прошу любить
и жаловать...

Традиционная мера предупреждения пищевой аллергии — отказ от конкретных продуктов питания (элиминационная диета). Однако каждый практикующий педиатр хорошо знает, насколько хрупко достигнутое таким путём «перемирие». Менее известный способ, перспективность которого подтверждается данными доказательной медицины, — раннее знакомство иммунной системы ребёнка с потенциальными аллергенами.

Курс –
на формирование толерантности

Как напомнил проф. Андрей Петрович Продеус в своём докладе «Смена парадигмы представлений о профилактике аллергии», распространённость непереносимости тех или иных продуктов неуклонно растёт. Если сравнить частоту этого состояния у трёх поколений москвичей, то окажется, что она увеличилась с 7 до 21%². Это значит, что назрела необходимость пересмотреть «исторически сложившийся» подход к профилактике, предполагающий полное исключение контакта с аллергеном.

Во-первых, элиминационная диета предписывает длительный отказ от множества наименований продуктов, что, без­условно, негативно сказывается на качестве жизни и нутриентном статусе. Ну невозможно прожить жизнь на зелёных овощах и гречке с индейкой! Во-вторых, факты, говорящие об эффективности такого подхода, противоречивы — похоже, что все жертвы могут оказаться напрасными...

Современный подход направлен на первичную профилактику аллергии. Суть его заключается в контролируемом введении потенциальных аллергенов в рацион и, таким образом, в активном влиянии на формирование пищевой толерантности (вместо пассивного ожидания, когда ребёнок «перерастёт»). Эта стратегия получила международное признание: в июне 2017 года на съезде Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European academy of allergy and clinical immunology, EAACI) её президент Антонелла Мураро (Antonella Muraro) зая­вила: «Толерантность, а не сенсибилизация — ключевой шаг в профилактике аллергии».

Где и когда она формируется?

Пищевая толерантность обеспечивается тем, что организм идентифицирует белок как безопасный — и речь идёт именно об «узнавании», не об отсутствии реакции вообще. Ключевым органом в этом процессе выступает кишечник. Его лимфоидная ткань (gut-associated lymphoid tissue, GALT) поддерживает баланс между иммунным ответом на внедрение патогенов и отсутствием такового в отношении комменсалов и протеинами пищи.

В норме кишечник (который иногда называют «вторым мозгом») «понимает», что эндогенная микрофлора и пищевые белки — не «враги, с которыми нужно сражаться». Однако при «поломке системы распознавания» развиваются различные аутоиммунные заболевания (болезнь Крона, язвенный колит), а также пищевая аллергия.

Важнейшим периодом онтогенеза, когда начинает формироваться пищевая толерантность, исследователи считают первые 1000 дней от зачатия³. По мере бактериальной колонизации кишечника (состав микробиоты становится похожим на «взрослый» приблизительно к 2-летнему возрасту) происходит становление иммунной системы. Считают, что IgM и IgА, а также Th1

-реакции относительно «зрелые» уже к рождению, муцины ЖКТ и IgG — к 6 мес, Т-клеточно-независимая выработка антител — к году. Больше всего времени нужно для созревания NK-клеток — до 5 лет.

«Не показывать» антигены иммунной системе в перинатальном периоде и в младенческом возрасте, надеясь предупредить сенсибилизацию, ошибочно. По мнению проф. А. П. Продеуса, такое «знакомство» должно состояться обязательно, но только при соблюдении нескольких условий.

• Управляемая экспозиция антигена: ребёнку следует давать белок в том виде, в котором организм воспримет его как антиген, но не как аллерген (см. далее).
• Модуляция микробиоты кишечника с использованием пребиотиков, пробиотиков, синбиотиков.

Важно заметить, что лучшее питание для ребёнка раннего возраста — грудное молоко, белки которого безопасны (они кардинально отличаются от протеинов, например, коровьего молока по структуре и, соответственно, по толерогенному потенциалу). Кроме того, в нём есть олигосахариды, цитокины, хемокины, нуклеиновые кислоты и другие компоненты, способствующие формированию кишечной микробиоты и становлению иммунной системы. Однако при необходимости использования искусственной смеси следует учесть, что цельный протеин коровьего молока — аллерген, и детям из группы риска аллергии показаны смеси с гидролизованным белком.

