Опубликовано 19/05/2025

© papa42 / Коллекция/iStock

Дирижёр в микробном оркестре

Биоценоз кишечника: как добиться равновесия и поддержать его?

Автор: Сергей Витальевич Лёгкий, StatusPraesens (Екатеринбург)

Современная наука рассматривает микробиоту кишечника как самостоятельный орган, вносящий незаменимый вклад в существование человека. Число микроорганизмов, населяющих пищеварительный тракт, превышает количество собственных клеток тела примерно в 1,3 раза, и это сообщество находится в постоянном и тесном взаимодействии.

Избыточная гигиена, окружающая современного городского человека, может оказать негативное влияние, так как антиинфекционная защита организма не получает должной стимуляции. Замечено, что дети, растущие в окружении домашних животных, реже страдают аллергическими заболеваниями. Напротив, люди, чья жизнь проходит в «асептических» условиях, могут сталкиваться с гиперреактивностью иммунитета, — не находя реальных угроз, он начинает атаковать собственные клетки. Результат — рост числа атопий и таких серьёзных недугов, как диабет 1-го типа и рассеянный склероз.

Кишечный микробиом — сложная экосистема, активно влияющая на здоровье. Сохранение её разнообразия и функциональности требует бережного отношения к рациону и выбору лекарственных препаратов. Задача же профилактической медицины — поддерживать индивидуальный состав микроорганизмов таким образом, чтобы они работали на благо «хозяина».

Дети, растущие в окружении домашних животных, реже страдают аллергическими заболеваниями. Напротив, люди, чья жизнь проходит в «асептических» условиях, могут сталкиваться с гиперреактивностью иммунитета. 

Короткие, но важные

В числе полезных для человека функций нашего микробиома — выработка короткоцепочечных жирных кислот (КЖК): масляной (бутират), пропионовой (пропионат), уксусной (ацетат) и некоторых других. Их синтез происходит в толстой кишке, а количества измеряются миллимолями, однако без них жизнь макроорганизма невозможна.

Бутират, пропионат и ацетат составляют 90−95% всех КЖК. В просвете кишечника они питают энтероциты, сохраняют целостность стенки органа, выполняют функцию сигнальных молекул, обеспечивающих взаимосвязь между микроорганизмами. Кроме того, они разносятся по всему организму, где участвуют в клеточном метаболизме, поддерживают гомеостаз глюкозы и липидов, регулируют аппетит и иммунитет.

Один из ключевых аспектов действия КЖК — функциональная селективность: их биологическое воздействие зависит от баланса этих веществ в кишечнике. Сами по себе кислоты могут быть синтезированы разными микроорганизмами, но при нарушении бактериального состава количество и качество КЖК изменяются[1]. Даже небольшие отклонения в этих показателях влекут за собой воспаление, провоцируют повышенную межклеточную проницаемость или передают неверные сигналы в клетки и ткани.

В качестве иллюстрации можно привести «парадокс бутирата». Молекула в разных ситуациях проявляет как негативное, так и позитивное действие, одновременно вызывая пролиферацию в здоровых колоноцитах и апоптоз в повреждённых. Это обеспечивает удаление дефектных клеток, замещение их новыми, предотвращение неоплазий. Другой пример: при экспериментально индуцированном раке у животных вещество усиливало образование опухолей, а в некоторых опытах уменьшало ишемическое повреждение печени[2].

Подобные работы свидетельствуют о том, что важен не сам факт выработки КЖК, а нужные концентрация и соотношение этих молекул. Это подчёркивает сложность взаимодействия между бактериями и хозяином, а также важность индивидуального подхода к вмешательствам, направленным на модуляцию кишечной микрофлоры. В частности, популярное сегодня назначение бутирата и других метаболитов в виде добавок должно вызывать настороженность из-за недостаточно исследованных эффектов.

В числе полезных для человека функций нашего микробиома — выработка в толстой кишке короткоцепочечных жирных кислот. Их количества измеряются миллимолями, однако без них жизнь макроорганизма невозможна.

Микробное «тутти»

До 98% микробного сообщества кишечника составляют Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria. Особое значение имеют строгие анаэробы, а наибольшего внимания заслуживают клостридии (Clostridium) — их насчитывают не менее 250 видов.

Около 20 видов клостридий патогенны, некоторые вызывают смертельные болезни — столбняк (С. tetani), ботулизм (C. botulinum), газовую гангрену (C. perfringens). Избыточная пролиферация после курсов антибиотиков C. difficile, одного из наиболее известных представителей рода, влечёт за собой тяжелейшую диарею и кишечные поражения, с трудом поддающиеся лечению[3].

С другой стороны, комменсальные клостридии (Butyrivibrium, Ruminococcus, Roseburia и другие) — одна из самых больших составных частей кишечной мик­ро­биоты человека. Их доля доходит до 48% всех бактерий, находящихся в метаболических активных узлах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Благодаря множеству реализуемых функций их можно назвать «основными игроками» в поддержании гомеостаза[4]. Даже врачам малознакомы многие представители этого рода, но каждый из них выполняет важные задачи, например, они создают благоприятную анаэробную среду обитания. При старении количество полезных клостридий обычно уменьшается, однако у долгожителей остаётся на прежнем уровне или возрастает. Некоторые штаммы в экспериментах продлевали жизнь животным[5].

