SP Навигатор: Кистозный фиброз (муковисцидоз)
Кистозный фиброз (муковисцидоз) (2016)

1. Краткая информация

1.1. Определение

Кистозный фиброз (Муковисцидоз — МВ) — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, характеризующееся поражением всех экзокринных желёз, а также жизненно важных органов и систем.

1.2. Этиология и патогенез

Ген МВ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного МВТР — трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2000 мутаций гена — трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%), E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849 + 10kbC > T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X (1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%).

МВТР локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желёз внешней секреции (потовых, слюнных, желёз в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью. Последние исследования показали, что МВТР является собственно хлоридным каналом. Мутации гена МВ нарушают не только транспорт, но и секрецию ионов хлора. При затруднении их прохождения через клеточную мембрану увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается электрический потенциал просвета, что вызывает изменение электролитного состава и дегидратацию секрета желёз внешней секреции. В результате выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают лёгкие, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа, мочеполовая система (табл. 1) 1,7.

Таблица 1. Патогенез МВ

Органы и системы Патологические процессы Конечный результат
Легкие Бронхообструкция, снижение толерантности к инфекции,колонизация дыхательных путей Pseudomonasaeruginosa (P. aeruginosa) и другими патологическими микроорганизмами,хроническое воспаление дыхательных путей, бронхоэктазы, деструкция паренхимы лёгких Дыхательная недостаточность,лёгочная гипертензия,сердечная недостаточность
Поджелудочная железа Обструкция протоков железы,появление кист,недостаточность поджелудочной железы (внутренне- и внешнесекреторная),кишечная мальабсорбция Нарушение стула (частый, жирный, зловонный, обильный),снижение нутритивного статуса (у детей — отставание в развитии),авитаминозы,выпадения прямой кишки,сахарный диабет
Печень Холестаз, холелитиаз Цирроз печени, синдром портальной гипертензии, гиперспленизм, печеночная недостаточность
Кишечник Увеличение вязкости/адгезивности каловых масс Кишечная непроходимость
Репродуктивная система (у мужчин) Обструкция и последующая атрезия выносящих протоков яичек,азооспермия Бесплодие

Прогрессирование лёгочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти больных (95%).

1.3. Эпидемиология

Частота МВ колеблется среди представителей европеоидов от 1:600 до 1:17000 новорождённых. В РФ частота муковисцидоза составляет по данным ФГБУ Медико-генетического научного центра 1:10000 новорождённых 1.

1.4. Кодирование по МКБ-10

Кистозный фиброз (E84):

E84.0 — Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями.

E84.1 — Кистозный фиброз с кишечными проявлениями.

E84.8 — Кистозный фиброз с другими проявлениями.

E84.9 — Кистозный фиброз неуточнённый.

1.5. Примеры диагнозов

1.6. Классификация

Всемирная Организация Здравоохранения, Международная Ассоциация Муковисцидоза, Европейская Тематическая Сеть по проблемам Муковисцидоза, Европейская Ассоциация Муковисцидоза организовали совместную рабочую группу с целью разработки новой классификации.

Последняя актуальная версия для Международной классификации болезней нового пересмотра выглядит следующим образом 7:

1 — по крайней мере, одна из мутаций идентифицирована.

Тем не менее, на сегодняшний день, в клинической практике используется классификация, представленная в таблице 2 1.

Таблица 2. Клиническая классификация муковисцидоза

Характеристика бронхолегочных изменений
Форма болезни Фаза и активность процесса Клиническая Эндоскопическая Функциональная: вентиляционная недостаточность Осложнения
тип степень
1.Смешанная (лёгочно-кишечная);

2.Лёгочная;

3.Кишечная

1.Ремиссия

1. Активность: малая, средняя, высокая;

1. Обострение: бронхит, пневмония

1. Бронхит: острый, рецидивирующий, хронический;

1. Пневмония: повторная, рецидивирующая

Эндобронхит: катаральный, катарально-гнойный, гнойный;

Ограниченный, распространённый

Обструктивный;

Рестриктивный;

Комбинированный

I
II
III
Абсцессы,ателектазы,пневмо-пиопневмоторакс, лёгочное сердце, кровохаркание, кровотечение (лёгочное, желудочное) гайморит, отёчный синдром, цирроз печени, эквиваленты мекониального илеуса, выпадение прямой кишки, отставание в физическом развитии

Дополнительно выделяются: сольтеряющая форма или синдром псевдо-Барттера (гипокалий- и натриемия на фоне метаболического алкалоза), неонатальная гипертрипсиногенемия, а также различные атипичные формы заболевания.

В будущем, по мере углубления знаний, эта классификация также потребует пересмотра.

2. Диагностика

Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами наличия мутации гена МВТР, такими как: выявление клинически значимых мутаций гена МВТР при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желёз больного.

Комментарии: Для решения проблем диагностики МВ, в том числе и его атипичных форм, были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ является наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функции хлорного канала.

