менее изученных амплуа служит регуляция «будничной работы» головного мозга. Известно, что снижение стероидогенной активности во время менопаузального перехода ассоциировано и с уменьшением влияния половых гормонов на работу ЦНС 2. Этот механизм старения головного мозга может стать патогенетической основой для разработки новых профилактических стратегий.

Задачи: не только репродукция

Больше всего сведений о функции половых гормонов в ЦНС накоплено для эстрогенов. В исследованиях установлено, что рецепторы к ним присутствуют в таких клетках, как 3, 4:

  • нейроны различных областей головного мозга (как ядерные, так и мембранные рецепторы);
  • астроциты — вспомогательные клетки, поддерживающие рост и обеспечивающие питание нервной ткани;
  • макрофаги ЦНС (микроглия);
  • гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов головного мозга.

Функции эстрогенов в ЦНС весьма многочисленны 3, 5, 6, 7. Так, они ** улучшают кровообращение** в головном мозге за счёт усиления производства вазодилатирующих факторов (оксида азота, простациклина), а также обеспечивают энергообразование 8, 9. Установлено, что дефицит половых гормонов отрицательно влияет на эти процессы.

Известна способность эстрогенов уменьшать последствия окислительного стресса за счёт усиления элиминации свободных радикалов. Эти гормоны также отвечают за запуск морфогенеза нервной ткани в ответ на экстремальное воздействие (механическую травму, токсическое воздействие), регулируя экспрессию факторов роста 10, 11,12, 13.

Эстрогены ответственны за синаптическую организацию, например, в гиппокампе и коре головного мозга, что важно для вербальной памяти; они также оказывают регулирующее действие на активацию многих нейромедиаторных систем. Так, они способны усиливать синтез ацетилхолина, серотонина, нор­адреналина и дофамина в лимбической системе, защищая от депрессии 9, 14, 15, 16.

Эстрогены контролируют рост и активность глиальных элементов, в частности, эстрадиол ** уменьшает активность микроглии**. Согласно современным представлениям, основная задача макрофагов головного мозга — обеспечение созревания синапсов 17, но они также способны распознавать и уничтожать клеточный детрит и патогены. С другой стороны, избыток макрофагальных цитотоксических субстанций может повреждать нервную ткань (так, некоторые цитокины могут способствовать демиелинизации, ведущей к разрушению связей между нейронами). Поэтому подавление чрезмерной активности микроглии может оказывать нейропротективное действие.

По механизму действия в ЦНС эффекты эстрогенов условно подразделяют на геномные и негеномные, различающиеся по времени возникновения. «Быстрый» ответ в течение нескольких минут, который в первую очередь регулирует работу ЦНС, обеспечен негеномным механизмом. В этом случае в обход транскрипционных процессов гормоны связываются с мембранными рецепторами и активируют вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат, эндотелиальную NO-синтазу и др.). Более продолжительного времени требует реализация геномного механизма, при котором эстрогены связываются с ядерным рецептором с последующей транскрипцией и синтезом белков на рибосомах.

Как реагирует мозг?

Принимая во внимание вовлечённость эстрогенов в регуляцию работы головного мозга, неудивительно, что при возрастном ослаблении гормональных влияний в период менопаузального перехода ответные реакции, включая уменьшение синаптической пластичности, ухудшение работы нейротрансмиттерных систем и генерации электрических импульсов, ускорение деградации нейронов и пр. Клинически это проявляется классической менопаузальной симптоматикой: расстройствами терморегуляции и сна, сенсорными и психоэмоциональными проблемами. По мнению ряда экспертов, все эти разнообразные симптомы объединяет неврологическая природа, то есть ассоциация с возрастными нарушениями ЦНС 18.

Нарастающий эстрогендефицит связывают и с ухудшением когнитивных способностей — внимания, восприятия, памяти, речи 14, 18. В рамках масштабного американского проекта по изучению здоровья женщин зрелого возраста (Seattle midlife women’s health study, SMWHS) около 60% участниц отметили ухудшение памяти, причём свою забывчивость они объясняли именно возрастом 19.

В американском исследовании здоровья женщин (Study of women’s health across the nation, SWAN) было установлено, что частота проблем с памятью в пре-, пери- и постменопаузе составила 31, 44 и 42% соответственно 20. По всей вероятности, это ухудшение происходит не линейно, а скачкообразно: резкое снижение когнитивных способностей наступает в первый год после последней менструации 21.

Со снижением уровня эстрогенов возрастает риск нейродегенеративных заболеваний. Особую опасность представляет именно ятрогенная недостаточность яичников. В американском исследовании с участием 1,8 тыс. женщин ранняя хирургическая менопауза (в особенности в возрасте до 38 лет) была связана с более резким снижением когнитивных способностей (особенно эпизодической и семантической памяти), а также со свойственными болезни Альцгеймера признаками (в первую очередь с появлением нейритных бляшек). При естественной менопаузе таких ассоциаций выявлено не было 22.