Важным звеном поддержания гомеостаза клостридии делает их высокий потенциал выработки КЖК[6]. Кислоты питают клетки эпителия и уменьшают воспаление через ингибирование медиаторов и макрофагов в стенке ЖКТ. За пределами пищеварительного тракта эти вещества участвуют в синтезе холестерина, обеспечивают связь «микробиота−кишечник−головной мозг»[7], подавляют онкогенез, снижают генотоксичность некоторых веществ. Адекватный уровень КЖК препятствует ожирению через контроль аппетита, влияние на инсулинорезистентность и дифференцировку адипоцитов.

Помимо питания колоноцитов, КЖК увеличивают экспрессию гена MUC2, ответственного за продукцию муцина — основного компонента слизи в просвете кишечника. Она выступает первым рубежом защиты клеток от повреждения и патогенов, так как содержит большое количество противомикробных белков, таких как дефензины и лизоцим[8].

Гармоничное исполнение музыкантами на сцене общей партии называют «тутти» (итал. tutti — «все»). Слаженной игры можно добиться, когда разные инструменты настроены на одну волну, например все духовые — на звучание главной флейты. Микробиом кишечника можно сравнить с огромным оркестром, где большинство бактерий ведомые, а клостридии выполняют функцию камертона, обеспечивая удалённое взаимодействие. Однако ориентир нужен даже первой скрипке, поэтому в каждом оркестре обязателен дирижёр.

Комменсальные клостридии — одна из самых больших составных частей кишечной микробиоты человека. Благодаря множеству реализуемых функций их можно назвать «основными игроками» в поддержании гомеостаза.

Ищем дирижёра

Несколько лет исследователи и клиницисты уделяют большое внимание бактерии Akkermansia muciniphila, принимая её за одно из ключевых звеньев микробиома. Она участвует в метаболизме слизи в кишечнике и защищает от ожирения. Однако использование этого «кандидата» в качестве пробиотика требует дальнейших подтверждений[9]. Сегодня в России доступны штаммы, для которых способность регулировать микробное сообщество подтверждена лучше, чем для других.

Пока лучший претендент на позицию «дирижёра микробного оркестра» — штамм Lactobacillus paracasei DG. Бактерия уменьшает содержание в кишечнике клостридий родов Blautia, Clostridium и Anaerostipes, выделяющих провоспалительные метаболиты. Одновременно она увеличивает пул C. coprococcus — одного из наиболее активных продуцентов масляной и пропионовой кислот. Что ещё важнее, L. paracasei DG снижает уровень бутирата, если он высокий, и, наоборот, повышает низкий[10].

У L. paracasei DG обнаружено ещё несколько полезных свойств:

  • противовоспалительный эффект;
  • улучшение всасывания витамина D и повышение его уровня в крови[11];
  • высокая выживаемость в кислой среде желудка[12,13];
  • неспособность к обмену генами устойчивости к антибиотикам;
  • бактерицидное действие на патогенные микроорганизмы[14];
  • противовирусная активность, включая SARS-CoV-2[15].

Препарат продемонстрировал эффективность при лечении синдромов раздражённого кишечника[16] и избыточного бактериального роста, инфекции Helicobacter pylory[17], дивертикулярной болезни[18], запоров[19] и нарушений микрофлоры ЖКТ[20,21].

Доказательная база имеет ключевое значение для пробиотиков — их действие штамм-специфично, и клинический эффект должен быть подтверждён[22]. L. paracasei DG можно считать одним из наиболее изученных. В его научном портфеле 25 международных клинических исследований, и 10 продолжаются в настоящее время, также он включён в методические рекомендации Российского общества гастроэнтерологов[23]. В нашей стране L. paracasei DG доступен в составе препарата «Энтеролактис Фибра», куда также входит растворимая клетчатка фруктоолигосахаридов24,25.

Поддержание баланса кишечной микробиоты — тонкий процесс, регулируемый большим количеством факторов и включающий множество связей между компонентами. Любые вмешательства должны быть основаны на современных клинических данных, учитывать индивидуальные особенности пациента и штамма. 

