Министерство здравоохранения Российской Федерации

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Е71.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2021

Возрастная категория: Дети

Дата публикации в рубрикаторе Минздрава: 25.11.2021

Год окончания действия: 2023

Разработчик клинической рекомендации

• Союз педиатров России
• Ассоциация медицинских генетиков
• Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов»
• Российское трансплантологическое общество

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

• L-аллоизолейцин
• Болезнь кленового сиропа
• Валин
• Гемодиализ
• Гидроксиизовалериановая кислота
• Гипераммониемия
• Изолейцин
• Кетоацидоз
• Левокарнитин
• Лейцин
• Метаболический криз
• Метаболический кетоацидоз
• Перитонеальный диализ
• Пренатальная диагностика
• Смеси аминокислот без валина, лейцина, изолейцинаТиамин

Список сокращений

БКС - болезнь кленового сиропа

ГЭБ-гематоэнцефалический барьер

КЩС – кислотно-щелочное состояние

ДНФГ-тест – тест с динитрофенилгидразином

МРТ – магнитно-резонансная томография

МС/МС – тандемная масс-спектрометрия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЦНС – центральная нервная система

BCAA - branched-chainaminoacids (аминокислоты с разветвленной цепью: лейцин, изолейцин и валин)

BCKD - Branched-chainAlpha-ketoAcidDehydrogenase(комплекс ферментов дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью)

Термины и определения

Гемодиализ – метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов,при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Метаболический криз – критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением преимущественно лейцина и других аминокислот с разветвленной цепью и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, дистонией, судорогами, приступами рвоты, признаками отека мозга.

Перитонеальный диализ - метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов,при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента. 

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) – сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь «кленового сиропа»(лейциноз) (БКС)– наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, приводящеек нарушению метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом от тяжелых форм, протекающих в виде острой младенческой энцефалопатии (большинство случаев) до легких форм, манифестирующих в подростковомвозрасте ³,⁴,⁶,¹⁰.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание вызвано дефицитом комплекса ферментов дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD - Branched-chainAlpha-ketoAcidDehydrogenase), обеспечивающим окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) аминоксилот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина (BCAA - branched-chainaminoacids). Этот мультиферментный комплекс, ассоциирован с внутренней мембраной митохондрий и состоит из 3 каталитических компонентов: Е1 (состоит из 2-х отдельных субъединиц Е1α и Е1β), Е2 и Е3и ассоциирован с 2 регуляторными ферментамиBCKD-фосфатазой и BCKD-киназой. Коферментом Е1α-субъединицы служит тиамин пирофосфат. БКС обусловлена мутациями в генах, кодирующих Е1, Е2 и Е3 компоненты BCKD: ген BCKDHA (Е1α-субъединица) локализован на длинном плече хромосомы 19 (19q13.1-q13.2); ген BCKDHB (Е1β-субъединица) -  на коротком плече хромосомы 6 (6p22-p21); ген DBT (Е2-протеин)–на коротком плече хромосомы 1 (1p31); ген DLD (Е3-протеин)-  на длинном плече 7 хромосомы (7q31-q32). Тип наследования заболевания БКС – аутосомно-рецессивный ³,⁶,¹⁰.

Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением в биологических жидкостях аминокислот с разветвленной цепью, а так же их производных – 2-оксо-изокапроновой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-оксо-3-метилвалериановой, 2-оксо-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой и 2-гидрокси-3-метилвалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Гиперлейцинемия ингибируеттранспорт тирозина, триптофана и других незаменимых аминокислот через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и, таким образом, ограничивает доставку субстратов для синтеза катехоламинов, серотонина и белка в головном мозге,что ведет к нейромедиаторным расстройствам. Большую роль в патогенезе играет кетоацидоз, осмотическая дисрегуляция, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

При заболевании, связанном с дефектом Е3-протеина, патогенез более сложен. Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов: дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, пируватдегидрогеназного комплекса и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса. Следствием дефекта этих комплексов являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз, поэтому данный вариант обычно классифицируют как митохондриальное заболевание ⁶,⁸,¹⁰.

Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при БКС, представлена в Приложении Г1.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание является панэтническим. Частота среди новорожденных 1:185000¹⁶

В некоторых популяциях встречается с большей частотой: частота среди живорожденных у евреев-ашкенази составляет 1:26000, у галийского населения в Испании- 1:52 500, у меннонитов- 1:176.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Е71.0 – Болезнь «кленового сиропа».

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют несколькоклинико-генетических форм БКС в зависимости от возраста манифестации, тяжести клинических симптомов и возможности ответа на лечение #тиамином**:

• классическая, или неонатальная (наиболее частая);
• промежуточная;
• интермиттирующая;
• тиамин-зависимая;
• обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классическая форма заболевания и вариант обусловленный дефицитом Е3-протеина обычно дебютируют в неонатальный период, в то время как остальные формы могут манифестировать в любом возрасте с декомпенсацией в периоды повышенного катаболизма, интеркуррентных инфекциях.Клинические признаки классической формы БКС, как правило, проявляются на первой неделе жизни. При манифестации этаформа характеризуется генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (резкий крик), отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой, появляется парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. Характерны стереотипные движения, такие как «фехтование» и «езда на велосипеде».

Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу в раннем детском возрасте (основной причиной смерти является отек мозга).

У детей старше 1 года наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость, боли в эпигастрии, анорексия, рвота, мышечная слабость, измененный уровень сознания, нарушения движения, атаксия, психиатрические симптомы, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Эпизоды метаболической декомпенсации могут провоцироваться лихорадкой, инфекцией, физическими упражнениями, травмой или хирургическими операциями³,⁴,⁶,¹⁹,²³.

Интермиттирующая форма заболевания является второй по частоте после классической формы и имеет более легкую клиническую картину. Пациенты развиваются в соответствии с возрастом до 1-2 лет, когда на фоне интеркуррентных заболеваний и после высокобелковой диеты развиваются эпизоды метаболической декомпенсации, сопровождающиеся нарушениями сознания (сомноленция, летаргия, кома), атаксией, судорогами, специфическим запахом мочи (сладкий, карамельный)¹⁴,²³.

Промежуточная форма заболевания характеризуется проблемами со вскармливанием, задержкой физического развития, задержкой психомоторного развития, интеллектуальной недостаточностью, судорогами и другими неврологическими нарушениями, описанными при классической форме заболевания.

Точно неизвестно, существуют ли форма болезни полностью чувствительная к тиамину и не нуждающаяся в диетотерапии. Считается, что эти пациенты имеют высокую остаточную активность фермента BCKD exvivo до 40% от нормы и клиническое течение, аналогичное промежуточнойформе. На сегодняшний день ни один пациент с «тиамин-чувствительным» БКС не получал лечение только #тиамином**. Терапия включает комбинацию#тиамина** (дозы от 10 до 1000 мг / день) с диетическим ограничением разветвленных аминокислот ¹⁵,¹⁶,²⁴,³⁸,³⁹.