Вводить прикорм целесообразно в период между 4 и 6 мес постнатальной жизни — в так называемое «окно возможностей» для формирования толерантности⁴. Исследователи полагают, что именно в это время риски сенсибилизации минимальны.

Прямо с рождения?

К настоящему времени гипотеза о преимуществах раннего знакомства ребёнка с аллергенами имеет внушительное научное подтверждение, хотя всего лишь несколько лет назад эта идея казалась довольно странной.

Один из наиболее интересных результатов продемонстрировали исследователи из Великобритании, представившие миру революционные данные в 2008 году¹. Авторы сравнили распространённость пищевой аллергии у детей из еврейских семей, проживаю­щих в Израиле и в Великобритании (5615 и 5171 человек соответственно) и обнаружили, что она в 10 раз выше в Соединённом Королевстве (1,85 против 0,17%, p<0,001, ОШ=9,8; 95% ДИ 3,1–30,5)¹. Объяснили это следую­щим образом: в Израиле продукты, содержащие арахис, вводят в рацион в 7-месячном возрасте, а в Великобритании в течение первого года жизни их не дают вообще. Всё это навело на мысль, что раннее знакомство с аллергеном может предотвратить сенсибилизацию.

Эту догадку подтвердили и в других работах. В 2015 году были опубликованы результаты исследования LEAP⁵. Участниками стали 640 детей в возрасте 4–11 мес с экземой и/или аллергическими реакциями на белок куриного яйца в анамнезе. В зависимости от того, был ли результат скарификационного теста на чувствительность к арахису отрицательным или положительным, испытуемых распределили в две группы, в каждой из которых половина участников получали арахис, а половина — его не получали.

Установили, что у детей, не имевших до 11-месячного возраста сенсибилизации к арахису (n=530), частота аллергии в 5 лет составила 13,7%, если они его не употребляли, и... всего 1,9%, если он присутствовал в рационе (p<0,001). Разница оказалась 7-кратной! У участников с исходной сенсибилизацией к земляному ореху (n=98) эти показатели составили 35,3 и 10,6% соответственно (p=0,004).

Примечательно, что в «арахисовой группе» было отмечено увеличенное содержание специфического к арахису IgG, а у остальных была повышена концентрация специфического к арахису IgE. Авторы заключили: при высоком риске аллергии раннее введение арахиса в рацион существенно уменьшало частоту реакций на него.

Схожий вывод сделали авторы японского исследования (2016)⁶. Родителям детей с непереносимостью коровьего молока (n=51) и без таковой (n=102) было предложено заполнить анкету с указанием особенностей питания ребёнка. Выяснили, что «аллергики» начали получать этот продукт позднее и реже (в возрасте после 1 мес и/или менее 1 раза в день; ОШ=23,7; 95% ДИ 5,39–104,52).

Интересны также результаты ещё одного исследования (Израиль, 2010, 13 тыс. детей)⁷, в котором оценили частоту аллергии на белок коровьего молока в зависимости от возраста, в котором его ввели в рацион. В итоге было обнаружено, что частота сенсибилизации была наименьшей у детей, впервые получивших этот продукт в течение первых 14 дней жизни (0,05%), а наибольшей — у попробовавших его в 3,5–6,5 мес (1,75%). Если же коровье молоко вводили позднее, частота аллергических реакций снижалась до 0,5%.

Заслуживает внимания исследование PASTURE (Protection against allergy: study in rural environments)⁸: в нём родители 856 детей вели дневник, в котором фиксировали и особенности вскармливания, и аллергические реакции. Выяснили, что с каждым новым продуктом, введённым в рацион ребёнка на первом году жизни, риск астмы в старшем возрасте снижался (ОР=0,74; 95%
ДИ 0,61–0,89). Аналогичную зависимость наблюдали и в отношении пищевой аллергии*.

