SP Навигатор: Пропионовая ацидурия (ацидемия)
Пропионовая ацидурия (ацидемия) (2016)

Термины и определения

Гемодиализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Метаболический криз пропионовой ацидурии — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обусловливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных пропионовых производных, и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Перитонеальный диализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

Пренатальная диагностика пропионовой ацидемии — комплексная дородовая диагностика с целью выявления пропионовой ацидемии на стадии внутриутробного развития путём молекулярно-генетического исследования биоптата хориона и определения мутации соответствующего гена.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Пропионовая ацидемия (ацидурия) — генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом пропионил-КоА-карбоксилазы, что ведёт к блокированию обмена пропионатов на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА и нарушению метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина.

1.2. Этиология и патогенез

Тип наследования патологии — аутосомно-рецессивный. Выделяют два генетически гетерогенных, но клинически сходных варианта пропионовой ацидемии (тип I и тип II), обусловленных дефицитом ά- или β-субъединиц пропионил-КоА-карбоксилазы, которая участвует в метаболизме изолейцина, валина, треонина, метионина, жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов и холестерина. Ген PCCA, кодирующий активность ά-субъединицы, локализован на длинном плече хромосомы 13–13q32, ген PCCB,кодирующий β-субъединицу, — на длинном плече хромосомы 3–3q21–q22.

Тип наследования при всех генетических вариантах — аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания сходен с патогенезом метилмалоновой ацидемии и связан с накоплением производных пропионовой кислоты вследствие блокирования обмена на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечётным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, гидроксипропионовой, метиллимонной кислот и др.) ведёт к тяжёлому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при пропионовой ацидемии, представлена в приложении Г1.

1.3. Эпидемиология

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорождённых в странах Европы и США — 1:350 000. В отдельных странах (например, в Саудовской Аравии) частота достигает 1:2000. В Российской Федерации частота заболевания не определена.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвлённой цепью.

1.5. Классификация

Выделяют два генетически гетерогенных (клинически сходных) варианта пропионовой ацидемии — тип I (мутации гена PCCA) и тип II (мутации гена PCCB — встречаются чаще). Кроме того, заболевание имеет две клинические формы в зависимости от сроков манифестации и тяжести проявлений, что, по-видимому, связано со степенью метаболического дефекта, — неонатальную и младенческую (или позднюю) формы.

1.6. Примеры диагнозов

2. Диагностика

Диагностика пропионовой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот изолейцина, валина, метионина, треонина, глицина в крови, определении содержания в крови пропионилкарнитина (С3) и свободного карнитина (С0), почечной экскреции органических кислот — 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, пропионил- и тиглилглицина.

2.1. Жалобы и анамнез

Рвота, дегидратация, отказ от еды, снижение массы тела, генерализованная мышечная гипотония, гиперрефлексия, вялость, сонливость, коматозные состояния, возможны судороги (при неонатальной форме — в первые дни жизни, при младенческой форме — в первые месяцы жизни). Летальность в раннем возрасте доходит до 40%.

Метаболические кризы при пропионовой ацидурии проявляются в виде остро возникающей энцефалопатии и приступов рвоты, возможно развитие судорог, прекоматозных состояний, представляющих собой угрозу жизни. Кризы обычно провоцируются разными неблагоприятными факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных пропионовых производных.

2.2. Физикальное обследование

Обращает на себя внимание своеобразное лицо больных: одутловатые щёки, увеличенная верхняя губа. Дети отстают в физическом и психомоторном развитии, часто болеют респираторными и желудочно-кишечными инфекционными заболеваниями (до 80% больных), у 1/2 пациентов наблюдаются судороги (тонико-клонические, абсансы, миоклонии). Частые проявления пропионовой ацидемии — экстрапирамидная симптоматика, инсультоподобные эпизоды, дилатационная или реже гипертрофическая кардиомиопатия (у 20–30% пациентов), нарушения ритма сердца, острый панкреатит, атрофия зрительных нервов (у 1/2), эритематозный дерматит (у1/3). Указанная симптоматика может дебютировать в различном возрасте и не всегда обусловлена метаболической декомпенсацией. У больных старшего возраста превалирует умственная отсталость, микроцефалия, резистентная симптоматическая эпилепсия, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний.

Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния главным образом определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, часто отмечается гипераммониемия, гипогликемия, обезвоживание, иногда гипергликемия.