Клиническая картина при форме заболевания, обусловленной дефицитом Е3-протеина, схожа с промежуточной формой болезни «кленового сиропа» за исключением рано выявляемого лактат-ацидоза. Заболевание имеет широкий фенотипический спектр от ранней неврологической манифестации до изолированного поражения печени, проявляющегося во взрослом возрасте.

Для всех детей с болезнью «кленового сиропа» характерен необычный ароматический запах мочи, описанный как запах кленового сиропа или запах карамели.

Дифференциальный диагноз следует проводить сгипогликемическими состояниями (например гиперинсулинизмом), менингитом, энцефалитом, гипоксическими поражениями центральной нервной системы, внутричерепными кровоизлияниями, внутриутробными инфекциями и  наследственными нарушениями обмена веществ, которые проявляются в  неонатальный период: дефицит бета-кетотиолазы, нарушение цикла мочевины, глициновая энцефалопатия (некетотическаягиперглицинемия), с другими формами аминоацидопатий и органических ацидурий, митохондриальными болезнями  и дегенеративными заболеваниями ЦНС.

Выявление пациентов при проведении неонатального скрининга значительно снижает риск умственной отсталости, психических и соматичеcких нарушений ⁸,²⁶.

2. Диагностика

Диагностика БКС основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах биохимического и молекулярно-генетического исследований.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на:

• отягощенный семейный анамнез (наличие в семье больного с подтвержденным диагнозом БКС, наличие в семье случая синдрома «внезапной смерти младенца»)
• внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ,
• нарушения вскармливания;
• частые срыгивания;
• рвоту;
• угнетение сознания;
• вялость, слабость, сонливость;
• судороги;
• беспокойное поведение, плаксивость;
• повышенное потоотделение;
• мышечную гипотонию/мышечный гипертонус;
• непроизвольные/насильственные движения(«фехтование» и «езда на велосипеде»);
• сладковатый запах мочи/тела;

Начало заболевания в детском возрастеможет быть связано со следующими  факторами:

• употребление большого количества белковой пищи;
• длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона;
• интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;
• физическая или психоэмоциональная нагрузка.

2.2 Физикальное обследование

Пациенту с подозрением на БКС следует провести физикальное обследование, обращая внимание на физическое и психическое развитие, тургор кожи, мышечный тонус и необычный  запах мочи и кожи, похожий на запах кленового сиропа.

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления:

неонатальный период

• вялость, сонливость;
• нарушение сознания (сопор, кома);
• судороги;
• рвота, отказ от еды;
• апноэ;
• потеря массы тела, задержка физического развития;
• задержка моторного развития;
• мышечная гипотония;
• пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов, наличие патологических стопных знаков);
• тремор;
• непроизвольные/насильственные движения(«фехтование» и «езда на велосипеде»);
• клинические признаки сепсиса.

Дети первых лет жизни

• эпизодически возникающая рвота;
• задержка психомоторного и речевого развития;
• изменение мышечного тонуса;
• периодическая атаксия, тремор;
• судороги;
• инсультоподобные состояния.

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

2.3 Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на БКСисследование кислотно-основного состояния и газов крови (в т.ч., исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови), уровня глюкозы в крови, уровня натрия в крови, уровня молочной кислоты (лактата) в крови, уровня аммиака в крови, кетоновых тел в моче экспресс-методомс цельюдиагностики метаболических нарушений их коррекции и определения тактики дальнейшего ведения ³,⁶,⁸.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарии:у пациентов с БКС в период метаболического кризаопределяется метаболический кетоацидоз, гипонатриемия, гипогликемия,гипераммониемия, сопровождающиеся угрозой отека мозга и требующие интенсивной коррекции выявленных нарушений.Исследования в случае острого состояния необходимо провести в срочном порядке.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов) пациентам с клиническими проявлениями БКСдля оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов ²⁴,³¹.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи пациентам с клиническими проявлениями БКСдля оценки состояния мочевыводящих путей и почек ²⁴,³¹.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуется проведение биохимического анализа крови общетерапевтического (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин, холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза, креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин, СРБ) пациентам с клиническими проявлениями БКСдля оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений и нутритивного статуса пациента ²⁴,³².

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуетсякомплексное определение концентрации аминокислоти ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии, комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с клиническими проявлениями БКС с целью биохимического подтверждения диагноза⁶,⁸.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарий:при БКС повышается концентрация аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови, а также соотношениялейцин+изолейцин/аланин, валин/фенилаланин и лейцин+изолейцин/фенилаланин, в моче наблюдается повышение экскреции органических кислот - 2-оксо-изокапроновой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-оксо-3-метилвалериановой, 2-оксо-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой и 2-гидрокси-3-метилвалериановой кислот.Возможные колебания концентрации аминокислот в плазме крови представлены в приложении Г6.

• Рекомендуется проведение анализа генов BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLDвсем пациентам с клиническими и биохимическими проявлениями БКС с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза ³,⁵,⁶.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарий:необходимо исследование кодирующих и прилегающих интронных областей генов BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD методом массового параллельного секвенирования (анализ экзома или таргетные панели). Наиболее часто встречаются мутации в гене BCKDHB (~60% всех случаев), возможно начать исследование с этого гена методом секвенирования по Сенгеру. Мутации в гене DLD ведут к особой форме болезни, которая рассматривается как митохондриальное заболевание. При подозрении на БКС, учитывая риск развития жизнеугрожающего состояния, лечение следует начинать до выявления молекулярно-генетической причины болезни.В случае применения методов молекулярно-генетического исследования при подтверждении диагноза необходимо обследование родителей пациента на гетерозиготное носительство выявленных мутаций с последующим использованием результатов обследования при проведении пренатальной диагностики в информативных по БКС семьях ¹,³,⁴,⁵.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с клиническими проявлениями БКС (особенно в острый период и при наличии неврологической симптоматики) с целью выявления признаковотека головного мозга ¹².

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарий:Наркоз по показаниям. У пациентов с БКС могут отмечаться как диффузные, так и локальные отеки тканей головного мозга. Локальные отеки у пациентов с БКС в основном затрагивают белое вещество мозжечка, ствол мозга, бледный шар, внутреннюю капсулу и таламус¹¹,¹².

• Рекомендуется проведение нейросонографии пациентам с клиническими проявлениями БКС (особенно в острый период и при наличии неврологической симптоматики) с целью выявления признаков отека головного мозга ⁴²,⁴³.*

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарий:выявляются эхографические  признаки отека головного мозга: Диффузное повышение эхогенности паренхимы головного мозга, снижение дифференцировки борозд и извилин, щелевидные ликворные пространства.

• Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с БКС при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности(при диагностике и далее при наличие судорожного синдрома) ²³,³³.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в том числе ЭЭГ с видеомониторингом.

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости пациентам с БКС для выявления поражения печени ³².

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется оценка состояния почек пациентам с БКС для выявления структурных нарушений ³².