Литература

1. Morrison D.J., Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism // Gut Microbes. 2016. Vol. 7. №3. P. 189−200. [PMID: 26963409]

2. Liu B., Qian J., Wang Q. et al. Butyrate protects rat liver against total hepatic ischemia reperfusion injury with bowel congestion // PLoS One. 2014. Vol. 9. №8. P. e106184. [PMID: 25171217]

3. Markantonis J.E., Fallon J.T., Madan R., Alam M.Z. Clostridioides difficile infection: diagnosis and treatment challenges // Pathogens. 2024. Vol. 13. №2. P. 118. [PMID: 38392856]

4. Lopetuso L.R., Scaldaferri F., Petito V., Gasbarrini A. Commensal Clostridia: leading players in the maintenance of gut homeostasis // Gut Pathog. 2013. Vol. 5. №1. P. 23. [PMID: 23941657]

5. Kato M., Hamazaki Y., Sun S. et al. Clostridium butyricum MIYAIRI 588 increases the lifespan and multiple-stress resistance of Caenorhabditis elegans // Nutrients. 2018. Vol. 10. №12. P. 1921. [PMID: 30563064]

6. Markowiak-Kopeć P., Śliżewska K. The effect of probiotics on the production of short-chain fatty acids by human intestinal microbiome // Nutrients. 2020. Vol. 12. №4. P. 1107. [PMID: 32316181]

7. Carabotti М., Scirocco A., Maselli M.A., Severi C. The gut-brain axis: interaction between enteric microbiota, central and enteric nervous system // Ann. Gastroenterol. 2015. Vol. 28. №2. P. 203−209. [PMID: 25830558]

8. Antimicrobial resistance / WHO. — URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance.

9. Kalia V.C., Gong C., Shanmugam R. et al. The emerging biotherapeutic agent: Akkermansia // Indian J. Microbiol. 2022. Vol. 62. №1. P. 1−10. [PMID: 34931096]

10. Ferrario C., Taverniti V., Milani C. et al. Modulation of fecal Clostridiales bacteria and butyrate by probiotic intervention with Lactobacillus paracasei DG varies among healthy adults // J. Nutr. 2014. Vol. 144. №11. P. 1787−1796. [PMID: 25332478]

11. Castagliuolo I., Scarpa M., Brun P. et al. Co-administration of vitamin D3 and Lacticaseibacillus paracasei DG increase 25-hydroxyvitamin D serum levels in mice // Ann. Microbiol. 2021. Vol. 71. №1. P. 42. [PMID: 34690623]

12. Arioli S., Koirala R., Taverniti V. et al. Quantitative recovery of viable Lactobacillus paracasei CNCM i-1572 (L. casei DG®) after gastrointestinal passage in healthy adults // Front. Microbiol. 2018. Vol. 9. P. 1720. [PMID: 30116228]

13. Radicioni M., Koirala R., Fiore W. et al. Survival of L. casei DG® (Lactobacillus paracasei CNCM i-1572) in the gastrointestinal tract of a healthy paediatric population // Eur. J. Nutr. 2019. Vol. 58. №8. P. 3161−3170. [PMID: 30498868]

14. Zambori C., Morvay A.A., Sala C. et al. Antimicrobial effect of probiotics on bacterial species from dental plaque //
J. Infect. Dev. Ctries. 2016. Vol. 10. №3. P. 214−221. [PMID: 27031452]

15. Salaris C., Scarpa M., Elli M. et al. Lacticaseibacillus paracasei DG enhances the lactoferrin anti-SARS-CoV-2 response in Caco-2 cells // Gut Microbes. 2021. Vol. 13. №1. P. 1961970. [PMID: 34365895]

16. Cremon C., Guglielmetti S., Gargari G. et al. Effect of Lactobacillus paracasei CNCM i-1572 on symptoms, gut microbiota, short chain fatty acids, and immune activation in patients with irritable bowel syndrome: A pilot randomized clinical trial // United European Gastroenterol J. 2018. Vol. 6. №4. P. 604−613. [PMID: 29881616]

17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Чучалин А.Г. и др. Микробиом, пробиотики и Covid-19: перспективные подходы
к поддержке систем врождённого и приобретённого иммунитета // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. №4. С. 68−75.

18. Ливзан М.А., Гаус О.В., Лисовский М.А. Дивертикулярная болезнь: микробиота в фокусе внимания клинициста // РМЖ. 2023. №5. С. 20−26.

19. Хлынов И.Б., Хлынова Р.И., Воронова Е.И. и др. Эффективность и безопасность Lactobacillus paracasei CNCM i-1572 и фруктоолигосахаридов в лечении больных СРК с запором // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. №6. С. 57−62.

20. Сутовская Д.В., Литвинов Д.И. Эффективность применения синбиотика в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей // Российский педиатрический журнал. 2023. №26. С. 426−429.

21. Торшин И.Ю., Громова О.А., Захарова И.Н. и др. Анализ штамм-специфичных эффектов лактобацилл L. casei DG (L. paracasei CNCM i-1572) и возможность их применения в клинической практике // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019. №2. С. 151−158.

22. Probiotics and prebiotics: World Gastroenterology Organisation practice guideline. — URL: https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/probiotics-and-prebiotics.

23. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Абдулганиева Д.И. и др. Методические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащённых ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у детей и взрослых // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021. №31. С. 65−91.

24. Энтеролактис Фибра — дирижёр микробного оркестра для всей семьи: Материалы XXIII Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» // Инновационная фармакотерапия. 2024. №6.
С. 46−50.

25. Энтеролактис Фибра. Инструкция по применению. — URL: https://www.vidal.ru/drugs/enterolactis-fibra.

Реклама. ООО «Альфасигма Рус». ИНН 7725637431. Erid:2W5zFK1Bgy6.