SP Навигатор: Грудное молоко как эпигенетический модулятор жизни, здоровья и долголетия
Грудное молоко как эпигенетический модулятор жизни, здоровья и долголетия

белый кардинал

Грудное молоко как эпигенетический модулятор жизни, здоровья и долголетия

Авторы: Светлана Владимировна Орлова, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой диетологии и клинической нутрициологии РУДН; Светлана Геннадьевна Макарова, докт. мед. наук, проф., зав. отделом профилактической педиатрии НМИЦ здоровья детей; Сергей Германович Грибакин, докт. мед. наук, проф. кафедры диетологии и нутрициологии РМАНПО (Москва); Александр Александрович Андреев, канд. мед. наук, педиатр клинической больницы №10 (Ярославль); Сергей Витальевич Легкий, StatusPraesens (Екатеринбург)

Потребление молока животных, продолжающееся после 3-летнего возраста, ассоциировано со многими болезнями цивилизации 1. К столь категоричным и неутешительным выводам по результатам 40-летней работы пришла группа экспертов во главе с проф. Бодо Мельником (Bodo C. Melnik). История начиналась в 1980-х годах с детального изучения молекулярно-биологических механизмов кожных болезней, а продолжилась исследованием влияния аллогенного молока на взрослых, после того как была выявлена его связь с акне 2, макросомией плода и инсулинорезистентностью 3.

Сегодня проф. Мельник и его коллеги утверждают, что материнское молоко играет важную эпигенетическую роль, регулируя деятельность наследственных факторов, закодированных в генотипе 4. Нет причин сомневаться в том, что детёныши овцы, кошки и человека различаются не только числом и структурой хромосом, но и «кодом управления», вынуждающим различные их участки суперспирализироваться либо, наоборот, разворачиваться, обеспечивая доступ к ним мРНК и тем самым влияя на их экспрессию. А вот грандиозность роли материнского молока в этом процессе до сих пор не была очевидна. Равно как и риски, сопровождающие вскармливание младенцев молоком других видов...

Клетки макроорганизма для обеспечения слаженности работы пользуются индивидуальными регулирующими сигналами. Как правило, «доставка приказов», побуждающих те или иные гены «звучать» или «умолкнуть», происходит не только гормональным путём, но и при поглощении извне экзосом. Путь захвата микроорганелл может быть разным (клатрин-зависимый эндоцитоз и клатрин-независимые варианты, такие как кавеолин-опосредованный транспорт, макропиноцитоз, фагоцитоз и интернализация, вызванная липидным рафтом), но результат — один: вслед за изменениемmodus operandi отдельных клеток постепенно происходят значимые преобразования во всей ткани, органе, системе и т.д. 5

Безусловно, основная часть «при-казов»-экзосом формируется внутри самого организма, но некоторый пулпоступает извне — с пищей, в том числе с грудным молоком. Какую именно роль выполняет этот продукт в эпигенетической регуляции* постнатального развития, как его присутствие или недополучение влияет на младенца и его последующую жизнь?

* Эпигенетика (др.-греч. επι — над, выше) изучает изменения фенотипа или экспрессии генов, не связанные с последовательностями ДНК, которые не исчезают в ряде митотических делений соматических клеток и могут быть переданы следующим поколениям (наследование паттерна экспрессии генов). Эпигеном — множество молекулярных клеток, регулирующих активность генов, но не изменяющих первичную структуру ДНК.

Всё дело в микроРНК

Молоко — сложный продукт, в котором сбалансированы все необходимые для новорождённого макро- и микронутриенты, а также гормоны. За миллионы лет эволюции эта субстанция стала идеальной пищей для младенца, адекватной замены которой до сих пор не предложено. Производители искусственных смесей предпринимают многочисленные попытки оптимизации содержания питательных веществ путём обогащения формулы жирными кислотами, олигосахаридами, микроэлементами и прочими веществами, однако результаты этих усилий до сих пор несовершенны 6, 7, и причин тому несколько.

Во-первых, грудное молоко содержит огромное количество соединений, которые нельзя просто взять и добавить из пробирки — например стволовые клетки, комплекс HAMLET*, иммуноглобулины, гормоны, факторы роста, цитокины, антимикробные и противовирусные белки 8.

* HAMLET (Human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells) — комплекс альфа-лактальбумина и олеиновой кислоты, усваивающийся в желудке ребёнка из грудного молока и обеспечивающий избирательный апоптоз раковых клеток.

Во-вторых, все компоненты естественного питания находятся в удивительном синергизме между собой: как пример — олигосахариды и микробиом молока вместе участвуют в формировании микрофлоры младенца и развитии его иммунной системы 9, 10.

Третье важное отличие грудного молока от заменителей — динамичное изменение его состава в зависимости от потребностей ребёнка. Ещё в 1983 году словацкие коллеги детально описали вариабельность содержания гормонов щитовидной железы, половых и надпочечниковых гормонов в грудном молоке различных млекопитающих в зависимости от срока после родов 11. К настоящему времени понятно, что речь идёт о десятках различных модулирующих субстанций (тема будет продолжена в следующих номерах журнала). Содержание компонентов подвержено значительным колебаниям не только на протяжении лактационного периода, но и в течение одного дня и даже одного кормления 12. Сам процесс сосания груди благотворно влияет на взаимодействие в паре «мать–ребёнок»: у кормящей женщины стабильнее психическое состояние 13 и ** ниже риск рака молочной железы (эффект сохраняется и после завершения лактации)14, младенец ведёт себя спокойнее и во время сосания практически не ощущает дискомфорта от болезненных манипуляций, а выделяющийся при кормлении окситоцин способствует формированию взаимной привязанности** 15.

Сочетание этих факторов хорошо объясняет краткосрочное положительное влияние естественного вскармливания (ЕВ): достоверно доказано снижение частоты НЭК 16, ретинопатии недоношенных 17, сепсиса 18, не вызывает сомнения передача иммунных клеток и антител 19, описаны защитные свойства материнского молока при воздействии на ребёнка табачного дыма 20. Более того, с молоком к ребёнку попадают полипотентные клетки, в том числе дифференцирующиеся впоследствии в нейроны и глию головного мозга 21. Однако присутствие сбалансированного набора питательных, биологических и активных веществ, клеток и бактерий и даже их уникальный синергизм трудно связать с поздними эффектами грудного молока (предотвращение ожирения и диабета 2-го типа, гипертонии, сердечно-
сосудистых заболеваний, гиперлипидемии и некоторых видов рака) 22, 23, 24. Ещё менее очевиден механизм влияния на когнитивные функции, хотя исследования показывают, что у тех, кого кормили грудным молоком, выше коэффициент интеллекта и размер оплаты труда, причём это различие отмечено не только в детском и подростковом возрасте, но и пролонгировано во времени (существуют научные работы с анализом данных о пациентах 27, 30 и 53 лет) 25. В то же время перечисленные факты хорошо укладываются в концепцию эпигенетики: накоплены свидетельства того, что молоко выполняет роль ретранслятора между материнским геномом и регуляцией ДНК ребёнка 26. Роль передатчика выполняют короткие отрезки микроРНК длиной около 18–25  нуклеотидов.