2.3. Лабораторная диагностика

(Сила рекомендаций A; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Обследованию на пропионовую ацидурию подлежат следующие группы детей:

В плазме крови (или в пятнах высушенной крови) выявляют концентрацию аминокислот и ацилкарнитинов: при пропионовой ацидурии наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2. Уровень изолейцина, валина, метионина и треонина в крови у больных может находиться в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов повышен уровень глицина. Однако это не является специфичным и наблюдается при других наследственных нарушениях обмена веществ.

Методами ТМС, а также газовой хроматографии/масс-спектрометрии в моче пациентов выявляют повышение концентрации 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот. При этом не наблюдается повышенного уровня метилмалоновой кислоты.

(Сила рекомендаций A; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендаций С; достоверность доказательств IV)

Комментарии. Лабораторными предвестниками развития кетоацидотического криза служат тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, нарастание уровня пропионилкарнитина в крови, почечной

2.4. Инструментальная диагностика

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

2.5. Иная диагностика

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Необходима всем детям с ПА для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

(Сила рекомендаций В; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Необходима всем детям с ПА для назначения патогенетической диетотерапии.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении на наличие у ребёнка скелетной патологии.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана семьям, имеющим родственников с ПА.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении у ребёнка патологии органа зрения.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при подозрении у ребёнка патологии сердечно-сосудистой системы.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при изменении формулы крови.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана при наличии у ребёнка клинических признаков аллергических заболеваний.

(Сила рекомендаций C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больным детям и их семьям.

2.6. Дифференциальная диагностика

Проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий и с дефектами цикла синтеза мочевины 1,5,6,8.

3. Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования пропионатов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения больных служат малобелковая диета, специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина, биотина (в случаях, когда подтверждается чувствительность к биотину). Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы B (тиаминж [код АТХ: А11DA], пиридоксинж [код АТХ: А11НA] для в/м введения), по показаниям назначают антиконвульсанты, симптоматические средства.

3.1. Консервативное лечение

Диетотерапия

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

Комментарии. После подтверждения диагноза тактика лечения основана на следующих принципах: - ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности; - обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма; - ограничение потребления жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина; - назначение левокарнитина и глицинаж для усиления связывания токсичного пропионил-радикала; - коррекция вторичной карнитиновой недостаточности; - кофакторная терапия биотином; - исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма; - контролирование кислотно-основного состояния крови, предотвращение развития ацидоза, поддержание водного баланса; - усиление терапии в период метаболического криза.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Общий белок лечебного рациона рассчитывается, исходя из возрастных потребностей ребёнка (приложение Г2), а также с учётом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания 1,4: - квота белка натуральных продуктов назначается с учётом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — метионине, треонине, валине, изолейцине (приложение Г3); - с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (приложение Г3).

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. В приложении Г4 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией.

Медикаментозное лечение

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. В период пробного лечения в течение двух недель назначают курс биотина в дозе 1–2 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. Снижение этих показателей свидетельствует о чувствительности к биотину. В таком случае продолжают кофакторную терапию, доза биотина обычно составляет 5 мг/сут.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Дети раннего возраста получают левокарнитин из расчёта 100–150 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приёма, дети более старшего возраста — 60–80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится практически непрерывно.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Учитывая, что около 25% пропионатов образуется под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Назначают курсы ампициллина ж,вк в возрастной дозе в течение 8–10 дней или метронидазол ж,вк в дозе 10–15 мг/кг/сут в течение 10–14 дней; через 3–4 недели курс при необходимости повторяют.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии.Суточная доза глицина составляет 300–600 мг/сут в течение длительного времени (4–6 мес), также назначают изолейцин и валин при их низких концентрациях в крови (ниже 100–10 мкмоль/л).

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. У больных с симптоматической эпилепсией или изменениями на ЭЭГ ноотропные препараты назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

3.2. Лечение детей в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путём усиления медикаментозной терапии, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма.

Медикаментозная терапия в период метаболического криза направлена на активацию связывания накапливающихся органических кислот, предотвращение острой гипераммониемии, кетоацидоза, коррекцию гипогликемии (в редких случаях гипергликемии) 1,5,6.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды — кормление через назогастральный зонд или гастростому. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2–3 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат или обеспечение ночной гипералиментации с использованием специальной помпы для постоянного введения питания, глюкозы, мальтодекстрина и других растворов.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счёт использования 5–10% декстрозы ж (глюкозы), глюкозо-полимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчёт производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5–10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки;

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Белки водятся из расчёта ¼ необходимого суточного объёма — в первый день, ½ – на 2–3-й день, ¾ — 3–4-й день, далее в полном объёме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни — также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Таблица 1 — Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с пропионовой ацидемией в период метаболического криза (В–D) *

* — адаптировано из Matthias R. Baumgartner et al. 2014.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне, превышающем границы, определённые для здоровых детей. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха. Указанные явления проходят после снижения дозы.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Применяют растворы гидрокарбоната натрия, препаратов калия хлорид + натрия гидрокарбонат + натрия хлорид (код АТХ — B05BB01). Гидрокарбонат натрияж (код АТХ — В05ХА) применяется в виде 8,4 и 4,2% раствора для удобства перерасчёта на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) × масса тела (кг) × 0,3.