Кроме того, в датском общенациональном исследовании 23 установили, что ранняя деменция (в возрасте до 50 лет) чаще возникала у женщин с гистерэктомией или овариэктомией по сравнению с теми, кому таких операций не проводили. Так, при гистерэктомии риск был повышен в 1,4 раза (ОР=1,38; 95% ДИ 1,07–1,78), при односторонней и двусторонней овариэктомии — в 2,1 и 2,3 раза соответственно (ОР=2,1; 95% ДИ 1,28–3,45 и ОР=2,33; 95% ДИ 1,44–3,77). Опасность была тем выше, чем моложе были оперируемые. В то же время, когда исследователи рассмотрели все случаи деменции без учёта возраста манифестации (в том числе у пациенток после 50 лет), ассоциации между гистерэктомией и выраженными когнитивными нарушениями они не обнаружили.

Результаты этих работ подтверждают, что ослабление эстрогеновых влияний в организме служит триггером не только типичной менопаузальной симптоматики, но и ослабления когнитивных возможностей и даже нейродегенеративных заболеваний.

МГТ: всё дело в сроках?

Поскольку пусковым механизмом ухудшения функции мозга служит нехватка эстрогенов, вполне логична мысль о восполнении дефицита этих гормонов с целью продления молодости мозга. Однако сразу следует отметить, что работы, оценивающие эффективность этой стратегии, пока немногочисленны.

В американском наблюдательном исследовании, охватившем женщин одного из округов штата Юта на протяжении 11 лет (Cache county study), было показано, что любая гормональная терапия с включением эстрогенов в течение не позднее 5 лет после менопаузы ассоциирована со снижением риска болезни Альцгеймера на 30% (95% ДИ 0,49–0,99) 24. Начатая в более поздние сроки терапия таким профилактическим эффектом уже не обладала.

Заслуживает внимания и американское рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2015 года с участием девяти медицинских центров (n=693) 25. В нём изучили влияние экзогенных эстрогенов на когнитивную функцию и настроение у женщин в ранней постменопаузе. Средний возраст участниц составил 53 года (последняя менструация — около 1,4 года назад), продолжительность МГТ и период наблюдения — 4 года. МГТ не влияет на качество когнитивной функции в сравнении с плацебо, но минимизирует проявления депрессии и тревожности при приёме конъюгированных эквин-эстрогенов в сочетании с микронизированным прогестероном per os в течение первых 12 дней каждого месяца.

Впрочем, по итогам систематического обзора эффективности использования эстрадиола в отношении перименопаузальной депрессии (США, 2015) исследователи заключили, что этот гормон обладает антидепрессивным действием у женщин в перименопаузе, но не в постменопаузе 26. В Кокрейновском обзоре длительного применения МГТ у женщин в перименопаузе и постменопаузе (2017 )27 было установлено, что у пациенток в возрасте старше 65 лет, использовавших в течение 4 лет и более непрерывную комбинированную гормональную терапию, риск деменции даже возрастал — с девяти до 11–30 случаев на 1 тыс.

Можно с полным основанием предположить, что эффект МГТ отличается в зависимости от срока её начала. По мнению большинства исследователей, теоретически оптимальным временем для гормональной профилактики старения мозга служит перименопауза, тогда как после менопаузы начинать предупредительные меры бывает уже поздно. Именно поэтому в настоящее время существует острая необходимость клинической оценки эффекта от восполнения эстрогенов именно на этапе менопаузального перехода.

Следует повторить, что профилактика старения головного мозга не входит в официальные российские показания к МГТ. В соответствии с клиническими рекомендациями её следует назначать в строго определённых ситуациях 1:

  • вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна;
  • симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция;
  • профилактика и лечение остеопороза;
  • низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти;
  • преждевременная и ранняя менопауза;
  • овариэктомия.

К положительному влиянию на ЦНС, дополняющему улучшение памяти, следует относиться как к приятному бонусу.

Известно, что у женщин с интактной маткой при МГТ эстрогены нужно уравновешивать гестагенами; это необходимо для профилактики гиперплазии эндометрия. При этом в ряде экспериментальных работ продемонстрировано, что прогестины способны потенцировать защитный эффект эстрогенов. Это позволяет лучше предупреждать патоморфологические и биохимические изменения, связанные с ослаблением когнитивной функции и болезнью Альцгеймера 16, 28, 29.

Исследователи полагают, что это может быть связано с кумулятивным действием прогестинов по отношению к эстрогенам (включая антиапоптотические свойства). Кроме того, есть данные, что гестагены способствуют нормализации синтеза моноаминовых нейромедиаторов, обеспечивая антидепрессивное действие 13, 30.