У тех, кого кормили грудным молоком, выше коэффициент интеллекта и размер оплаты труда, причём различие по IQ, отмеченное в детском и подростковом возрасте, надолго сохраняется у взрослых.

Значение РНК в белковом синтезе хорошо известно, но некоторые выявленные микроучастки этих молекул ничего не кодируют, поэтому одно время их считали «мусорными» 27. В дальнейшем выяснилось, что микроРНК представляют чрезвычайно значимую долю эукариотического генома и играют центральную роль в регуляции экспрессии генов путём множества механизмов, не все из которых пока известны 28.

Чтобы предотвратить разрушение в ЖКТ ребёнка, природа поместила РНК, входящие в состав молока, в экзосомы — микровезикулы размером 30–2000 нм, своеобразные транспортные контейнеры для обмена веществом между клетками. После приёма пищи кишечные эпителиальные клетки захватывают такие частицы вместе с их «грузом». Затем экзосомы молока попадают в межклеточное пространство и «путешествуют» с током крови, секретируются в мочу, слюну, спинномозговую жидкость. Их циркуляция в системном кровотоке позволяет им влиять на транскрипцию генов и клеточную коммуникацию во всём организме 29.

МикроРНК — не единственное содержимое этих «транспортных контейнеров»; сходным образом путешествуют белки, липиды и другие активные сое­динения. Но именно коротким цепям нуклеиновых кислот отводят главную роль в «молочной» эпигенетической регуляции 30.

Значение регулирующей роли экзосом сложно переоценить. Некодирующие РНК выполняют множество функций — начиная от контроля экспрессии генов (в том числе путём влия­ния на транскрипцию, трансляцию 31 и модификацию ДНК 32, 33), продолжая активацией врождённых иммунных рецепторов 34, 35 (и становлением клеточного иммунитета 36) и управлением процессом апоптоза 37, заканчивая поддержанием целостности генома зародышевой линии 38. Перечисленного вполне достаточно, чтобы утверждать, что молочные экзосомы просто обязаны присутствовать в рационе младенца с целью метаболического и генетического программирования. Если ребёнок вместо ЕВ получает любой из существующих заменителей, то экспрессия его генома происходит без поддержки со стороны материнского организма. Такой сценарий как минимум осложняет правильное развитие иммунной системы новорождённых и иначе формирует обмен веществ в дальнейшей жизни 39.

Если ребёнок получает любой из заменителей ЕВ, то экспрессия его генов происходит без адаптивной и направляющей поддержки со стороны материнского организма. Такой сценарий осложняет развитие иммунной системы новорождённых и иначе формирует обмен веществ в дальнейшей жизни.

© Paolo Costa / Shutterstock.com

Генетика предполагает, эпигенетика располагает*

* Данный афоризм принадлежит выдающемуся английскому биологу, нобелевскому лауреату по физиологии и медицине 1960 года Питеру Медавару (Peter Brian Medawar).

Однояйцевые близнецы, имеющие одинаковый набор генов, не повторяют в точности судьбу друг друга, различаются характерами, болеют разными болезнями и при всём сходстве обладают фенотипическими отличиями. Похожие особенности характерны для онтогенеза «универсальных» эмбриональных клеток, в пределах одного организма развивающихся в специализированные ткани и органы. Дифференцировка в мышечные волокна, костную ткань, нервные клетки происходит в результате эпигенетической регуляции.

Среди множества «контролёров» активности ДНК — факторы среды, влияние собственной ЦНС, нейроэндокринного каскада и биологически активные соединения. Есть несколько механизмов, способных менять активность генов, «включать» или «выключать» их.

  • Метилирование — наиболее изученный механизм эпигенетической регуляции. Процесс имеет наибольшее прикладное значение, поскольку напрямую связан с питанием, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими «внешними» (относительно ДНК) факторами. Процесс идёт на уровне отдельных нуклеотидов, метильные группы (CH3) присоединяются к цитозиновым основаниям, не разрушая и не изменяя ДНК, но влияя на активность соответствующих генов. Существует и обратный процесс (деметилирование), когда соответствующие группы удаляются с восстановлением первоначальной активности генов. У человека постоянно метилировано около 1% геномной ДНК.
  • Модификация гистонов представляет собой трансформацию белков, участвующих в упаковке нитей ДНК. Изменение этих структур приводит к активации считывания генетической информации либо, наоборот, блокирует её, тем самым выключая экспрессию генов.
  • Ремоделирование хроматина (вещество, из которого состоят хромосомы, — хранилище наследственной информации) — перемещение нуклеосом по цепочке ДНК, обеспечивающее открытие или закрытие участков хромосом для регуляторного влияния. В процессе участвуют метильные группы вместе с метилцитозин-связывающими белками. Источники CH3 — вещества, содержащиеся в том числе в продуктах животного происхождения: фолиевая кислота, витамин В12 и метионин. Их дефицит в рационе — одна из возможных причин нерасхождения хромосом у плода (что характерно, например, для синдрома Дауна).
  • Трансформация под воздействием прионов — белков с «неправильной» структурой. Человеческие пептиды в результате такого влияния изменяют свою нормальную пространственную ориентацию, сами становясь прио­нами. Этот процесс лежит в основе амилоидного изменения тканей и так называемого белкового наследования (передача информации о своей пространственной форме от белка к белку без участия ДНК)40.
  • МикроРНК — нетранскрибируемые участки рибонуклеиновой кислоты, которые служат передаточными сигналами между клетками и молекулами ДНК. Именно эти некодирующие частицы выполняют роль главного эпигенетического регулятора в грудном молоке.

Геном — довольно консервативная структура: пока произойдут нужные мутации, сработает естественный отбор и человек обретёт устойчивость к изменениям внешней среды, пройдут поколения. Тогда как все перечисленные эпигенетические способы носят практически мгновенный адаптивный характер, помогая быстро изменить фенотип конкретного индивидуума (в случае с ЕВ — младенца) в ответ на непрерывно трансформирую­щееся окружение, и повысить шансы на выживание.

Как и почему эти механизмы работают, пока до конца не ясно, но уже очевидно, что раскрытие секретов регуляции экспрессии генов — ключ ко многим медицинским проблемам. К примеру, низкий вес плода, ассоциируемый с высокой смертностью, осложнениями и заболеваемостью в последующей жизни, очень мало связан с генетическим фактором 41, а опосредован в основном внешним воздействием. Даже дифференцировка клеток из стволовых, вероятно, детерминирована не программой ДНК, а всё теми же эпигенетическими рычагами, причём этот процесс обратим 42. Объяснения перечисленных фактов «дополнительной настройки» организма в своей концепции «эпигенетического ландшафта» сформулировал в 1940-х годах английский генетик Конрад Уоддингтон (Conrad Hal Waddington).