Профилактика. Кому?

Тему продолжила канд. мед. наук, доц. Светлана Ивановна Барденикова, рассказавшая о многообразии факторов риска аллергии, важнейший из которых — генетическая предрасположенность.

Установлено, что, если аллергией страдают оба родителя, вероятность заболевания у ребёнка возрастает до 60%, если же болеет только папа или мама, брат или сестра — до 40%⁹. Именно данные семейного анамнеза участковому педиатру следует использовать в качестве основного критерия при решении вопроса о необходимости первичной профилактики аллергии: если она есть у кого-либо из ближайших родственников, ребёнок автоматически попадает в группу высокого риска.

В числе других факторов риска Светлана Ивановна назвала экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), что обусловлено следующими причинами.

• Низкая частота грудного вскармливания. Материнское молоко получают не более 32% детей, рождённых после ЭКО, что связано с несовершенством сосательного рефлекса у недоношенных, длительной госпитализацией ребёнка без возможности прикладывания к груди.
• Диетические ограничения и приём лекарственных средств само`й женщиной вследствие состояния её здоровья: к методу ЭКО прибегают пациентки с отягощённым анамнезом и/или старшего репродуктивного возраста.

Последний фактор актуален для всех беременных: гестация на фоне экстрагенитальных заболеваний и активной фармакотерапии (как и наличие профессиональных вредностей) повышает вероятность аллергических реакций как у женщины, так и у её ребёнка. Вот почему для профилактики чрезвычайно важны полноценная прегравидарная подготовка, строгое соблюдение законодательства по охране труда.

Особое внимание Светлана Ивановна уделила питанию беременных и кормящих, отметив, что раньше соблюдать строгую диету рекомендовали всем женщинам (даже здоровым) — для минимизации риска аллергии у ребёнка. Докладчик подчеркнула, что такая тактика безосновательна и  неэффективна (единственное исключение — если будущая мать сама страдает пищевой аллергией).

Учитывая активный обмен антигенами между матерью и плодом, присутствие небольших количеств «потенциальных аллергенов» в диете позволяет иммунной системе ребёнка познакомиться с ними ещё внутриутробно и выработать толерантность заранее. Главное условие: антигенная нагрузка должна быть небольшой и непостоянной.

Способ родоразрешения — ещё один важнейший фактор, влияющий на вероятность аллергии у ребёнка. У новорождённых после кесарева сечения микробный пейзаж более скудный, а бактериальная колонизация ЖКТ и других биологических ниш происходит позднее^{10 11 12}. На фоне дефицита антигенных стимулов клеточный иммунный ответ формируется по Th₂-пути (вместо Th₁) — с повышением склонности к аллергии^{10 11 12}. Кроме того, прохождение ребёнка через естественные родовые пути сопровождается механическим «выдавливанием» амниотической жидкости из верхних отделов дыхательных путей, тогда как после кесарева сечения часть околоплодных вод остаётся в респираторной системе, что может способствовать формированию гиперреактивности бронхиального дерева и повышению риска бронхиальной астмы.

Вероятность аллергии во многом зависит от типа вскармливания. Как известно, оптимальный вариант — грудное молоко, а наличие в нём небольших количеств потенциальных аллергенов (из рациона матери) способствует формированию пищевой толерантности у ребёнка^{13 14}. Поэтому, если у ребёнка нет аллергии к белкам коровьего молока, кормящим женщинам не следует полностью исключать, например, молочные продукты из своего питания¹⁵.

Что касается смешанного и искусственного вскармливания, для профилактики сенсибилизации к белкам коровьего молока докладчик не рекомендовала применять у детей из группы риска неадаптированные смеси (в том числе на основе молока других животных, например коз, или гидролизатов растительных белков — сои, риса и др.). Такая стратегия малоэффективна¹⁵. Так, при использовании козьего молока есть высокий риск сенсибилизации не только к нему, но и к коровьему молоку (вероятность 98%), а перекрёстная аллергия при использовании соевого белка развивается в 40% наблюдений.