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано регулярное проведение эхокардиографии пациентам с БКС для своевременной диагностики патологии сердца ⁴⁴.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.5 Иные диагностические исследования

Консультации специалистов могут оказываться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания.

• Рекомендуются для диагностик пациентов с подозрением на БКСприменять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей ¹,⁶,¹⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: показаны первичные и повторные консультации  врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-диетолога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-нефролога,  врача-педиатра, врача-терапевта/ врача  общей практики (семейного  врача), врача-психиатра, медицинского психолога. а также врачей других специальностей пациентам, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем

3. Лечение

Стратегия лечения заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения нервной системы и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Общие принципы консервативного лечения

• Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями, характерными для БКС ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание): с целью предотвращения развития метаболического криза¹,⁴,⁶,¹⁰

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на БКС следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка (минимальный безопасный уровень белка представлен в приложении Г2)при этом обеспечить достаточное количество калорий. Для детей первого полугодия жизни применяется грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта), для детей старше 6 месяцев – исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течении 3-7 дней, а Молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2- 3 недель. Поэтому, необходимо чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете¹,²,⁸

• Рекомендуется после подтверждения диагноза БКС всем пациентам строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислотлейцина, изолейцина, валина.¹,²,³,⁵,⁸,¹⁵,²⁴

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарии: Основные принципы специализированной диетотерапии включают:

• строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко, адаптированные молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни и старше – запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.);
• обязательная компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 48 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот ¹⁵;
• обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активации катаболизма;
• обеспечение пациента достаточным количеством жидкости;
• дробные кормления без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста;
• обучение родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.
• Рекомендуется общий белок лечебного рациона в межприступный период пациентам с БКС рассчитывать исходя из возрастных потребностей пациента (Приложение Г2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения¹,⁸

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарии:

• квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах – лейцине, валине, изолейцине (Приложение Г2) и с учетом содержания лейцина в натуральных продуктах (1 г натурального белка содержит от 50 до 80 мг лейцина)и обеспечивается за счет низкобелковых продуктов (овощей, фруктов, специализированных низкобелковых круп и продуктов на основе крахмала). Коэффициент конверсии лейцина представлен в приложении Г3;
• с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина (приложение Г3) и добавки отдельных аминокислот валина и изолейцина;

Примерный суточный набор продуктов для ребенка дошкольного возраста приведен в Приложении Г3.

• Рекомендуется добавление изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот всем пациентам с БКС с целью восполнения их дефицита¹,²,¹⁵,²⁴.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови, то могут развиваться осложнения в виде тяжелого энтеропатическогоакродерматита и мегалобластной анемии. Примерная доза изолейцина и/или валина 30-95 мг в сутки (в два приема) с целью поддержания их уровня в сыворотке крови не ниже 200-400 мкмоль/л ¹⁵,²⁴

• Рекомендуетсяназначение #тиамина** в лечебных дозировках пациентам с БКС при тиаминзависимой форме заболевания в качестве кофакторной терапии с целью снижения уровня лейцина в плазме ¹⁵,²¹,²⁴,³⁸,³⁹.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии:Терапия включает комбинацию #тиамина** (дозы от 10 до 1000 мг / день) c диетическим ограничением разветвленных аминокислот. Начальная доза #тиамина** составляет 50-200 мг/ сут, которую пациент получает в течение 1 мес с оценкой BCAA в плазме и/или толерантности к диетическим BCAA. В случае чувствительности к #тиамину** его прием следует продолжить на фоне ограничения в рационе продуктов, содержащихBCAA*.¹⁵,³⁸

• Рекомендуется назначение #левокарнитина всем пациентам с БКС при отсутствии медицинских противопоказанийс целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвленной цепью ¹,⁴,⁸,¹⁰.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: #левокарнитин назначаетсяна длительный срок (3-6 мес.).

Назначают #левокарнитин обычно из расчета 50мг/кг/сут (в 2-3 приема в течение суток)¹,⁴,⁸,¹⁰,³⁴. Однако данная дозировка была рассчитана в ранних исследованиях с участием ограниченного числа леченных пациентов. В настоящее время четких данных об оптимальной дозе #левокарнитина у пациентов с БКС нет. Учитывая предполагаемое негативное воздействие рестриктивной диеты, потребность в #левокарнитине может быть более высокой ⁴⁰.

• Рекомендуется терапия эпилептических приступов с индивидуальным подбором противосудорожных препаратов пациентам с БКС с целью коррекции симптоматики ¹⁷.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

3.1.2 Лечение в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения пациентов в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма.

• Рекомендуется экстренная госпитализация и незамедлительное проведение интенсивной терапии пациентам с БКС при угрозе или в случае развития метаболического криза¹,⁹.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарии: Лечение метаболического криза должно начинаться незамедлительно при появление симптомов. Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни состояниям, при болезни кленового сиропа характеризуются остро возникающей энцефалопатией, сопровождающейся судорогами, приступами многократной рвоты, признаками отека головного мозга. Состояние детей быстро ухудшается, вплоть до комы. Может иметь место гипогликемия, гипонатриемия, признаки метаболического ацидоза.Провоцирующими неблагоприятными факторами, которые обусловливают развитие у пациентов с БКС метаболического криза:

 прием белка, лейцина, изолейцина и валина в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

 недоедание, низкая калорийность рациона;

 интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;

Тяжесть состояния, главным образом, обусловлена выраженным метаболическим кетоацидозом, гипонатриемией, угрозой отека мозга.

• Рекомендуется пациентов с БКС в период метаболического кризаперевести на питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, валина, изолейцина, но не более чем на 24-48 часаc целью снижения уровня лейцина¹⁵,²⁴.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа.

• Рекомендуется через 24-48 часа после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с БКС постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок с целью предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами ¹⁵,²⁴.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: белки вводятся из расчета ¼ необходимого суточного объема – в первый день, ½ - на 2-3-й день, ¾ - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/адаптированная молочная смесь, для детей второго полугодия жизни – также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года – низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.

При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы). Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа. Суточный уровень белка –эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (приложение Г2) с целью снижения образования токсичных метаболитов

• Рекомендуется добавление или коррекция дозы изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот всем пациентам с БКС в период метаболического криза с целью ингибирования перехода лейцина через ГЭБ  ¹⁵,²⁴.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: по некоторым данным, благоприятный эффект дает поддержание изолейцина и валина в крови на высоком уровне, что создает конкуренцию для транспорта лейцина в клетку. Дозировка изолейцина и/или валина составляет 80–120 мг в сутки (в два приема) ²⁴.