Несмотря на обратимость регуляторных процессов, достоверно доказано, что полученные при жизни надгеномные изменения, даже не затрагивающие цепочку ДНК, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям (так называемые эпигенетические мутации) 43. В частности, систематическое употребление алкоголя отцом влияет на пристрастие к спиртному у сыновей 44, а физическая активность родителей влияет на здоровье детей 45. Управляя эпигенетическими механизмами, можно приблизиться к бесконечному самообновлению клеток, нивелировать вредное и усилить полезное воздействие окружающей среды. Данное исследовательское направление открывает впечатляющие возможности для клеточной трансплантационной терапии, создания принципиально новых лекарств, моделирования и лечения болезней, а если футурологи не ошибаются, то и для передачи по наследству приобретённых родителями навыков и знаний.

Коровы&Co – что не так?

В случае с искусственными заменителями молока понятно, что ребёнок оказывается лишён значительной части адаптивно-программирующего влияния матери, поскольку даже самые современные смеси — не более чем попытка рецептурно подобрать усреднённый нутритивный состав грудного секрета. Что же происходит, если кормление основано на применении продуктов животного происхождения?

Получены доказательства пользы молочных продуктов для предупреждения кардиометаболических заболеваний 46, верблюжье молоко в опытах на других животных обладает антидиабетическими 47 и противораковыми 48 свойствами, а экзосомы копытных предотвращают некротический энтероколит у щенков 49. Дело в том, что наиболее распространённые типы микроРНК перекрёстно действуют у разных млекопитающих (как минимум 20 видов молекул одинаковы для человека, коровы, свиньи и панды) и схожим образом участвуют в иммунных функциях, регуляции роста клеток и передаче эпигенетических сигналов [^50]. Однако иногда это родство оказывает медвежью услугу: примерно 26% детей с аллергией на белок коровьего молока (КМ) не переносят козье и овечье молоко 50, 51. Несколько лучше младенцы воспринимают молоко верблюда, северного оленя, кобылы и ослицы 52, но в целом аллергизация высока, что связано с близким антигенным составом из-за генетического сходства белков. В основном экзотические виды молока не соответствуют нутритивным потребностям человека раннего возраста 53.

Примерно 26% детей с аллергией на белок КМ не переносят козье и овечье молоко, несколько лучше воспринимают молоко верблюда, северного оленя, кобылы и ослицы. Однако в целом уровень аллергизации высок, что связано с близким антигенным составом из-за генетического сходства белков.

© modfos / Depositphotos.com

© NC_1 / Shutterstock.com

Ещё быстрее убеждённость во взаимозаменяемости исчезает, если сравнивать животное и человеческое молоко в контролируемых исследованиях: результаты убеждают в том, что альтернативы ЕВ не существует.

Факт первый. Дети с массой тела при рождении меньше 1250 г получали грудное молоко или находились на смешанном/искусственном вскармливании. Результаты: смертность 2% против 8% (р=0,004) и НЭК 5% против 17% (р=0,002), на каждые 10% увеличения объёма КМ риск сепсиса возрастал на 17,9% (р<0,001). Темпы роста между когортами не отличались. Продолжительность парентеральной нутритивной поддержки у детей с долей КМ в рационе менее 10% была на 8 дней меньше, чем в подгруппе получавших более 10% КМ (р<0,02)54.

Факт второй. Циркулирующие микровезикулы КМ могут транспортировать по организму человека не только собственные активные вещества, но и факторы внешней среды, например сельскохозяйственную пыль, антигены которой меняют реактивность макрофагов (значительное повышение ИЛ-6, ФНО, ИЛ-12/23 и снижение ИЛ-10 и аргиназы) и провоцируют воспаление в лёгочной ткани вплоть до ХОБЛ и астмы 55.

Факт третий. Введение в рацион младенца молока других видов млекопитающих в течение первых 6 мес жизни почти вдвое увеличило частоту персистирующей астмы (скорректированный относительный риск: 1,71; 95% ДИ 1,03–2,83; с=0,038) 56. Причина — ранняя сенсибилизация белками КМ, провоцирующая атопический марш.

То, что КМ значимо влияет на эпигенетическую регуляцию, показывают исследования, продемонстрировавшие у детей с аллергией на молоко животных изменение уровня метилирования генов, ответственных за экспрессию интерлейкинов и регуляторных Т-лимфоцитов 57, 58, 59. Важно, что и коровы уже далеко не те, какими они были 10 тыс. и даже 100 лет назад: целенаправленный генетический отбор, призванный повысить надои и пищевую ценность молока, вместе с фенотипом модифицировал и регуляторные микроРНК, усилив экспрессию участков ДНК, ответственных за лактацию, производство белка, липидов и стероидов, метаболизм жирных кислот и характеристики фертильности 60. Современные животные лактируют непрерывно, и влияние этого обстоятельства ещё только предстоит оценить.

Помимо уже известных «перекрёстных» микроРНК, экзосомы несут значительное число малоизученных агентов, способных модифицировать клетки опухоли, влиять на метаболизм иначе, чем это происходит у человека, трансформировать иммунитет и микробиом. Многого в этих процессах мы пока не понимаем. Да, младенцы, получающие смеси на основе КМ, растут и обучаются так же, как те, кто получает ЕВ, но не в изменённом ли подходе ко вскармливанию причина растущей аллергизации, эпидемии акне и диабета, увеличения онкологических и системных болезней, не оказывает ли это негативного влияния на человеческий эпигеном?

Немолочное молоко

Экзогенные микроРНК могут попадать в организм не только с молоком животных, но и из растительной пищи 61, 62. Естественно, риск отрицательного влияния аллогенных эпигенетических регуляторов в этом случае практически отсутствует ввиду значительных генетических расхождений — ключ гарантированно не подойдёт к замку´. Однако этот факт не делает растительные заменители достойной заменой ЕВ: псевдомолоко из миндаля, фундука, риса, сои, кокоса и других растений в чистом виде вообще не показано для использования у младенцев, так как абсолютно не удовлетворяет их потребности в питании 63.

Многочисленные формулы на основе белка сои («соевое молоко») — второй по распространённости после КМ источник смесей для младенцев 64. Применение этого недорогого и сбалансированного по аминокислотному составу продукта всё же вызывает определённые опасения. Во-первых, у таких составов описаны перекрёстные с животными антигенами аллергические реакции (до 40%) 65, 66, а сенсибилизация после использования таких смесей составляет 8,7% 67. Во-вторых, изофлавоны соевых бобов — эстрогеноподобные растительные соединения; их биологическая активность лежит в основе применения субстанций для коррекции симптомов менопаузального перехода 68.

Несмотря на то что соевые продукты в целом признаны безопасными (рекомендованы продуктами второго выбора после 6-месячного возраста и доказанной переносимости), а порой — полезными, исследования высокого качества, выполненные с привлечением педиатрических когорт, немногочисленны 69, 70. Согласно результатам таких работ, возможные последствия могут включать раннее наступление половой зрелости, ускорение развития тканей молочных желёз и матки, склонность к альгодисменорее 71.