Для всесторонней оценки эффективности МГТ в сохранении здоровья головного мозга нужно время: наблюдательные исследования займут десятилетия. Накопленные сегодня сведения о роли половых стероидов в регуляции работы ЦНС и снижении риска болезни Альцгеймера при начале МГТ на этапе ранней менопаузы, итоги некоторых экспериментальных работ — всё это уже складывается в общую картину: гормональная терапия действительно может стать инструментом профилактики «нейростарения».

Претендент на МГТ

Одним из препаратов для МГТ может служить «Климонорм», содержащий эстрадиола валерат и левоноргестрел. Это средство оптимально для использования в период менопаузального перехода, при преждевременной, искусственно спровоцированной менопаузе, гипогонадизме. Благодаря остаточной андрогенной активности прогестина его применение оправдано при климактерическом синдроме с выраженной астенодепрессивной симптоматико й22.

Примечательно, что левоноргестрел в сравнении с другими прогестинами ассоциирован с наименьшим риском тромбоэмболических осложнений 32. Его добавление к эстрогенам позволяет улучшить липидный профиль, не оказывает значительного влияния на свёртывающую активность крови и процесс фибринолиза 31, 33. Что касается влияния на ЦНС, есть данные, что левоноргестрел в культуре нейронов усиливает экспрессию эстрогеновых рецепторов и не ослабляет протективный эффект эстрадиола 34.

Литература и источники

  1. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста: Клинические рекомендации. М., 2015. 49 с. ↩↩

  2. Тапильская Н. И., Хамошина М. Б., Шестакова И. Г. Персонифицированный подход к гормональной терапии при преждевременной недостаточности яичников и в период менопаузального перехода // Доктор.Ру. 2016. №8 (125) – 9 (126). С. 47–51. ↩

  3. Han D.,Scott E. L., Dong Y. et al. Attenuation of mitochondrial and nuclear p38α signaling: a novel mechanism of estrogen neuroprotection in cerebral ischemia // Mol. Cell Endocrinol. 2015. Vol. 400. P. 21–31. [PMID: 25462588] ↩↩

  4. Almey A., Milner T. A., Brake W. G. Estrogen receptors in the central nervous system and their implication for dopamine-dependent cognition in females // Horm. Behav. 2015. Vol. 74. P. 125–138. [PMID: 26122294] ↩

  5. Yao J., Brinton R. D. Estrogen regulation of mitochondrial bioenergetics: Implications for prevention of Alzheimer’s disease // Adv. Pharmacol. 2012. Vol. 64. P. 327–371. [PMID: 22840752] ↩

  6. Lagranha C. J., Silva T. L.A., Silva S. C.A. et al. Protective effects of estrogen against cardiovascular disease mediated via oxidative stress in the brain // Life Sci. 2018. Vol. 192. P. 190–198. Review. [PMID: 29191645] ↩

  7. Fuente-Martin E., Garcia-Caceres C., Morselli E. et al. Estrogen, astrocytes and the neuroendocrine control of metabolism // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2013. Vol. 14. №4. P. 331–338. [PMID: 24009071] ↩

  8. Morselli E., Santos R. S., Gao S. et al. Impact of estrogens and estrogen receptor-α in brain lipid metabolism // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 315. №1. P. E7–E14. Review. [PMID: 29509437] ↩

  9. Usselman C. W., Stachenfeld N. S., Bender J. R. The molecular actions of oestrogen in the regulation of vascular health // Exp. physiol. 2016. Vol. 101. №3. P. 356–361. [PMID: 26778523] ↩↩

  10. Карева Е. Н., Олейникова О. М., Панов В. О. и др. Эстрогены и головной мозг // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. №2. С. 48–59. ↩

  11. Greaves E., Collins F., Esnal-Zufiaurre A. et al. Estrogen receptor (ER) agonists differentially regulate neuroangiogenesis in peritoneal endometriosis via the repellent factor SLIT3 // Endocrinology. 2014. Vol. 155. №10. P. 4015–4026. [PMID: 25051436] ↩

  12. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C. et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: A pilot study // J. Endocrinol. 2017. Vol. 232. №1. P. 85–95. [PMID: 27799463] ↩

  13. Walker D. M., Gore A. C. Epigenetic impacts of endocrine disruptors in the brain // Front. Neuroendocrinol. 2017. Vol. 44. P. 1–26. [PMID: 27663243] ↩↩

  14. Alexander A., Irving A. J., Harvey J. Emerging roles for the novel estrogen-sensing receptor GPER1 in the CNS // Neuropharmacology. 2017. Vol. 113. P. 652–660. [PMID: 27392633] ↩↩