• Рекомендуется при подозрении на метаболический криз и отсутствии рвоты обеспечить высококалорийное энтеральное питание за счет использования растворов декстрозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот с целью предотвращения катаболизма (приложение Г2) ²²,²⁴.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментариирасчет производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов¹,²,³

• Рекомендовано: внутривенное введение раствора декстрозы** под контролем ее уровня в крови при развитии метаболического криза, а также липидов (жировых эмульсий для парентерального питания) иинсулина и его аналогов  (A10A) при необходимости, с целью восполнения энергетического ипредотвращения развития неврологических нарушений ¹,²,³,²²,²⁴,²⁵.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Внутривенное введение 10% раствора декстрозы** из расчета новорожденные и дети до 3-х лет 10-12мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин.С целью обеспечения достаточной калорийности и предотвращения чрезмерной гидратации и гемодилюции, возможно введение липидов (жировые эмульсии для парентерального питания) до 2г/кг/сутки (0,4мл/кг/час 20%р-ра). Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии#инсулинарастворимого (человеческого генно-инженерного)**) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)** составляет 0,01 МЕ/кг/мин. Уровень #инсулинарастворимого (человеческого генно-инженерного)** следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

• Рекомендуется назначать #ондансетрон** при метаболическом кризе на фоне БКС по показаниямс целью устранения повторных приступов рвоты ¹,⁸,¹⁰,¹⁷.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии:ондансетрон** назначается в суточной дозе 0,1-0,2 мг/кг детям раннего возраста, 2 мг – детям в возрасте 2-7 лет, 4 мг – детям в возрасте 8-12 лет (однократно). Препарат может вводиться внутривенно, в свечах perrectum, в таблетках или в виде сиропа peros.

• Рекомендуется коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне БКС путем внутривенного введения щелочных растворов ¹,¹⁰,⁴⁵.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии:для коррекции метаболического кетоацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната**.Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммольNаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье – раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови.

В случае декомпенсированного метаболического ацидоза, не поддающегося медикаментозной терапии, проводятся методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза (например, гемодиализ, перитонеальный диализ,гемодиафильтрация продленная (вено-венозная) )⁴⁵, ⁴⁶,⁴⁷,⁴⁸.

• Рекомендуется пациентам с БКС дополнительная медикаментозная коррекция при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/лс целью выведения избыточного количества данного метаболита ⁹.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: При уровне аммонияв крови выше 200 мкмоль/л назначаются препараты способствующие выведению аммония, напримербензоат натрия (биологически активная добавка) из расчета 250мг/кг/сут (максимально до 500мг/кг/сут, если масса тела превышает 20кг до 5,5г/м2/сут). В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов контролировать уровень аммиака в крови.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуетсяпри низкой эффективности проводимого консервативного лечения пациентам с БКС рассмотреть возможность трансплантации печени по жизненным показаниям ⁸,²⁷.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарий:БКС относится к наследственным болезням обмена веществ, которые можно корректировать трансплантацией печени.Трансплантация печени, предотвращает катастрофические повреждения мозга, которые могут возникнуть во время метаболической интоксикации, и останавливает прогрессирование нейрокогнитивных нарушений, но не корректирует ранее существовавшиекогнитивные нарушения ⁸. Риски хирургического вмешательства и подавления иммунитета не отличались от таковых для других педиатрических пациентов, перенесших трансплантацию ²⁷. Дляпациентов, успешно перенесших трансплантацию печени, рекомендуется расширить диету и обеспечить помощь в переходе на расширенную диету с мониторированием антропометрических показателей и нутритивного статуса ¹,³.

3.3 Иное лечение

• Рекомендуетсярассмотреть проведение перитонеального диализа или гемодиализапри отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии при метаболическом кризе на фоне БКС, для более эффективного выведения токсичных метаболитов ⁴.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

3.4 Плановое оперативное вмешательство, анестезия.

• Рекомендуется пациентам с БКСперед проведением оперативного вмешательства, анестезии, контроль показателей общего (клинического) анализа крови, исследования кислотно-основного состояния и газов крови  с целью исключения метаболической декомпенсации ²⁵

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуется пациентам с БКС во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в других случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы**с целью предотвращения развития метаболического криза²⁵

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарий: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы декстрозы** вводятся из расчета новорожденные и дети до 3-х лет 10-12мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин,  старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин

4. Реабилитация

• Рекомендуетсяпациентам с БКС проведение реабилитационных мероприятий, направленных на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций ³⁵.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам с БКС проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза ³⁶.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Неонатальный скрининг в Российской Федерации проводится в г.Москва и Приморском крае.

• Рекомендуетсяконсультация врача-генетика семьям после установления диагноза пациентам с БКСс целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики ¹⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется обследование родителей пациента с целью выявления гетерозиготного носительства ранее выявленных мутаций с последующим использованием результатов обследования при проведении пренатальной диагностики и преимплантационной диагностики¹⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Генетический риск повторного рождения ребенка с БКС в семье составляет 25%.

• Рекомендуется проведение обследованияна БКС детям любого возраста из семей, имеющих пациентов с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры пациента) с целью исключения БКС¹⁷.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуется с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с БКС о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях¹⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с БКС проводить профилактическую вакцинацию по национальному календарю прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавируса, с соблюдением мер предосторожности, в том числе, на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов ³⁰.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить специалистами, имеющими опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями, или под их контролем. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,0°C, (парацетамол** или, ибупрофен**).

5.2  Диспансерное наблюдение

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов) пациентам с БКСдля оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов ³,²⁴.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка. Обычно данные исследования пациентам с БКС проводятся с частотой:каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6-12 месяцев пациентам старше 6 лет.  Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза – не реже 1 раза в 7-10 дней.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи пациентам с БКСдля оценки состояния мочевыводящих путей и почек ²⁴,³¹.

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка. Обычно данные исследования пациентам с БКС проводятся с частотой:каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6-12 месяцев пациентам старше 6 лет.  Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза – не реже 1 раза в 7-10 дней.

• Рекомендуется проведение биохимического анализа крови общетерапевтического  (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин  холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин, С-РБ) пациентам с БКС для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений  и нутритивного статуса пациента ²⁴,³².

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка. Обычно данные исследования пациентам с БКС проводятся с частотой:каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6-12 месяцев пациентам старше 6 лет.  Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза – не реже 1 раза в 7-10 дней.

• Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом БКС исследование кислотно-основного состояния и газов крови (исследование уровняводородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови), уровня глюкозы в крови, уровня натрия в крови, молочной кислоты (лактата) в крови, кетоновых тел в моче экспресс-методом с целью диагностики метаболических нарушений их коррекции и определения тактики дальнейшего ведения ³,⁶,⁸.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий:Кратность проведения анализов определяется состоянием пациента (в среднем – ежемесячно), но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза – ежедневно до стабилизации показателей

• Рекомендуется регулярный контроль уровня аминокислот и их метаболитов в крови  (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) с целью коррекции терапии³,⁶,⁸,⁹.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка(в среднем – 1 раз в 3 мес), но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза – не реже 1 раза в 7-10 дней.