Формулы на основе гидролизованного риса относительно новы и демонстрируют лучшую переносимость у аллергиков, чем соевые 72. Тем не менее любые растительные компоненты могут быть использованы для питания детей раннего возраста лишь в составе сложных, обогащённых другими нутриентами смесей и только при невозможности кормления человеческим молоком — материнским или донорским.

Прыщи, диабет, рак...

Несколько слов о сохранении молока в рационе по завершении грудного возраста. Природа «намекнула» человечеству, закрепив в геноме значительной доли популяции таймер, настроенный на прекращение со временем выработки ферментов для усвоения этого продукта. В частности, лактаза, расщепляющая молочный сахар, активно синтезируется на первом году жизни, а к 5–6-летнему возрасту «лактазная недостаточность взрослых» настигает 2% скандинавов, 35% россиян и почти 100% жителей стран Азии 73.

Одомашнив 10 тыс. лет назад молоконесущих животных, человек получил к столу питательный и несложный для добычи продукт, а непереносимость лактозы начал преодолевать с помощью изменённого гена LCT, кодирующего лактазу. Теперь этот фермент имеет в течение всей жизни от 1% (в Африке) до более 90% (Скандинавия и Голландия) популяции регионов в зависимости от развитости молочного животноводства (мутация LCT переходит от поколения к поколению как доминантная )74.

Ещё один механизм, отключающий в норме длительное потребление молока, — обеднение его состава и постепенное снижение объёмов лактации у кормящей женщины. Более того, ребёнок и сам влияет на этот процесс, уменьшая со временем количество съеденного молока 75.

Несмотря на это, молоко и произведённые из него продукты (правда, уже других видов млекопитающих) продолжают фигурировать в его рационе. Ультразвуковая обработка, пастеризация и гомогенизация вызывают некоторые качественные изменения в субстрате, но микроРНК сохраняются (эти вещества настолько стабильны, что их обнаруживают даже в фиксированных формалином парафинированных тканях) ипоступает в системный кровоток 76. При хранении деградирует только 2% микроРНК, причём низкий pH, кипячение, замораживание и переваривание практически не влияют на экзосомы и их содержимое.

Получается, что при наличии коровьего молока в рационе экзосомы животных продолжают «управлять» экспрессией генома подростков и взрослых, транслируя регулирующие сигналы, предназначенные, строго говоря, для телят. Показано, что экзосомальные регуляторные микроРНК КМ ослабляют действие супрессоров опухолей и медиаторов апоптоза, ингибирующих клеточную пролиферацию 77. Неудивительно: перечисленные механизмы нужны для борьбы с накопившимися ошибками при делении и удаления повреждённых клеток, в то время как задача млекопитаемого раннего возраста — как можно быстрее расти. В этот момент эпигенетические сигналы, опосредуемые экзосомами, временно блокируют всё, что мешает данной цели. Если своевременно не исключить молоко из рациона, есть риск «не включить вовремя» защиту от неконтролируемого клеточного роста, причём дело не только в микроРНК.

Пища младенцев и культуристов

Помимо всего прочего, одна из самых мощных функций любого молока — обеспечение взрывной стимуляции постнатального роста. Эту задачу ЕВ решает путём активации комплекса мишени рапамицина.

В конце прошлого века из бактерий Streptomyces hygroscopicus выделили субстанцию, обладающую иммуносупрессивным действием. Рапамицин блокирует фермент («мишень рапамицина»), вместе с другими белками образующий комплекс мишени рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin complex, mTORC1): его активация вызывает анаболические процессы, стимулирует синтез белка, рост, размножение и выживание клеток. Очень мощные стимуляторы mTORC1 — аминокислоты с разветвлённой цепью, метионин, триптофан, гормон роста, инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) — обязательный компонент БАДов для спортсменов, например STC Nutrition.

• Аминокислоты с разветвлённой цепью — лейцин, изолейцин и валин. Это не просто незаменимые аминокислоты, в отличие от других они могут утилизироваться не только в печени, но и в других тканях, участвуют в энергетическом обмене и выполняют сигнальные функции: регулируют процессы образования и деградации белков, клеточного метаболизма и роста, а также секрецию инсулина. • Метионин и триптофан — незаменимые протеиногенные аминокислоты, т.е. их повышенное содержание в клетках стимулирует синтез белка. • Инсулин, ИФР-1 и гормон роста — основные анаболические гормоны организма, действие которых направлено на накопление питательных веществ, синтез новых строительных материалов, рост клеток и одновременное блокирование катаболизма и аутофагии.

Перечисленных веществ в КМ очень много, например, лейцина и метионина в 3–10 раз больше, чем в грудном. Это и запускает взрывной рост организма новорождённого и бóльшую прибавку массы тела при кормлении смесями на основе КМ. Результат питания молоком — опосредованные активацией mTORC1 рост и деление клеток, анаболическая перестройка обмена веществ, синтез новых белков и липидов и ингибирование распада старых: ребёнок растёт интенсивнее, чем в последующей жизни.

Профессиональные бодибилдеры успешно пользуются стимуляцией каскада рапамицина, они знают — если прекратился рост мышц на обычном высококалорийном питании, нужно добавить в рацион молоко и ВСАА (препарат смеси аминокислот с разветвлённой цепью), и мускулы моментально отзовутся. Надо ли говорить, что если в раннем детском возрасте активация комплекса mTORC1 необходима и ассоциирована с выживанием, то продолжение подобной стимуляции у взрослых в течение долгого времени не просто не нужно, а опасно. Избыток «пусковых» аминокислот и гормонов в рационе, гиперсекреция инсулина и ИФР-1 с параллельным напряжением каскада mTORC1 делают употребление молока взрослыми довольно неоднозначным нутритивным решением.

В случае культуриста, расходующего активированный рационом mTORC1 на увеличение мускулатуры под наблюдением грамотного тренера, ситуация относительно благополучна. А вот у малоподвижного офисного сотрудника повышен риск нежелательного роста — раковых клеток, полипов, холестериновых бляшек, амилоидных белков, висцерального и подкожного жира, сальных желёз, различных пулов лимфоцитов, секретирующих избыточные объёмы антител. Результаты исследований подтверждают связь чрезмерной активации mTORC1 с резистентностью к инсулину, ростом вероятности злокачественных опухолей, артериальной гипертензии, болезни Альцгеймера, акне, ожирения, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых нарушений 78. И наоборот, блокада комплекса мишени рапамицина у взрослых путём голодания, низкобелковых диет и прицельного ограничения в рационе «пусковых» аминокислот с разветвлённой цепью помогает сохранить здоровый метаболизм и продлить жизнь.