Гораздо важнее обратить внимание на размер и количество пептидов: для формирования толерантности оптимальны смеси на основе частично гидролизованного белка. При невозможности грудного вскармливания детям с высоким риском аллергии целесообразно рекомендовать именно профилактические гипоаллергенные формулы, после можно перейти на адаптированную молочную смесь с цельным белком¹⁶.

Стратегия введения прикорма также влияет на вероятность реакции сенсибилизации. Важно расширять рацион в период «окна толерантности», приходящегося на 4–6-месячный возраст^{16 17}. Независимо от предрасположенности ребёнка к аллергии следует придерживаться общих правил:

• вводить только по одному новому продукту;
• начинать с дозы в 5 мл (1 ч. л.) и ежедневно увеличивать её на 10–30 мл в течение 5–7 дней до достижения рекомендованного возрастного объёма;
• на протяжении первых 1–2 нед давать новый прикорм в период утреннего кормления;
• контролировать состояние кожи (на предмет сыпи) и ЖКТ (отслеживать нарушения пищеварения)^{16 17}.

Способствовать возникновению аллергических реакций могут также различные факторы внешней среды. Многие из них сам человек контролировать не может (например, чистоту воздуха или воды), однако родители в состоя­нии создать благоприятную микроэкологию в помещении, где ребёнок проводит больше всего времени. В то же время следует помнить об обратной связи между «стерильностью» окружения и риском аллергии. Суть «гигиенической гипотезы» состоит в том, что дозированная «тренировка» иммунной системы происходит не только под воздействием нутритивных факторов, но и при контакте с антигенами почвы, пыли, шерсти животных¹⁸.

В завершение докладчик отметила, что людям, страдающим аллергией, желательно спланировать наиболее подходящее для рождения ребёнка время года. Дело в том, что первые месяцы жизни — период специфической уязвимости к экологическим факторам риска. Например, рождение в сентябре и октябре связано с высоким уровнем сенсибилизации к клещу домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus), а появившиеся на свет весной имеют больший риск формирования аллергии на пыльцу деревьев.

Кроме того, при отягощённом семейном анамнезе важно провести грамотную прегравидарную подготовку. В частности, при поллинозе родителей зачатие рекомендуют не ранее чем через 1 мес после завершения периода поллинации (в октябре, ноябре) при нормальной концентрации общего IgE у матери; кроме того, до наступления беременности желательно провести антигенспецифическую иммунотерапию (АСИТ).

Гипоаллергенные смеси: как это работает?

Важному вопросу — возможностям искусственных смесей в формировании пищевой толерантности — посвятила своё выступление канд. мед. наук Татьяна Евгеньевна Лаврова. Оценить профилактический эффект этих продуктов довольно сложно, поскольку на реализацию фенотипа человека влияет множество дополнительных факторов. Именно поэтому, несмотря на большое количество исследований, выводы пока неоднозначны.

В качестве примера докладчик рассказала о масштабном немецком исследовании GINI (German infant nutritional intervention)¹⁹, в котором оценивали распространённость аллергических заболеваний у подростков, получавших в младенчестве один из четырёх заменителей грудного молока — формулы с частично и высокогидролизованным белком сыворотки (pHF‐W, eHF‐W), высокогидролизованным казеином (eHF‐C) и «стандартную», на основе коровьего молока (CMF). Период наблюдения составил 15 (!) лет, общее число участников — 2252. Было установлено, что в возрасте с 11 до 15 лет, в сравнении с испытуемыми, которых кормили в течение первых 4 мес жизни стандартной смесью:

• у получавших смесь с высокогидролизованным казеином распространённость бронхиальной астмы и экземы была меньше наполовину (ОШ=0,47; 95% ДИ 0,19–1,17 и ОШ=0,46; 95% ДИ 0,18–1,14 соответственно);
• у получавших смесь с частично гидролизованным сывороточным белком распространённость экземы была ниже вдвое (ОШ=0,45; 95% ДИ 0,19–1,08).