Больным рекомендуется щелочное питьё — раствор соды из расчёта ½–1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. Регулярно (каждые 6–12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют показатели кислотно-основного состояния крови.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Метод используется в случае тяжёлой интоксикации для лучшей элиминации накапливающихся пропионатов.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Допустимо поддерживать уровень глюкозы выше 3,3 ммоль/л у новорождённых и 5,5 ммоль/л — у старших детей, уровень аммиака не выше 200 мкмоль/л.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. При уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л для стимуляции синтеза мочевины показано введение аргинина (250–300 мг/кг) или цитруллина малата (350 мг/кг). Назначают фолиевую кислоту _ж,вк 0,1 мг/кг/сут, пиридоксин ж,вк (код АТХ — А11НА) 5 мг/сут. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа.

3.3. Хирургическое лечение

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Инфузионная терапия в случаях, требующих удлинения периода голодания, растворы глюкозы и электролитов вводятся из расчёта 8–10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6–7 мг/кг/мин — для детей от года до 10 лет, 5–6 мг/кг/мин — для детей старше 10 лет.

3.4. Иное лечение

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов.

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена.

Профилактические меры по развитию метаболических кризов включают информирование родителей (или законных представителей) больного ПА о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях.

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

5.2. Мониторинг пациентов с ПА

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям (таблица 2). Особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвлённой углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжёлого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50–100 мг/сут в зависимости от степени дефицита. Содержание глицина в крови может быть умеренно повышенным.

Таблица 2 — Референсные значения изолейцина, метионина, треонина и валина в плазме крови детей

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии. Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде — ежедневно, у детей первого года жизни — не реже 1 раза в 7–10 дней, у пациентов старше 1 года — 1 раз в 1–3 месяца.

(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)

  1. Дети с пропионовой ацидемией часто попадают в отделение патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение или реанимацию в состоянии метаболического криза, развившегося на фоне метаболического ацидоза и гипогликемии.
  2. Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза, коррекции метаболических нарушений путём проведения интенсивной терапии и начала патогенетической диетотерапии, а также от сроков появления положительной динамики со стороны центральной нервной системы и других органов, скорости восстановления показателей глюкозы крови и кислотно-щелочного состояния, ответ на лечение отмечается в течение 5–7 дней. Пребывание в стационаре в среднем составляет 21 день.
  3. После выписки из стационара ребёнок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, генетика. Больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога, а также кардиолога, гастроэнтеролога, окулиста в связи с высоким риском развития кардиомиопатии, нарушений ритма сердца, острого панкреатита, атрофии зрительных нервов. Необходимы контроль ЭЭГ, ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, УЗИ внутренних органов (1–2 раза в год по показаниям).
  4. Ежемесячно необходимо проводить исследования КЩС крови, коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 6–12 месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс-спектрометрии.
  5. В ряде случаев (при плохо корректируемых метаболических нарушениях, частых кетоацидотических кризах) возникает необходимость решать вопрос о трансплантации печени.
  6. Ежегодно дети должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия (приложение Г5).
  7. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 — Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Таблица 2 — Критерии качества оценки медицинской помощи

Критерии качества Сила рекомендаций Уровень убедительности рекомендаций
1. Выполнено определение уровня аминокислот и органических кислот в сыворотке крови и патологических метаболитов в моче методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза и далее не реже 1 раз в год) А I
2. Проведена диетотерапия (при установленном диагнозе и далее контроль не реже 1 раза в год) С II
3. Проведена терапия левокарнитином (при отсутствии противопоказаний) С II
4. Проведена пробная терапия биотином для определения чувствительности к данному виду терапии С II
5. Проведена терапия биотином (при биотин-чувствительной форме) С II
6. Выполнены мероприятия по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии при метаболическом кризе С II