На подмогу молоку

Одно из наиболее частых возражений против продолжительного естественного вскармливания связано в первую очередь с тем, что только грудного молока недостаточно для обеспечения нутритивных потребностей ребёнка второго полугодия жизни, а частое прикладывание «по требованию» затрудняет своевременное введение прикорма. Важно учитывать и то, что сроки начала расширения диеты смело варьируют в пределах 4–6 мес. Поскольку единомоментно имеет смысл вводить не более одного нового продукта, при этом начиная с минимальной порции, процесс может серьёзно затянуться — на несколько месяцев.

Таким образом, даже следуя рациональному алгоритму, предупредить и оперативно скомпенсировать возможные дефициты витаминов и микроэлементов только средствами прикорма вряд ли получится. К сожалению, нередко дилемму решают путём назначения докорма из бутылки смесями, обогащёнными витаминами и минералами, что может стать причиной отказа ребёнка от груди (средняя продолжительность кормления грудью в нашей стране составляет 6,2 мес, что весьма далеко от обоснованно рекомендуемого экспертами ВОЗ — 24 мес и дольше 79).

Стоит отметить, что для пациентов 4–6-месячного возраста уже разработаны специальные фортификаторы рациона, обогащённые хорошо усваивающимися сочетаниями витаминов, микроэлементами в подходящей для всасывания форме, значительным содержанием протективных штаммов лиофилизированных лактобактерий и т.д. В нашей стране подобные средства для безо­пасного обогащения рациона детей первого года жизни доступны, например, в линейках лечебно-профилактических продуктов Pediakid и KIDSante, разработанных французскими фитолабораториями Laboratories Ineldea (официальный дистрибьютор в РФ — компания «Унитекс»). Широкий спектр вариантов (более 25 средств) позволяет точечно компенсировать нутриентные дефициты без риска формирования гипервитаминозов, а также гипергликемии (формулы не содержат дополнительного сахара, поскольку подслащены и ароматизированы экстрактами фруктов).

Помимо продуктов для предупреждения и коррекции нутриентных дефицитов, клиницисту могут оказаться интересны и другие средства на растительной основе, выпускаемые в рамках той же серии, — для коррекции морской болезни (имбирь, мята, шалфей, лимон и пр.), тревожности (пассифлора, хмель, мелисса и т.д.), для улучшения сна (ромашка, лаванда, душица и др.), стимуляции аппетита (пажитник, куркума, малина и прочее), санации дыхательных путей (содержит алоэ, эхинацею, прополис), от педикулёза (эфирные масла кедра, герани, сладкого апельсина и т.д.), против укусов летающих насекомых (масла лаванды, герани и иные фиторепелленты).

Вряд ли человечество готово отказаться от сыров, сливочного масла, кисломолочных продуктов и прочих благ молочной промышленности — да и надо ли? Миллионы лет эти продукты присутствуют в рационе представителей нашего вида, вряд ли имеет смысл что-то в этом отношении радикально менять. Совсем другое дело — применение молока млекопитающих других видов для вскармливания новорождённых и детей раннего возраста: подобная практика начала широко распространяться примерно 150 лет назад, с разработкой первых формул заменителей. Именно с этой совершенно неожиданнойс точки зрения биологии нашего вида «новацией» и предстоит бороться, ратуя за повсеместное и длительное ЕВ, согласно рекомендациям ВОЗ — до 2 лет и дольше.

Показатели использования исключительно материнского молока в некоторых странах могут достигать 37–39% 80, но государства с развитой экономикой здесь безнадёжно отстают — в США рекомендации ВОЗ кормить грудью как минимум до 6 мес 81 следуют не более 20% родителей82. Эксперты ВОЗ полагают, что доступность заменителей автоматически снижает приверженность ЕВ, поэтому организация настаивает на прекращении настойчивой пропаганды искусственных видов питания для новорождённых 83. И наоборот, целенаправленная работа по популяризации материнского молока не должна прекращаться ни на минуту, так как информированность беременных влияет на их выбор в отношении питания детей и продолжительность исключительно ЕВ 84.

Возможно, переломить негативный тренд позволят данные о том, что увеличение распространённости ЕВ до уровня стран с наивысшими показателями позволит предотвратить в России 823 тыс. смертей у детей младше 5 лет и 20 тыс. летальных исходов от рака молочной железы у их матерей ежегодно 85.

Литература и источники

[^50]^ Baker J. L., Gamborg M., Heitmann B. L. et al. Breastfeeding reduces postpartum weight retention // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. №6. P. 1543–1551. [PMID: 19064514]

  1. Melnik B. C., Schmitz G. Exosomes o fpasteurized milk: Potential pathogens of Western diseases // J.  Transl. Med. 2019. Vol. 17. №1. P. 3. [PMID: 30602375] ↩

  2. Melnik B. C., Schmitz G. Role of insulin, insulin-like growth factor-1, hyperglycaemic food and milk consumption in the pathogenesis of acne vulgaris // Exp. Dermatol. 2009. Vol. 18. №10. P. 833–841. [PMID: 19709092] ↩

  3. Melnik B. Consumption of milk as a vital factor in growth development // Dtsch. Arztebl. Int. 2009. Vol. 106. №40. P. 656. [PMID: 19890432] ↩

  4. Melnik B. C., John S. M., Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth // Nutr. J. 2013. Vol. 12. P. 103. [PMID: 23883112] ↩

  5. Melnik B. C., Schmitz G. Milk’s role as an epigenetic regulator in health and disease // Diseases. 2017. Vol. 5. №1. P.E12. [PMID: 28933365] ↩

  6. Vandenplas Y., Zakharova I., Dmitrieva Y. Oligosaccharides in infant formula: more evidence to validate the role of prebiotics // Br. J. Nutr. 2015. Vol. 113. P. 1339–1344. [PMID: 25989994] ↩

  7. Kent G. Regulating fatty acids in infan tformula: Critical assessment of U.S. policies and practices //Int. Breastfeed. J. 2014. Vol. 9.P. 2. [PMID: 24433303] ↩

  8. Piskorska-Jasiulewicz M. M., Witkowska-Zimny M. Non-nutritional use of breastmilk // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). 2017. Vol. 71. №0 .P. 860–866. [PMID: 29039349] ↩

  9. Slupsky C. M. Metabolomics in human milk research // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 2019. Vol. 90. P. 179–190. [PMID: 30865986] ↩

  10. Mueller N. T., Bakac sE., Combellick J. et al. The infant microbiome development: mom matters // Trends Mol. Med. 2015. Vol. 21. №2. P. 109–117. [PMID: 25578246] ↩

  11. Махо Л., Штрбак В. Преждевременное отнятие от груди и его последствия. Гормоны щитовидной железы в молоке // Наука и человечество. М.: Знание, 1983. 399 с. ↩

  12. Andreas N. J., Kampmann B., MehringLe-Doare K. Human breast milk: A review on its composition and bioactivity// Early Hum. Dev. 2015. Vol. 91. №11. P. 629–635. [PMID: 26375355] ↩

  13. Badiee Z., Faramarz iS., MiriZadeh T. The effect of kangaroo mother care on mental health of mothers with low birth weight infants // Adv. Biomed. Res. 2014. Vol. 3. P. 214. [PMID: 25371871] ↩