Уровни аминокислот должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Содержание лейцина, изолейцина и валина в крови рекомендуется поддерживать на уровне, слегка превышающем нормальные параметры. Оптимальным считается уровень лейцина 75-200 мкмоль/л (у детей до 5 лет) и 75-300 мкмоль/л (у детей старше 5 лет), при выведении ребенка из метаболического криза указанный уровень лейцина служит показанием для начала введения натурального белка.Оптимальный уровень валина и изолейцина от 200 до 400 мкмоль/л ¹⁵,²⁴.

Свободный L-карнитин в крови следует поддерживать на уровне, соответствующем верхней границе нормы: 40-60 мкмоль/л. Тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, нарастание уровня лейцина, изолейцина, валина и соотношения лейцин/аланин (или лейцин/тирозин), увеличение мочевой экскреции метаболитов кетокислот служат предвестниками развития кетоацидотического криза.

• Рекомендуется регулярный контроль экскреции кетокислот с разветвленной цепью с мочой (Комплексное определение содержания органических кислот в моче) ⁶,⁸.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка (в среднем – 1 раз в год)

Ежегодно пациенты должны проходить углубленное обследование в условиях стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия.

• Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с БКС  при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности ²³,³³.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в том числе ЭЭГ с видеомониторингом.При отсутствии приступов-не реже 1 раза в год, при наличии эпилептических приступов- по показаниям.

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости пациентам с БКС для выявления патологии печени ³².

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Кратность при отсутствии изменений-не реже 1 раза в год, при наличии патологии печени- по показаниям.

• Рекомендуется проведение офтальмоскопии пациентам с БКС с целью своевременного обнаружения офтальмологической патологии ¹⁵.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Кратность при отсутствии изменений-не реже 1 раза в год, при наличии патологии – по показаниям.

• Рекомендуется пациентам с БКСпроведение коррекции лечебного питания и симптоматической терапии с целью исключения белково-энергетической недостаточности ²⁴.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Коррекцию диетотерапии проводят врачи-генетики или врачи-диетологи с частотой1 р/мес на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес и по показаниям до 3 лет; 1 р 6 мес после 3 лет

Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде – ежедневно, у детей первого года жизни – не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года– 1 раз в 1-3 месяца.

Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки.

• Рекомендуются для наблюдения пациентов с установленным диагнозом БКС применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей ¹⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)Комментарии: показаныпервичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога,  врача-гастроэнтеролога, врача-диетолога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра, врача-терапевта/ врач  общей практики (семейный  врач), врача-психиатра, медицинского психолога. а также врачей других специальностей пациентам с БКС, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем

• Рекомендуется обучение родителей правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза пациентов с БКС с целью предотвращения развития повторных метаболических кризов ¹⁷.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: У родителей ребенка всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза (Приложение В).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1  Показания для госпитализации в медицинскую организацию

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;
2. необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, в том числе метаболический криз, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

6.2 Показания к выписке пациента из медицинской организации

1.  отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий.

2.  стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3.  выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению;

4.  необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

После выписки из стационара пациент должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога, имеющего опыт ведения пациентов с эпилепсией. Консультации других специалистов назначаются по показаниям.

1.13 Принципы организации медицинской помощи пациентам с БКС

Постановка диагноза БКС ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. Многочисленные проблемы, возникающие при обнаружении и развитии заболевания, для решения которых требуется грамотная организация процесса помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдение основных принципов и подходов к ее оказанию.

Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента.

1. Пациент и его представители должны получать полную информацию о заболевании, его течении, патогенезе, прогнозах, осложнениях и методах возможной терапии.
2. Диагноз БКС подразумевает возможность оказания первичной, специализированной и паллиативной помощи на всех этапах заболевания.
3. При постановке диагноза БКС, семья должна быть направлена к специалисту, имеющему опыт работы с пациентами с БКС, обладающего современной информацией о течении заболевания и возможности участия в клинических испытаниях (новых лекарственных препаратов и/или технических устройств). Также важным является информирование семей о существующих общественных организациях, работающих с этой группой пациентов.
4. К наблюдению за пациентом с БКС должна быть привлечена мультидисциплинарная команда специалистов в составе: педиатр/терапевт, врач-генетик, врач-диетолог, врач-невролог, медицинский психолог, врач-эндокринолог, врач-психиатр, врач-кардиолог, врач-физиотерапевт, врач-гастроэнтеролог. Другие специалисты должны привлекаться по мере возникновения специфических проблем.

Врач-генетик осуществляет основное наблюдение за пациентами с БКС. В круг обязанностей врача-генетика входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, осуществлять наблюдение за пациентом, оценивать динамику и степень прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах, назначает поддерживающую терапию. При наступлении фертильного возраста у пациентов с БКС составление плана предгравидарной подготовки для профилактики материнской БКС, тестирование партнера на гетерозиготное носительство. При составлении плана многопрофильного наблюдения, врач-генетик определяет кратность наблюдения у других специалистов многопрофильной команды, соответственно текущему состоянию пациента. При каждом осмотре врач-генетик осуществляет переоценку текущего состояния пациента и в соответствии с этим вносит корректировки в план многопрофильного наблюдения. В своих рекомендациях врач-генетик указывает необходимые пациенту лекарственные препараты, диетотерапию и др. в соответствии с выявленными потребностями пациента

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз состояния и уровня психического развития пациентов зависит от формы специализированного лечения; эффективности интенсивной терапии кетоацидотических кризов, ведущих к отеку головного мозга и глубокому поражению ЦНС. Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.заболевания и связанной с ней тяжести энзимного дефекта; сроков начала и адекватности

Критерии оценки качества медицинской помощи

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• врачи-педиатры;
• врачи общей практики (семейные врачи);
• врачи-генетики;
• врачи-диетологи;
• врачи-неврологи;
• медицинские психологи;
• дефектологи
• студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.

Таблица 1.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года,а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Связанные документы

1. Приказ Минздравсоцразвития РФ № 185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»,

2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи»

3. Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями»  от 15 ноября 2012 г. N 917н

4. Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 года №333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов»

5. Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru

7. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);

8. Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».

9. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.

10. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций».

11. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации».

12. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг».

13. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. N 585н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы»;

14. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494

15. Информационное письмо Минздрава России по возможности закупки лекарственного препарата по торговому наименованию (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil-informatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-po-torgovomu-naimenovaniyu);

16. Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2020 год, Распоряжение Правительства Российской Федерации от 11 декабря 2019 года № 2984-р

Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи

1. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи» от 06.03.2019 № 18-ФЗ.
2. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».
3. Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому».
4. Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».
5. Приказ МЗ РФ № 831 от 3 октября 2019 года «Об утверждении ведомственной целевой программы «Развитие системы оказания паллиативной медицинской помощи».

Пример формулировки диагноза

• Болезнь «кленового сиропа». Тиамин-зависимая форма.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение Б1. Алгоритм действия врача при БКС в период метаболического криза

Приложение В. Информация для пациентов

Приложение В1. Информация для пациента

Что такое «болезнь с запахом кленового сиропа мочи » или лейциноз?