  15. Sobrino A., Vallejo S., Novella S. et al. Mas receptor is involved in the estrogen-receptor induced nitric oxide-dependent vasorelaxation // Biochem. Pharmacol. 2017. Vol. 129. P. 67–72. [PMID: 28131844] ↩

  16. Newhouse P., Dumas J. Estrogen-cholinergic interactions: Implications for cognitive aging // Horm. Behav. 2015. Vol. 74. P. 173–185. Review. [PMID: 26187712] ↩↩

  17. Bilimoria P. M., Stevens B. Microglia function during brain development: New insights from animal models // Brain Res. 2015. Vol. 1617. P. 7–17. Review. [PMID: 25463024] ↩

  18. Brinton R. D., Yao J., Yin F. et al. Perimenopause as a neurological transition state // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. №7. P. 393–405. [PMID: 26007613] ↩↩

  19. Sullivan Mitchell E., Fugate Woods N. Midlife women’s attributions about perceived memory changes: Observations from the Seattle midlife women’s health study // J. Womens Health Gend. Based Med. 2001. Vol. 10. P. 351–362. [PMID: 11445026] ↩

  20. Gold E., Colvin A., Avis N. et al. Longitudinal analysis of vasomotor symptoms and race/ethnicity across the menopausal transition: Study of women’s health across the nation (SWAN) // Am. J. Public Health. 2006. Vol. 96. P. 1226–1235. [PMID: 16735636] ↩

  21. Weber M. T., Rubin L. H., Maki P. M. Cognition in perimenopause: The effect of transition stage // Menopause. 2013. Vol. 20. P. 511–517. [PMID: 23615642] ↩

  22. Bove R., Secor E., Chibnik L. B. et al. Age at surgical menopause influences cognitive decline and Alzheimer pathology in older women // Neurology. 2014. Vol. 82. №3. P. 222–229. [PMID: 24336141] ↩↩

  23. Phung T. K., Waltoft B. L., Laursen T. M. et al. Hysterectomy, oophorectomy and risk of dementia: A nationwide historical cohort study // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2010. Vol. 30. №1. P. 43–50. [PMID: 20689282] ↩

  24. Shao H., Breitner J. C., Whitmer R. A. et al. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia: New findings from the cache county study // Neurology. 2012. Vol. 79. №18. P. 1846–1852. [PMID: 23100399] ↩

  25. Gleason C. E., Dowling N. M., Wharton W. et al. Effects of hormone therapy on cognition and mood in recently postmenopausal women: Findings from the randomized, controlled KEEPS-cognitive and affective study // PLoS Med. 2015. Vol. 12. №6. P. e1001833. [PMID: 26035291] ↩

  26. Rubinow D. R., Johnson S. L., Schmidt P. J. et al. Efficacy of estradiol in perimenopausal depression: So much promise and so few answers // Depress. Anxiety. 2015. Vol. 32. №8. P. 539–549. [PMID: 26130315] ↩

  27. Marjoribanks J., Farquhar C., Roberts H. et al. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 1. Art. №CD004143. [PMID: 28093732] ↩

  28. Carroll J. C., Rosario E. R., Villamagna A. et al. Continuous and cyclic progesterone differentially interact with estradiol in the regulation of Alzheimer-like pathology in female 3x Transgenic-Alzheimer’s disease mice // Endocrinology. 2010. Vol. 151. P. 2713–2722. [PMID: 20410196] ↩

  29. Jayaraman A., Carroll J. C., Morgan T. E. et al. 17β-estradiol and progesterone regulate expression ofβ-amyloid clearance factors in primary neuron cultures and female rat brain // Endocrinology. 2012. Vol. 153. P. 5467–5479. [PMID: 22962256] ↩

  30. Marrocco J., McEwen B. S. Sex in the brain: hormones and sex differences // Dialogues Clin. Neurosci. 2016. Vol. 18. P. 373–383. [PMID: 28179809] ↩

  31. Li Y., Raaby K. F., Sánchez C. et al. Serotonergic receptor mechanisms underlying antidepressant-like action in the progesterone withdrawal model of hormonally induced depression in rats // Behav. Brain Res. 2013. Vol. 256. P. 520–528. [PMID: 24016840] ↩

  32. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: Nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases // BMJ. 2015. Vol. 350. P. h2135. [PMID: 26013557] ↩

  33. Terauchi M., Honjo H., Mizunuma H. et al. Effects of oral estradiol and levonorgestrel on cardiovascular risk markers in postmenopausal women // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 285. №6. P. 1647–1656. [PMID: 22258305] ↩

  34. Jayaraman A., Pike C. J. Differential effects of synthetic progestagens on neuron survival and estrogen neuroprotection in cultured neurons // Mol. Cell. Endocrinol. 2014. Vol. 84. №1–2. P. 52–60. [PMID: 24424444] ↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019-2024