  14. Victora C. G., Bahl R., Barros A. J. et al. Breastfeeding in the 21st century: epidemiology, mechanisms, and lifelong effect // Lancet. 2016. Vol. 387. №10017. P. 475–490. [PMID: 26869575] ↩

  15. Robinson K. J., Twiss S. D., Hazon N. et al .Maternal oxytocin is linked to close mother-infant proximity in grey seals (Halichoerus grypus) // PLoS One. 2015. Vol. 10. №12. P. e0144577. [PMID: 26698856] ↩

  16. Abrams S. A., Schanler R. J., Le eM. L. et al. Greater mortality and morbidity in extremely preterm infants fed a diet containing cow milk protein products // Breastfeed. Med. 2014. Vol. 9. №6. P. 281–285. [PMID: 24867268] ↩

  17. Muneer A., Bari A., Naveed S. et al. Is human milk feeding protective for retinopathy of prematurity? // Pak. J. Med. Sci. 2018. Vol. 34. №6. P. 1534–1538. [PMID: 30559818] ↩

  18. Patel A. L., Johnson T. J., Engstrom J. L. et al. Impact of early human milk on sepsis and health care costs in very low birthweight infants // J. Perinatol. 2013. Vol. 33. P. 514–519. [PMID: 23370606] ↩

  19. Le Doare K., Holder B., Bassett A. et al. Mother’s milk: A purposeful contribution to the development of the infant microbiota and immunity // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 361. [PMID: 29599768] ↩

  20. Moshammer H., Hutter H. P. Breast-feeding protects children from adverse effects of environmental tobacco smoke // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019. Vol. 16. №3. [PMID: 30678089] ↩

  21. Aydın M. Ş., Yiğit E. N., Vatandaşlar E. et al. Transfer and integration of breast milk stem cells to the brain of suckling pups // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. №1. P. 14289. [PMID: 30250150] ↩

  22. Horta B. L., Loret de Mola C., Victora C. G. Long-term consequences of breastfeeding on cholesterol, obesity, systolic blood pressure and type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis // Acta Paediatr. 2015. Vol. 104. №467. P. 30–37. [PMID: 26192560] ↩

  23. Lee J. W.,Lee M., Lee J. et al. The protective effect of exclusive breastfeeding on overweight / obesity in children with high birth weight // J. Korean Med. Sci. 2019. Vol. 34. №10. P. e85. [PMID: 30886551] ↩

  24. Binns C., Lee M., Low W. Y. The long-term public health benefits of breastfeeding // Asia Pac.J. Public Health. 2016. Vol. 28. №1. P. 7–14. [PMID: 26792873] ↩

  25. Victora C. G., Horta B. L., Loret de Mola C. et al. Association between breastfeeding and intelligence, educational attainment, and income at 30 years of age: A prospective birth cohort study from Brazil // Lancet Glob. Health. 2015. Vol. 3. №4. P. 199–205. [PMID: 25794674] ↩

  26. Palazzo A. F., Lee E. S. Non-coding RNA: what is functional and what is junk? // Front. Genet. 2015. Vol. 6. P. 2. [PMID: 25674102] ↩

  27. Fu X. D. Non-coding RNA: A new frontier in regulatory biology // Natl. Sci. Rev. 2014. Vol. 1. №2. P. 190–204. [PMID: 25821635] ↩

  28. Lönnerdal B. Human milk microRNAs / exosomes: Composition and biological effects // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 2019. Vol. 90. P. 83–92. [PMID: 30865991] ↩

  29. Colombo M., Raposo G., Théry C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2014. Vol. 30. P. 255–289. [PMID: 25288114] ↩

  30. Carthew R.W., Sontheimer E. J. Origins and mechanisms of miRNAs and siRNAs // Cell. 2009. Vol. 136. №4. P. 642–655. [PMID: 19239886] ↩

  31. Marz M., Gruber A. R., Höner Zu Siederdissen C. et al. Animal snoRNAs and scaRNAs with exceptional structures // RNA Biol. 2011. Vol. 8. №6. P. 938–946. [PMID: 21955586] ↩

  32. Yarmishyn A. A., Kurochkin I. V. Long noncoding RNAs: A potential novel class of cancer biomarkers // Front. Genet. 2015. Vol. 6. P. 145. [PMID: 25954300] ↩

  33. Lehmann S. M., Krüger C., Park B. et al. An unconventional role for miRNA: let-7 activates Toll-like receptor 7 and causes neurodegeneration // Nat. Neurosci. 2012. Vol. 15. №6. P. 827–835. [PMID: 22610069] ↩

  34. Fabbri M., Paone A., Calore F. et al. MicroRNAs bind to Toll-like receptors to induce prometastatic inflammatory response // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. Vol. 109. №31. P. E2110–E2116. [PMID: 22753494] ↩

  35. Sun Q., Chen X., Yu J. et al. Immune modulatory function of abundant immune-related microRNAs in microvesicles from bovine colostrum // Protein Cell. 2013. Vol. 4. №3. P. 197–210. [PMID: 23483481] ↩

  36. Chakrabortty S. K., Prakash A., Nechooshtan G. et al. Extracellular vesicle-mediated transfer of processed and functional RNY5RNA // RNA. 2015. Vol. 21. №11. P. 1966–1979. [PMID: 26392588] ↩

  37. Iwasaki Y. W., Siomi M. C., Siomi H. PIWI-interacting RNA: its biogenesis and functions // Annu. Rev. Biochem. 2015. Vol. 84. P. 405–433. [PMID: 25747396] ↩

  38. Indicators for assessing infant and young child feeding practices: Conclusions of a consensus meeting held 6–8 November 2007 in Washington, DC, US. Part 1: Definitions. WHO. — URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/43895/?sequence=1. ↩

  39. Bode L. Human milk oligosaccharides in the prevention of necrotizing enterocolitis: A journey from in vitro and in vivo models to mother-infant cohort studies // Front. Pediatr. 2018. Vol. 6. P. 385. [PMID: 30564564] ↩

  40. Huang P., Zhou J., Yin Y. et al. Effects of breast-feeding compared with formula-feeding on preterm infant body composition: A systematic review and meta-analysis // Br. J. Nutr. 2016. Vol. 116. №1. P. 132–141. [PMID: 27181767] ↩

  41. Bashiardes S., Thaiss C. A., Elinav E. It’s in the milk: Feeding the microbiome to promote infant growth // Cell Metab. 2016. Vol. 23. №3. P. 393–394. [PMID: 26959178] ↩

  42. Munblit D., Peroni D. G., Boix-Amorós A. et al. Human milk and allergic diseases: An unsolved puzzle // Nutrients. 2017. Vol. 9. №8. P. E894. [PMID: 28817095] ↩

  43. Hsu P. S., Nanan R. Does breast milk nurture T Lymphocytes in their cradle? // Front. Pediatr. 2018. Vol. 6. P. 268. [PMID: 30320049] ↩