Тем не менее эта работа имела ряд весьма существенных особенностей, способных повлиять на полученные результаты: например, 54% участвовавших детей были на смешанном вскармливании. Кроме того, протоколом исследования было запрещено введение любого прикорма до 6 мес, а аллергенных продуктов — до 12 мес (что в настоящее время уже неактуально).

Другие результаты были получены в систематическом обзоре и метаанализе 2016 года, объединившем данные 37 исследований с 19 тыс. участников (Hydrolysed formula and risk of allergic or autoimmune disease: systematic review and meta-analysis)²⁰. Авторы не нашли доказательств того, что частично- или высокогидролизованные смеси в сравнении с коровьим молоком снижают вероятность аллергических и аутоиммунных заболеваний у младенцев из группы риска. Однако в этом метаанализе были методологические ограничения: например, были «смешаны» дети, получавшие гипоаллергенные и высокогидролизованные смеси. Это также не позволяет рассматривать полученные выводы как окончательные.

Недавний метаанализ восьми исследований, опубликованный в 2017 году, подтвердил эффективность профилактики аллергических заболеваний при использовании смесей с частично гидролизованным белком. В то же время, по мнению авторов, результативность нутрициологических вмешательств с целью предупреждения аллергии требует дополнительных доказательств и мета­анализов исследований, проведённых для каждой конкретной смеси²¹.

Именно поэтому заслуживает внимания мультицентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование PATCH

Рандомизацию проводили в 3–4-месячном возрасте в одну из трёх групп:

• контрольную, где получали стандартную смесь с цельным белком;
• активную, в которой давали смесь с частично гидролизованным белком и пребиотиками (исследуемый продукт — «Нутрилон Гипоаллергенный»);
• референсную — эти дети были на грудном вскармливании.

Искусственные смеси дети получали с того момента, как грудное вскармливание становилось невозможным, вплоть до 6-месячного возраста. Результаты оценивали в 12, 18 мес и 5 лет, учитывая распространённость атопических заболеваний, иммунологические показатели формирования толерантности, состояние микрофлоры кишечника.

Установили, что распространённость атопического дерматита у детей в активной и контрольной группах оказалась схожей²². Однако при дальнейшем анализе было установлено, что рекомендации по срокам введения прикорма соблюдали лишь 45% родителей, остальные в требования протокола исследования не уложились, что, по всей видимости, повлияло на результаты.

И действительно, после сравнения аллергической заболеваемости в активной и контрольной группах у детей, чьи родители соблюдали сроки введения прикорма, различия оказались статистически достоверны — в возрасте 12 мес и 5 лет у получавших частично гидролизованную смесь атопический дерматит встречался реже (р<0,05); статистически значимых различий не было только в контрольной точке «18 мес».

Что касается иммунологических показателей формирования толерантности, то достоверные отличия были получены и здесь: у детей, вскормленных частично гидролизованной смесью, наблюдали большую концентрацию Т-регуляторных клеток и плазматических дендритных клеток по сравнению с контрольной группой (р=0,03 и p=0,006 соответственно)²².

Примечательно, что микрофлора кишечника в 6 мес в активной группе по сравнению с контрольной была более похожа на таковую у детей на грудном вскармливании: это проявлялось повышенным содержанием Bifidobacterium и пониженным — Clostridium (p<0,0001)²³.

Рациональный подход к диете беременных и кормящих, не страдающих пищевой аллергией (всё можно, но в разумных количествах!), приоритет грудного вскармливания, соблюдение сроков введения прикорма — такова обязательная программа успешного формирования пищевой толерантности у детей раннего возраста.

Несмотря на ограниченность доказательств эффективности смесей для профилактики аллергических заболеваний, уже сегодня можно говорить о том, что при невозможности питания молоком матери назначение искусственной смеси с частично гидролизованным белком и пребиотиками поддерживает развитие пищевой толерантности и способно снизить риск аллергии.

Безусловно, впереди ещё много исследовательской работы и интересных открытий, но уже понятно — теперь мы на правильном пути!

Литература и источники