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Баранов А.А. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, председатель исполкома Союза педиатров России.
  2. Боровик Т.Э. , докт. мед. наук, проф., член исполкома Союза педиатров России.
  3. Бушуева Т.В. , докт. мед. наук, член Союза педиатров России.
  4. Глоба О.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  5. Журкова Н.В. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  6. Захарова Е.Ю. , докт. мед. наук, проф.
  7. Звонкова Н.Г. , канд. мед. наук, член Союза педиатров России.
  8. Кузенкова Л.М. , докт. мед. наук, проф., член исполкома Союза педиатров России.
  9. Куцев С.И. , чл.-корр. РАН, докт. мед. наук, проф.
  10. Михайлова С.В., докт. мед. наук.
  11. Намазова-Баранова Л.С. , акад. РАН, проф., докт. мед. наук, зам. председателя исполкома Союза педиатров России.
  12. Николаева Е.А., докт. мед. наук, проф.
  13. Новиков П.В. , докт. мед. наук, проф.
  14. Пушков А. А., канд. биол. наук, член Союза педиатров России.
  15. Савостьянов К.В. , канд. биол. наук, член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Таблица П1 — Уровни убедительности доказательств

Уровень убедительности доказательств Источник доказательств
I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования.Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.Крупные метаанализы.Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.Репрезентативная выборка пациентов
II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.Несколько исследований с небольшим количеством пациентов.Хорошо организованное проспективное исследование когорты.Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне.Результаты не презентативны в отношении целевой популяции.Хорошо организованные исследования «случай–контроль»
III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования.Исследования с недостаточным контролем.Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.Ретроспективные или наблюдательные исследования.Серия клинических наблюдений.Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4) Мнение эксперта/данные из отчёта экспертной комиссии, экспериментально подтверждённые и теоретически обоснованные

Таблица П2 — Сила рекомендаций

Сила рекомендаций Описание Расшифровка
A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии.Рекомендовано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии при условии отсутствия побочных эффектов
D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение В. Информация для пациентов

Пропионовая ацидурия (ацидемия) — наследственное нарушение обмена аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина.

Дети с подозрением на ПА требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом ПА, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребёнка в семье составляет 25%.

Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются метаболические кризы.

Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки.

Предвестниками криза являются снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребёнок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъём температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания.

При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать ребёнка, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.

Терапия на дому

При наличии фебрильной лихорадки ниже 38,5 °С и отсутствии таких симптомов, как рвота, отказ от еды, и различных неврологических нарушений показано продолжение основной метаболической терапии и максимальное ограничение поступления натурального белка с пищей на срок до 12 часов, госпитализация больного.

При наличии температуры выше 38,5 °С дают жаропонижающие средства, в том числе ибупрофен в дозе 10–15 мг/кг/сутки, максимальное назначение препарата до 3–4 раз в сутки и не более чем 60 мг/сутки, обеспечивают достаточное поступление жидкости, при этом используют раствор глюкозы и мальтодекстрин (при их отсутствии — сладкий компот, кисель) в объёмах, указанных в таблице 12.

При стабильном состоянии пациента на протяжении всего наблюдаемого периода продолжают плановую метаболическую терапию и постепенно вводят натуральный белок до разрешённой нормы в течение 24–48 часов.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального через рот L-карнитина до 200 мг/мг/сутки.

Таблица 12. Основные принципы терапии на дому

Родители больного ПА, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребёнка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей

Таблица 1 — Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)

Таблица 2 — Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года*

* — для детей с пропионовой ацидурией старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10–25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребёнка.


Приложение Г3. Потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у пациентов метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста

Таблица 1 — Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных пропионовой ацидурией в зависимости от возраста

Таблица 2 — Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (в 100 г сухой смеси)*

* — продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного союза.

Приложение Г4. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией

Продукты Количество, г (мл) Химический состав, г Энергетическая ценность, ккал
Белки Жиры Углеводы
Хлеб низкобелковый 140 1,06 3,5 84,2 378
Хлебобулочные изделия 30 0,23 2,7 19,4 105
Сухая смесь низкобелковая 54 0,87 1,8 50 79,3
Вермишель низкобелковая 13,7 0,12 0,08 11,2 47,9
Крупа низкобелковая 25 0,2 0,5 21,6 90
Сухой безбелковый напиток 24 5,0 17,2 114
Масло сливочное 20 0,1 16,5 0,16 149
Масло топлёное 10 0,03 9,8 0,06 88,7
Масло растительное 15 14,9 134,8
Сахар 30 29,9 113,7
Варенье 20 14,0 56
Картофель 100/70 1,4 0,28 11,4 56
Капуста свежая 55/44 0,79 0,05 2,1 11,9
Морковь 95/76 0,98 0,07 4,8 25,8
Свёкла 60/48 0,72 0,05 4,32 20,2
Кабачки 25/19 0,12 0,06 1,0 4,75
Огурцы 5/4 0,03 0,11 0,65
Салат 10/9 0,12 0,18 1,4
Помидоры 15/13 1,3 0,03 0,49 3,0
Томат-паста 8/7 0,35 1,33 7
Лук репчатый 5/4 0,05 0,32 1,45
Клюква 10 0,05 0,38 2,6
Соки 100 0,5 11,7 47
Фрукты свежие 200/170 0,9 0,5 16,6 78,17
Фрукты сухие 10 0,3 5,05 22,7
За счёт натуральных продуктов 9,5 70 258 1700