«Болезнь с запахом кленового сиропа мочи » или лейциноз – это редкое наследственное заболевание, при котором  нарушаются процессы, связанные с расщеплением белка.  Белки, это важная составляющая часть питания. Они необходимы для роста и восстановления клеток нашего организма. Чтобы организм мог использовать белок из пищи, он должен расщепиться на более мелкие части – аминокислоты. Далее благодаря специальным ферментам, эти аминокислоты расходуются на выполнение определенных функций.  У пациентом с «болезнью с запахом кленового сиропа мочи» не работает  ферментдегидрогеназа альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD), из-за чего организм не может расщепить аминокислоты лейцин, изолейцин и валин, в связи с чем они  и их производные (органические кислоты) накапливаются в организме, оказывая токсическое воздействие.  Высокий уровень определенных органических кислот  может вызвать необычный сладкий запах мочи и пота, отсюда и название данного заболевания - болезнь с  запахом кленового сиропа мочи.

Нарушение работы фермента может быть связано с изменениями в одном из генов, BCKDHA, BCKDHB, DBT или DLD.

Как проявляется «болезнь с запахом кленового сиропа мочи» ?

Основными симптомами заболевания у детей грудного возраста являются резкое ухудшение общего состояния через несколько дней (чаще от 7-14 дней) после начала кормления грудным молоком или молочной смесью, вялость или повышенная возбудимость, рвота, отказ от пищи. Возможны также судороги, нарушения сознания, кома, синюшная окраска кожи (цианоз), нарушение дыхания (апноэ). У детей старше одного года наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эритематозные высыпания на коже, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром.

Как устанавливают диагноз «болезнь с запахом кленового сиропа мочи» ?

На основании клинических симптомов врач может заподозрить диагноз и отправить пациента на лабораторное обследование.  Методом тандемной масс-спектрометрии в крови определяют уровень таких соединений как карнитин, ацилкарнитины и аминокислоты, с помощью метода газовой хроматографии масс спектрометрией – уровень органических кислот мочи. При   «болезни с запахом кленового сиропа мочи » наблюдается повышение в крови концентрации лейцина, изолейцина и валина. В моче   выявляют повышение концентрации 2-оксо-изокапроновой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-оксо-3-метилвалериановой, 2-оксо-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой и 2-гидрокси-3-метилвалериановой кислот.Пациентам с выявленными биохимическими изменениями, характерными для «болезни с запахом кленового сиропа мочи», для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетическое исследование с целью выявления мутации в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT или DLD. Обычно для этого применяют исследование с помощью таргетных генетических панелей.

Как лечат «болезнь с запахом кленового сиропа мочи»?

Основной принцип терапии «болезни с запахом кленового сиропа мочи»– снизить поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина для предотвращения повреждающего воздействия данных веществ на организм. Для этого в питании ограничивается натуральный белок, исключаются продукты с высоким содержанием белка, такие как мясо, рыба, яйца, молочные продукты, бобовые и др. Компенсация дефицита белка происходит за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии.

При отсутствии соответствующей терапии состояние пациента может резко ухудшиться, привести к развитию метаболического криза, необратимым последствиям вплоть до летального исхода. Метаболический криз также может быть спровоцирован неблагоприятными факторами, такими как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусными и бактериальными инфекциями, стрессовыми ситуациями, травмами и хирургическими вмешательствами, эмоциональными и физическими нагрузками или возникнуть на фоне полного благополучия. Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, отказ от еды, может быть рвота, возможен подъем температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания.

При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать пациента, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.

У пациента при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза

Как наследуется «болезнь с запахом кленового сиропа мочи»?

«Болезнь с запахом кленового сиропа мочи» наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения больного ребенка в семье, где уже есть больные дети, составляет 25% на каждую беременность. 

Братья и сестры больного ребенка, могут быть больными, даже если у них на момент диагностики членов семьи не было симптомов.  В данном случае необходимо провести диагностику, чтобы как можно раньше начать терапию и избежать осложнений. Также они могут быть носителями, как их родители. Что касается других членов семьи, то им важно сообщить, что они могут быть носителями. Это значит, что и у них есть риск рождения ребенка с данным заболеванием.

Все семьи с этим заболеваниемдолжны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от   врача-генетика   о   риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе. 

С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на   носительство мутаций в одном из генов, которые отвечают за данное заболевание BCKDHA, BCKDHB, DBT или DLD, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови.

Не принимайте какие-либо лекарства или добавки, не посоветовавшись с вашим   врачом. Крайне важно соблюдать все рекомендации врачей, чтобы максимально избежать развития метаболических кризов.

Как лечат пациентов в период метаболического криза?

Следует временно прекратить потребление белка (на 24–48 часов). Полностью отменить белок невозможно, так как организм нуждается в поступлении белка и, если его будет поступать недостаточно активируются процессы катаболизма.

Дома при первых признаках заболевания, особенно когда у ребенка снижен аппетит (например, при простуде, гриппоподобных симптомах, вирусных инфекциях, любых заболеваниях, сопряженных с температурой >37 °C, тонзиллите, гастроэнтерите) следует начать терапию по предотвращению развития криза. Если родители не уверены в появлении у ребенка первых признаков приближающегося заболевания (бледность, сонливость, раздражительность, потеря аппетита, лихорадка, головная боль, ломота и общая боль, кашель, боль в горле или ушах), то в качестве меры предосторожности ребенку следует дать выпить раствор один раз.   Самыми ранними признаками обычно являются незначительные изменения в поведении, которые обычно легко замечают родители. Если ребенок относительно здоров и у него нет рвоты, а только слабость и небольшая сонливость можно поить его через рот раствором полимера глюкозы частыми дробными порциями (таблица 1). Точный рецепт/концентрация полимера глюкозы, рекомендованная для каждого ребенка, отличается, нужно узнать у лечащего врача что именно подходит вашему ребенку. Некоторым детям не нравится вкус полимера глюкозы, и они предпочитают напитки, которые продаются в супермаркетах, но концентрации углеводов в таких напитках ниже. Покупаемые напитки нужно применять с осторожностью. Низкокалорийные напитки, напитки без добавления сахара содержат очень мало или вовсе не содержат углеводов, поэтому их не следует использовать.

Если у ребенка постоянная рвота и ему не становится лучше, родителям следует незамедлительно обратиться в больницу для обследования.

Врачам скорой помощи необходимо передать выписку с заключением и рекомендациями врача по терапии в период метаболического криза. 

Родителям нужно взять с собой в больницу всю информацию об использованных растворах и желательно сами растворы.

Какой нужно проводить мониторинг для пациентов с болезнью с запахом кленового сиропа мочи»?

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с болезнью с запахом кленового сиропа мочи» специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости. Для пациентов с болезнь с запахом кленового сиропа мочи» необходимы регулярные обследования. В таблице 1 приведен примерный перечень и регулярность исследований, но в каждом случае вы должны согласовывать план обследования со своим лечащим врачом.

Таблица 1 Регулярность обследований при болезни с запахом кленового сиропа мочи»

Как пациенты   получают лечение в Российской Федерации?