  44. Van Elten T. M., Van Rossem L., Wijga A. H. et al. Breast milk fatty acid composition has a long-term effect on the risk of asthma, eczema, and sensitization // Allergy. 2015. Vol. 70. №11. P. 1468–1476. [PMID: 26214160] ↩

  45. Meyer K., Volkmann A., Hufnagel M. et al. Breastfeeding and vitamin D supplementation reduce the risk of Kawasaki disease in a German population-based case-control study // BMC Pediatr. 2019. Vol. 19. №1. P. 66. [PMID: 30808315] ↩

  46. Azad M. B., Vehling L., Lu Z. et al. Breastfeeding, maternal asthma and wheezing in the first year of life: A longitudinal birth cohort study // Eur. Respir. J. 2017. Vol. 49. №5. [PMID: 28461293] ↩

  47. Ip S., Chung M., Raman G. et al. A summary of the agency for healthcare research and quality’s evidence report on breastfeeding in developed countries // Breastfeed. Med. 2009. Vol. 4. Suppl. 1. P. 17–30. [PMID: 19827919] ↩

  48. Tan M. M., Ho W. K., Yoon S. Y. et al. A case-control study of breast cancer risk factors in 7,663 women in Malaysia // PLoS One. 2018. Vol. 13. №9. P.e0203469. [PMID: 30216346] ↩

  49. Stuebe A. M., Rich-Edwards J. W. The reset hypothesis: lactation and maternal metabolism // Am. J. Perinatol. 2009. Vol. 26. №1. P. 81–88. [PMID: 19031350] ↩

  50. Natland S. T., Nilsen T. I., Midthjell K. et al. Lactation and cardiovascular risk factors in mothers in a population-based study: the HUNT-study // Int. Breastfeed. J. 2012. Vol. 7. №1. P. 8. [PMID: 22713515] ↩

  51. Beijers R., Riksen-Walraven J. M., DeWeerth C. Cortisol regulation in 12-month-old human infants: associations with the infants’ early history of breastfeeding and co-sleeping // Stress. 2013. Vol. 16. №3. P. 267–277. [PMID: 23116166] ↩

  52. Mörelius E., Örtenstrand A., Theodorsson E. et al. A randomised trial of continuous skin-to-skin contact after preterm birth and the effects on salivary cortisol, parental stress, depression, and breastfeeding // Early Hum. Dev. 2015. Vol. 91. №1. P. 63–70. [PMID: 25545453] ↩

  53. Girard L. C., Farkas C. Breastfeeding and behavioural problems: Propensity score matching with a national cohort of infants in Chile // BMJ Open. 2019. Vol. 9. №2. P. e025058. [PMID: 30772858] ↩

  54. Brenton J. N., Engel C. E., Sohn M. W. et al. Breastfeeding during infancy is associated with a lower future risk of pediatric multiple sclerosis // Pediatr. Neurol. 2017. Vol. 77. P. 67–72. [PMID: 29074058] ↩

  55. Yan J., Liu L., Zhu Y. et al. The association between breastfeeding and childhood obesity: A meta-analysis // BMC Public Health. 2014. Vol. 14. P. 1267. [PMID: 25495402] ↩

  56. Dieterich C. M., Felice J. P., O’Sullivan E. et al. Breastfeeding and health outcomes for the mother-infant dyad // Pediatr. Clin. North Am. 2013. Vol. 60. №1. P. 31–48. [PMID: 23178059] ↩

  57. Cardwell C. R. et al. Breast-feeding and childhood-onset type 1 diabetes: A pooled analysis of individual participant data from 43 observational studies // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 2215–2225. [PMID: 22837371] ↩

  58. Klopp A., Vehling L., Becker A. B. et al. Modes of infant feeding and the risk of childhood asthma: A prospective birth cohort study // J. Pediatr. 2017. Vol. 190. P. 192–199. [PMID: 29144244] ↩

  59. Hartwig F. P., Loret de Mola C., Davies N. M. et al. Breastfeeding effects on DNA methylation in the offspring: A systematic literature review // PLo SOne. 2017. Vol. 12. №3. P. e0173070. [PMID: 28257446] ↩

  60. Plaza-Díaz J., Fontana L., Gil A. Human milk oligosaccharides and immune system development // Nutrients. 2018. Vol. 10. №8. P. 1038. [PMID: 30096792] ↩

  61. Harvey Z. H., Chen Y.,Jarosz D. F. Protein-based inheritance: epigenetics beyond the chromosome // Mol. Cell. 2018. Vol. 69. №2. P. 195–202. [PMID: 29153393] ↩

  62. Horikoshi M., Yaghootkar H., Mook-Kanamori D.O. et al. New loci associated wit hbirth weight identify genetic links between intrauterine growth and adult height and metabolism // Nat. Genet. 2013. Vol. 45. №1. P. 76–82. [PMID: 23202124] ↩

  63. Watanabe A., Yamada Y., Yamanaka S. Epigenetic regulation in pluripotent stem cells: A key to breaking the epigenetic barrier // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2013. Vol. 368. №1609. P. 20120292. [PMID: 23166402] ↩

  64. Manjrekar J. Epigenetic inheritance, prions and evolution // J. Genet. 2017. Vol. 96. №3. P. 445–456. [PMID: 28761008] ↩

  65. Beeler E., Nobile Z. L., Homanics G. E. Paternal preconception every-other-day ethanol drinking alters behavior and ethanol consumption in offspring // Brain Sci. 2019. Vol. 9. №3. P. E56. [PMID: 30845665] ↩

  66. Denham J. Exercise and epigenetic inheritance of disease risk // Acta Physiol. (Oxf.). 2018. Vol. 222. №1. [PMID: 28371392] ↩

  67. Soedamah-Muthu S. S., De Goede J. Dairy consumption and cardiometabolic diseases: Systematic review and updated meta-analyses of prospective cohort studies // Curr. Nutr. Rep. 2018. Vol. 7. №4. P. 171–182. [PMID: 30406514] ↩

  68. Ayoub M. A., Palakkott A. R., Ashraf A. et al. The molecular basis of th eanti-diabetic properties of camel milk // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 146. P. 305–312. [PMID: 30452940] ↩

  69. Krishnankutty R., Iskandarani A., Therachiyil L. et al. Anticancer activity of camel milk via induction of autophagic death in human colorectal and breast cancer cells // Asian Pac. J. CancerPrev. 2018. Vol. 19. №12. P. 3501–3509. [PMID: 30583676] ↩

  70. Li B., Hock A., Wu R. Y. et al. Bovine milk-derived exosomes enhance goblet cell activity and prevent the development of experimental necrotizing enterocolitis // PLoS One. 2019. Vol. 14. №1.P. e0211431. [PMID: 30699187] ↩

  71. Van Herwijnen M. J. C., Driedonks T. A. P., Snoek B. L. et al. Abundantly present miRNAs in milk-derived extracellular vesicles are conserved between mammals // Front Nutr. 2018. Vol. 5. P. 81. [PMID: 30280098] ↩