Приложение Г5. Метаболический контроль, мониторинг диетического лечения, нутритивного статуса и возможных отдалённых осложнений заболевания*

Исследование Частота
Аммиак, газы крови, лактат В каждый визит
Аминокислоты плазмы крови(после 3–4 ч голодания) 1 раз в 3–6 мес
Метилмалоновая кислота в плазме и моче 1 раз в 3–6 мес
Свободный карнитин (ТМС) 1 раз в 6–12 мес
Контроль диеты (пищевой дневник) В каждый визит
Антропометрия В каждый визит
Клинический осмотр В каждый визит
Альбумин, преальбумин крови 1 раз в 6 месяцев
Состояние костной ткани (кальций, фосфор, ЩФ, магний, паратгормон, 25-ОН витамин D в плазме крови 1 раз в год,при поражении почек чаще
Цинк, селен, ферритин,фолиевая кислота, витамин В12 1 раз в год
Осмотр невропатолога Каждый визит
Определение гломерулярной и тубулярной функции почек (креатинин, мочевина, электролиты, цистатин С, мочевая кислота, электролиты и белок мочи) 1 раз в 6–12 месяцев, начиная с 6 лет, или раньше при наличии признаков поражения почек
Панкреатическая амилаза, липаза 1 раз в 6 мес
Кардиологическое обследование(ЭКГ, ЭХО-КГ) В момент диагностики заболевания, далее 1 раз в год после 6 лет
Когнитивные функции (IQ) Для определённого возраста
Офтальмологическое обследование 1 раз в год после 6 лет
ЭЭГ, МРТ, сурдологические тесты По показаниям
Стоматологическая помощь Не реже 1 раза в год

* — адаптировано из Matthias R. Baumgartner et al., 2014.

Список литературы


  1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена: Методическое письмо. — М., 2013. — 97 с. 

  2. MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.). 

  3. Arbeiter A.K., Kranz B., Wingen A.M. et al. Continuous venovenous haemodialysis (CVVHD) and continuous peritoneal dialysis (CPD) in the acute management of 21 children with inborn errors of metabolism // Nephrol. Dial. Transplant. — 2010. — Vol. 25. — P. 1257–1265. 

  4. Carrillo-Carrasco N., Venditti C. Propionic Acidemia. — University of Washington: Seattle; 2012. — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92946/

  5. Chapman K.A., Gropman A., MacLeod E. et al. Acute management of propionic academia // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 105. — P. 16–25. 

  6. Dweikat I.M., Naser E.N., Abu Libdeh A.I. et al. Propionic acidemia mimicking diabetic ketoacidosis // Brain. Dev. — 2011. — Vol. 33. — P. 428–431. 

  7. Grünert S.C., Müllerleile S., De Silva L. et al. Propionic acidemia: neonatal versus selective metabolic screening // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35. — P. 41–49. 

  8. Grünert S.C., Müllerleile S., De Silva L. et al. Propionic acidemia: clinical course and outcome in 55 pediatric and adolescent patients // Orphanet. J. Rare Dis. — 2013. — Vol. 8. — P. 6. 

  9. Haberlandt E., Canestrini C., Brunner-Krainz M. et al. Epilepsy in patients with propionic academia // Neuropediatrics. — 2009. — Vol. 40. — P. 120–125. 

  10. Baumgartner M.R., Hörster F., Dionisi-Vici C. et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic academia Baumgartner // Orphanet. Journal of Rare Diseases. — 2014. — Vol. 9. — P. 130. — URL: http://www.ojrd.com/content/9/1/130

  11. Picca S., Bartuli A., Dionisi-Vici C. Medical management and dialysis therapy for the infant with an inborn error of metabolism // Semin. Nephrol. — 2008. — Vol. 28. — P. 477–480. 

  12. Chapman K.A., Summar M.L. Propionic acidemia consensus conference summary // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 105. — P. 3–4. 

  13. Sass J.O., Hofmann M., Skladal D. et al. Propionic acidemia revisited: a workshop report // Clin. Pediatr (Phila). — 2004. — Vol. 43. — P. 837–843.