«Болезнь с запахом кленового сиропа мочи» относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ и входит  в перечень редких (орфанных) заболеваний, лечение которых проводится за счет средств регионального бюджета . После установление диагноза необходимо включение пациента в региональный сегмент регистра по жизнеугрожающим редким (орфанным) заболеваниям, с целью дальнейшего обеспечения необходимым лечебным питанием и лекарственными препаратами. В разных регионах за ведение регистра отвечают разные специалисты, но чаще всего это врачи-генетики, поэтому после установления диагноза обязательно нужно обратиться к региональному врачу генетику.

Как могут помогать родные и близкие?

Не забывайте – от семьи также  зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не допускать «срывов» в диетотерапии, следует уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что ребенок нуждается в особом питании и близкие родственники должны освоить навыки расчета диеты.

Родители пациента с «болезнью с запахом кленового сиропа мочи», а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Прогноз зависит от формы заболевания и терапии.При своевременном начале лечения прогноз, как правило, благоприятный. Диету больному необходимо соблюдать в течении всей жизни.

Приложение В2. Пример «экстренной памятки»

Экстренная памятка

Внимание! Пациент угрожаем по развитию острого метаболического криза, связанного с наследственным заболеванием.

1. Признаки декомпенсации:

• угнетение сознания;
• вялость, слабость, сонливость;
• появление или усиление судорог;
• беспокойное поведение, плаксивость;
• сладковатый запах мочи/тела;
• изменение мышечного тонуса.

2. Показания к госпитализации:

• признаки декомпенсаци;
• многократная рвота, диарея;
• инфекции с высокой лихорадкой;
• обезвоживание.

3. План действия:

При подозрении на метаболический криз:

3.1. Суточная калорийность рациона увеличивается на 25-50%.

3.2. Увеличение белка на 120%  от  обычной нормы за счет использования специализированных смесей на основе аминокислотне содержащих лейцин. 

3.3. Ограничить поступление лейцина на 50% или убрать полностью в зависимости от степени проявления симптомов на 24-48ч.

3.4. обеспечить частые кормления небольшими порциями в течение 24часов.

3.5.При нахождении пациента дома, увеличить потребление углеводов для восполнения калорийности за счет раствора декстрозы** или мальтодекстрина (при их отсутствии – сладкий компот, кисель)

Табл №1 Соответствие между возрастом ребенка и дозой декстрозы для энтерального применения при подозрении на метаболический криз.²⁴

*Общий объем разделяется на 12 приемов и вводится каждые 2 часа.

3.6. При невозможности осуществлять, поддерживать пероральное кормление, установить назогастральный зонд. 

3.7. При госпитализации в стационар, начать непрерывную инфузию р-ром 10% декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 3-х лет 10-12мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/ мин

3.8. Контроль анализов:

• КЩС, электролиты, аммоний
• общий анализ крови
• определение кетоновых тел в моче
• биохимический анализ крови (КФК, АЛТ, АСТ, глюкоза, билирубин общ, прямой, мочевина, креатинин, ГГТ, ЩФ, общий белок, альбумин, С-рб, калий, натрий, кальций, хлор)
• спектр аминокислот и ацилкарнитинов

4. Ведение пациента после неотложной ситуации:

Продолжить введение декстрозы до стабилизации состояния, под контролем глюкозы крови, КЩС, уровня лейцина, валина, изолейцина в крови 

При купировании симптомов метаболической декомпенсации, снижении значений лейцина до 200ммоль/л у детей младше 5 лет, и 300 ммоль/л у детей старше 5 лет, ведение  продуктов содержащих натуральный белок  из расчета ¼ необходимого суточного объема в первый день, ½ - на 2-3-й день, ¾ - на 3-4-й день, далее в полном объеме 

Приложение Г.

Приложение Г1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию болезни «кленового сиропа»

Примечание: цифрой «1» обозначен метаболический блок.    

Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей

Таблица 1 – Рекомендуемая норма суточного потребления при болезни кленового сиропа

(PB.Acosta: NutritionManagementofPatients with inherited Metabolic Disorders, Jones &Barlett Publishers, 2010)

• Мужчины и женщины вне периода беременности и лактации

Таблица 2 Минимальный безопасный уровень белка согласно FAO/WHO/UNU 2007 в зависимости от возраста.

Таблица №3

Рекомендуемая суточная норма питательных веществ для пациентов с БКС в острый и бессимптомный период (сводные данные) ³⁷.

Таблица 4 Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей

согласно FAO/WHO/UNU 2001 (WHO Technical Report Series 17-24okt 2001)

Приложение Г3. Расчет питания, химический состав и энергетическая ценность для детей с болезнью «кленового сиропа»

Таблица 1Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина1.

1- все продукты зарегистрированы на территории РФ.

• содержание лейцина в натуральных продуктах отличается вариабельностью. Рекомендуется пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные могут отличаться;
• для облегчения расчетов лейцина в продуктах целесообразно применять стандартные таблицы, содержащие данные о количестве продукта, соответствующего 50 мг лейцина (табл. 4).

Таблица 2-Ориентировочное количество некоторых продуктов, соответствующее 50 мг лейцина

Приложение Г4. Расчет диеты. Примеры

Пример №1:

Возраст 3 мес, масса тела 5,9 кг.

Уровень лейцина сыворотки 1700 ммоль/л

1. Потребность белка: 2,5 г/кг веса = 2,5 х 5,9 = 14,75 г

Лейцина: 40-100 мг/кг веса, но так как уровень лейцина сыворотки повышен, следует установить более низкое потребление лейцина – 40 мг/кг веса = 40 х 5,9 =236 мг.

потребность в энергии не менее 95 ккал/кг.

2. 1-й этап: необходимая норма потребления лейцина 236 мг/сут, грудное молоко или адаптированная молочная смесь содержит примерно 1,2 г белка в 100 мл, что  соответствует 124,8 мг лейцина (в 1 г белка молочных продуктов содержится 104 мг лейцина). Ежедневный объем грудного молока или адаптированной молочной смеси будет равен:

124,8 мг - 100 мл

236 мг - х мл

Х = 236 х 100 / 124,8 = 190 (189,1) мл грудного молока или адаптированной молочной смеси.

3. 2-й этап: ежедневное обще потребление белка 14,75 г, соответственно объем белка в 190 мл грудного молока или адаптированной молочной смеси составит:

1,2 г - 100 мл

Х г - 190 мл

Х = 1,2 х 190 / 100 = 2,28 г

Соответственно, из специализированной лечебной смеси MSUD AnamixInfant ребенок должен получить 14,75 г – 2,28 г = 12,47 г белка (белкового эквивалента).

4. 3-й этап: если специализированная лечебная смесь MSUD AnamixInfantпри стандартном разведении содержит 2 г белкового эквивалента в 100 мл, то ее необходимый объем:

2 г - 100 мл

12,47 г - х мл

Х = 12,47 х 100 / 2 = 623,5 мл специализированной лечебной смеси MSUD AnamixInfant.