  72. Jarvinen-Seppo M. Milk allergy: Management. 2017. — URL: https://www.uptodate.com/contents/milk-allergy-management/print. ↩

  73. Rodríguez del Río P., Sánchez-García S., Escudero C. et al. Allergy to goat’s and sheep’s milk in a population of cow’s milk-allergic children treated with oral immunotherapy // Pediatr. Allergy Immunol. 2012. Vol. 23. №2. P. 128–132. [PMID: 22432882] ↩

  74. Vincenzetti S., Foghini L., Pucciarelli S. et al. Hypoallergenic properties of donkey’s milk: A preliminary study // Vet. Ital. 2014. Vol. 50. №2. P. 99–107. [PMID: 24981912] ↩

  75. Cordero R. C., Prado S. F., Bravo J. P. Update on management of cow’s milk protein allergy: Available milk formulas and other juices // Rev. Chil. Pediatr. 2018. Vol. 89. №3. P. 310–317. [PMID: 29999135] ↩

  76. Nordgren T. M., Heires A. J., Zempleni J. et al. Bovine milk-derived extracellular vesicles enhance inflammation and promote M1 polarization following agricultural dust exposure in mice // J. Nutr. Biochem. 2019. Vol. 64. P. 110–120. [PMID: 30476878] ↩

  77. El-Heneidy A., Abdel-Rahman M. E., Mihala G. et al. Milk other than breast milk and the development of asthma in children 3 years of age: A birth cohort study (2006–2011) // Nutrients. 2018. Vol. 10. №11. P.E1798. [PMID: 30463252] ↩

  78. D’Argenio V., Del Monaco V., Paparo L. et al. Altered miR-193a-5p expression in children with cow’s milk allergy // Allergy. 2018. Vol. 73. №2. P. 379–386. [PMID: 28857182] ↩

  79. Paparo L., Nocerino R., Cosenza L. et al. Epigenetic features of FoxP3 in children with cow’s milk allergy // Clin. Epigenetics. 2016. Vol. 8. P. 86. [PMID: 27525046] ↩

  80. Berni Canani R., Paparo L., Nocerino R. et al. Differences in DNA methylation profile of Th1 and Th2 cytokine genes are associated with tolerance acquisition in children with IgE-mediated cow’s milk allergy // Clin. Epigenetics. 2015. Vol. 7. P. 38. [PMID: 25859290] ↩

  81. Lukasik A., Brzozowska I., Zielenkiewicz U. et al. Detection of plant miRNAs abundance in human breast milk // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 19. №1. P.E37. [PMID: 29295476] ↩

  82. Fritz J. V., Heintz-Buschart A., Ghosal A. et al. Sources and functions of extracellular small RNAs in human circulation // Annu. Rev. Nutr. 2016. Vol. 36. P. 301–336. [PMID: 27215587] ↩

  83. Koletzko S., Niggemann B., Arato A. et al. Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012. Vol. 55. №2. P. 221–229. [PMID: 22569527] ↩

  84. Centers for Disease Control and Prevention. Breastfeeding among US children born 2002–2012, national immunization surveys. —URL: www.cdc.gov/breastfeeding/data/nis_data/rates-any-exclusive-bf-socio-dem-2012.jpg. ↩

  85. Martinez J. A., Ballew M. P. Infant formulas // Pediatr. Rev. 2011. Vol. 32. №5. P. 179–189. [PMID: 21536776] ↩

  86. Vandenplas Y. Prevention and management of cow’s milk allergy in non-exclusively breastfed infants // Nutrients. 2017. Vol. 9. №7. P.E731. [PMID: 28698533] ↩

  87. Katz Y., Gutierrez-Castrellon P., González M. G. et al. A comprehensive review of sensitization and allergy to soy-based products // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2014. Vol. 46. №3. P. 272–281. [PMID: 24425446] ↩

  88. ANNEX to AFSSA’s Opinion dated 29 January 2010 on the critica lanalysis of the results of ad evelopmental neurotoxicity study of bisphenol A together with other recently-published data on its toxic effects. —URL: https://www.anses.fr/fr/system/files/MCDA2009sa0270AnxEN.pdf ↩

  89. Messin aM. Soy and health update: Evaluation of the clinical and epidemiologic literature // Nutrients. 2016 .Vol. 8. №12. P. E754. [PMID: 27886135] ↩

  90. Messina M., Roger oM. M., Fisberg M. et al. Health impact of childhood and adolescent soy consumption // Nutr. Rev. 2017. Vol. 75. №7. P. 500–515. [PMID: 28838083] ↩

  91. Upson K., Adgent M. A., Wegienka G. et al. Soy-based infant formula feeding and menstrual pain in a cohort of women aged 23–35 years // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34. №1. P. 148–154. [PMID: 30412246] ↩

  92. Vandenplas Y., De Greef E., Hauser B. An extensively hydrolysed ric eprotein-based formula in th emanagement of infant swith cow’s milk protein allergy: Preliminary results after 1 month // Arch. Dis. Child. 2014. Vol. 99. №10. P. 933–936. [PMID: 24914098] ↩

  93. Vandenplas Y. Lactose intolerance // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2015. Vol. 24. Suppl. 1. P. S9–S13. [PMID: 26715083] ↩

  94. Deng Y., Misselwitz B., Dai N. et al. Lactose intolerance in adults: Biological mechanism and dietary management // Nutrients. 2015. Vol. 7. №9. P. 8020–8035. [PMID: 26393648] ↩

  95. Stam J., Sauer P. J., Boehm G. Can we define an infant’s need from the composition of human milk? // Am. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 98. №2. P. 521S-528S. [PMID: 23842459] ↩

  96. Clatici V. G., Voicu C., Voaides C. et al. Diseases of civilization — cancer, diabetes, obesity and acne — the implication of milk,IGF-1 and mTORC1 // Maedica (Buchar). 2018. Vol. 13. №4. P. 273–281. [PMID: 30774725] ↩

  97. Eidelman A. I. Breastfeeding and the use of human milk: Ananalysis of the American academy of pediatrics 2012 breastfeeding policy statement // Breastfeed. Med. 2012. Vol. 7. P. 323–324. [PMID: 22946888] ↩

  98. Cai X., Wardlaw T., Brown D. W. Global trends in exclusive breastfeeding // Int. Breastfeed. J. 2012. Vol. 7. P. 12. [PMID: 23020813] ↩

  99. Ending inappropriate promotion of foods for infants and young children. WHO, 2016. — URL: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_R9-en.pdf. ↩

  100. Suárez-Cotelo M. D. C., Movilla-Fernández M. J., Pita-García P. et al. Breastfeeding knowledge and relation to prevalence // Rev. Esc. Enferm. USP. 2019. Vol. 53. P. e03433. [PMID: 30843928] ↩

Пользовательское соглашение
Обратная связь
+7 (499) 346 3902
StatusPraesens © 2019-2024