Таблица 1

Химический состав рациона ребенка 3-х месяцев с лейцинозом:

5. Полученное количество грудного молока и смеси следует равномерно распределить на 6 кормлений. Для восполнения энергетической потребности ребенка возможно использовать глюкозу (10 г= 100 мл 10% раствора=40 ккал) для разведения специализированной смеси или добавлять мальтодекстрин (10 г в сутки =40ккал) в готовую к употреблению смесь, равномерно распределив его между кормлениями. При 6-ти разовом кормлениии примерно 1,5 г мальтодекстрина в каждое кормление * - в зависимости от концентрации аминокислот в плазме крови (ТМС) возможна коррекция концентрации     изолейцина и валина.

Пример №2:

Возраст 4 мес, масса тела 6,5 кг.

Уровень лейцина сыворотки 1800 ммоль/л

1. Потребность белка: 2,5 г/кг = 2,5 х 6 = 15 г

Лейцина: 40-100 мг/кг веса, но так как уровень лейцина сыворотки повышен, следует установить более низкое потребление лейцина – 40 мг/кг = 40 х 6 =240 мг.

Потребность в энергии  не менее 85 ккал/кг.

2. 1-й этап: необходимая норма потребления лейцина 240 мг/сут, грудное молоко или адаптированная молочная смесь содержит примерно 1,2 г белка в 100 мл, что  соответствует 124,8 мг лейцина (в 1 г белка молочных продуктов содержится 104 мг лейцина). Ежедневный объем грудного молока или адаптированной молочной смеси будет равен:

124,8 мг - 100 мл

240 мг - х мл

Х = 236 х 100 / 124,8 = 192 мл грудного молока или адаптированной молочной смеси.

3. 2-й этап: ежедневное обще потребление белка 15 г, соответственно объем белка в 192 мл грудного молока или адаптированной молочной смеси составит:

1,2 г - 100 мл

Х г - 192 мл

Х = 1,2 х 190 / 100 = 2,3 г

Соответственно, из специализированной лечебной смеси MSUD AnamixInfant ребенок должен получить 15г – 2,3 г = 12,7 г белка (белкового эквивалента).

4. 3-й этап: если специализированная лечебная смесь при стандартном разведении содержит 1,8 г белкового эквивалента в 100 мл, то ее необходимый объем:

1,8 г - 100 мл

12,7 г - х мл

Х = 12,7 х 100 / 1,8 = 705 мл специализированной лечебной смеси Нутриген 14 - –leu, -ile –val.

Таблица 2.

Химический состав рациона  ребенка 4-х месяцев с лейцинозом:

Коррекции энергетической ценности рациона не требуется.

Пример №3.

Ребенок 3-х лет, масса тела14 кг

1. Переносимость лейцина – 40 мг/кг, что соответствует 560 мг лейцина в сутки.

Суточная норма потребления белка 1,5 г/кг – 21 г.

2. В среднем в 1 грамме натурального белка содержится 70 мг лейцина.

560 / 70 = 8 г натурального белка.

3. Соответственно, количество белкового эквивалента специализированной смеси: 21 – 8 = 13 г.
4. Энергоценность суточного рациона питания 80х14= 1120 ккал.
5. Для расчета суточного рациона и количества натуральных продуктов можно использовать таблицу 2 Приложения Г3 (приведена в качестве примера) и аналогичные таблицы с данными по содержанию лейцина в продуктах.

Приложение Г5. Рекомендуемое содержание аминокислот в плазме крови

Приложение Г6. Разброс концентраций аминокислот с разветвленной цепью в плазме крови условно здоровых и пациентов детского возраста с БКС

Разброс концентраций аминокислот с разветвленной цепью в плазме крови условно здоровых и пациентов детского возраста с БКС

Приложение Г7. Расшифровка примечаний

…** – препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи», Распоряжение Правительства РФ от 23 ноября 2020 г. № 3073-р

# - применение off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет;

**** - специализированный продукт лечебного питания, включенный в перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов (Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2021 год, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2020 г.

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Байдакова Г.В.-к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков.
2. Баранов А.А.- акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России.
3. Боровик Т.Э. – профессор, д.м.н., заведующая лабораторией питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
4. Бушуева Т.В. – д.м.н.,        ведущий научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
5. Вашакмадзе Н.Д. - д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
6. Вишнева Е.А. –  д.м.н., заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Минобрнауки по научной работе, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза Педиатров России
7. Гребенкин Д.И. – врач-генетик отделения медицинской генетики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)
8. Глоба О.В.–к.м.н., врач-невролог-эпилептолог, врач-педиатр, ведущий научный сотрудник отделения психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
9. Давыдова Ю.И. – врач-генетик отделения медицинской генетики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей»Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)
10. Дегтярева А.В.- д.м.н., профессор, заведующая отделом педиатрии, ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Ак. В.И. Кулакова», профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет), член Российского общества неонатологов
11. Журкова Н.В. ––  к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела Отдел орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний, врач-генетик НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)., член Союза педиатров России.
12. Зарубина В.В– врач-генетик медико-генетического отделения Морозовской ДГКБ ДЗМ
13. Захарова Е.Ю. – д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова», член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).
14. Звонкова Н.Г. –к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
15. Зубков В.В.- д.м.н. директор института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Ак. В.И. Кулакова», член Российского общества неонатологов.
16. Кондакова О.Б. – к.м.н., врач-генетик, заведующая отделением медицинской генетики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей»Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)
17. Кузенкова Л.М.–профессор, д.м.н., начальник Центра детской психоневрологии, заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
18. Куцев С.И. – чл.-корр РАН, профессор, д.м.н., директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова», Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
19. Лялина А.А. – врач-генетик отделения медицинской генетики ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ
20. Михайлова С.В. –д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ
21. Назаренко Л.П. – профессор, д.м.н., заместитель директора по научной и лечебной работе, руководитель лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики, Томского НИМЦ РАН, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
22. Намазова-Баранова Л.С.- акад. РАН, профессор, д.м.н., президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России.
23. Николаева Е.А. –д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель отделения наследственных и врожденных заболеваний с нарушением психики Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени акад. Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО  РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
24. Пак Л.А. – д.м.н., врач-невролог, начальник Центра редких болезней ФГАУ «НМИЦ здоровья детей»Минздрава России
25. Пашкова И.Е., к.м.н., заведующая педиатрическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
26. Пушков А.А. –к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)
27. Репина С.А. – к.м.н., врач-генетик ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова ", член Российского общества медицинских генетиков, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)
28. Савостьянов К.В.  –к.б.н.,начальник Центра фундаментальных исследований в педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
29. Селимзянова Л.Р. - к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России
30. Федосеенко М.В.- к.м.н., заведующая отделом разработки научных подходов к иммунизации пациентов с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, ведущий научный сотрудник, врач-педиатр НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России
31. Фисенко А.П. –д.м.н., профессор, Заслуженный врач Российской Федерации, директор ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России

Список литературы