В настоящее время существует несколько вариантов диагностических критериев МВ, которыми пользуются специалисты 1. В случае доступности скрининга новорождённых и методики измерения разности назальных потенциалов актуальна схема, представленная в таблице 3. Для подтверждения диагноза достаточно иметь два признака, по одному из каждого столбца.

Таблица 3. Диагностические критерии МВ

Другим вариантом диагностических критериев является комбинация признаков, представленных в таблице 4. Данные критерии разработаны группой европейских экспертов 7.

Таблица 4. Диагностические критерии, утверждённые Европейскими стандартами 2014 года [Smith A.R., 2014]

2.1. Жалобы и анамнез

С раннего возраста соответствуют симптоматике бронхолегочной инфекции. У большинства детей отмечаются часто рецидивирующие респираторные инфекции с явлениями бронхита. Достаточно рано появляется кашель с выделением гнойной мокроты. Помимо этого, может отмечаться свистящее дыхание, слышимое на расстоянии и/или «оральная крепитация». При распространённом процессе с варикозными и/или мешотчатыми БЭ может отмечаться одышка. Также обращает внимание наличие задержки прибавки веса, частый обильный, с примесью жира и зловонным запахом стул. Кожные покровы имеют «солёный» привкус.

Перечисленные респираторные симптомы, кроме частого обильного стула с примесью жира и зловонным запахом и «солёного» привкуса кожных покровов, могут наблюдаться у пациентов с первичной цилиарной дискинезией.

Наличие у больного симптомов, указанных в таблице 5, требует проведения дифференциального диагноза МВ. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в таблице 6, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп больных МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста.

Таблица 5. Клинические проявления, требующие дифференциального диагноза с МВ

Возраст Симптомы и синдромы
Грудной Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка;

Рецидивирующая или хроническая пневмония;
Отставание в физическом развитии;
Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул;
Хроническая диарея;
Выпадение прямой кишки;
Затяжная неонатальная желтуха;
Солёный вкус кожи;
Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде;
Хроническая гипоэлектролитемия;
Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями;
Гипопротеинемия/отёки
Дошкольный Стойкий кашель с или без гнойной мокроты;
Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка;
Отставание в весе и росте;
Выпадение прямой кишки;
Инвагинация;
Хроническая диарея;
Симптом «барабанных палочек»;
Кристаллы соли на коже;
Гипотоническая дегидратация;
Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз;
Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени
Школьный Хронические респираторные симптомы неясной этиологии_Pseudomonas aeruginosa_ в мокроте;
Хронический синусит;
Назальный полипоз;
Бронхоэктазы;
Симптом «барабанных палочек»;
Хроническая диарея;
Синдром дистальной интестинальной обструкции;
Панкреатит;
Выпадение прямой кишки;
Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами;
Гепатомегалия;
Заболевание печени неясной этиологии
Подростки и взрослые Гнойное заболевание лёгких неясной этиологии;
Симптом «барабанных палочек»;
Панкреатит;
Синдром дистальной интестинальной обструкции;
Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами;
Признаки цирроза печени и портальной гипертензии;
Отставание в росте;
Задержка полового развития;
Инфертильность с азооспермией у лиц мужского пола;
Снижение фертильности у лиц женского пола

2.2. Физикальное обследование

Влажный коклюшеподобный кашель с гнойной вязкой мокротой наблюдается с первых недель жизни, иногда вплоть до рвоты, одышка. Могут наблюдаться различные деформации грудной клетки. При распространенном поражении лёгочной ткани нередко можно обнаружить косвенные признаки хронической гипоксии: деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных пальцев» и/или ногтей по типу «часовых стёкол».

Перкуторно над лёгкими может выслушиваться коробочный оттенок звука и/или участки притупления, при аскультации — ослабление дыхания, сухие и разнокалиберные (преимущественно среднепузырчатые) влажные хрипы локальные или распространённые, в зависимости от объёма поражения.

При обследовании верхних дыхательных путей выявляется хронический пансинусит, нередко полипозный. При обследовании желудочно-кишечного тракта живот увеличен в размерах («лягушачий»), в случае развития цирроза — гепатоспленомегалия.

2.3. Лабораторная диагностика

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А).

Комментарии: Проводится у всех новорождённых. На первом этапе в высушенном пятне крови оценивают содержание иммунореактивного трипсина (ИРТ). Образцы с повышенным содержанием ИРТ направляют на ДНК-типирование с целью обнаружения мутаций в гене МВТР. При выявлении 1 или 2 мутаций результаты скрининга считаются положительными, и больной направляется в Центр муковисцидоза (либо профильное отделение для данной категории пациентов) верификации диагноза. Если мутации не выявлены, а содержание ИРТ в крови высокое, проводят потовую пробу. Позитивный потовый тест у таких лиц также расценивают как положительный результат скрининга, и больные направляются в Центр муковисцидоза (либо профильное отделение).

Протокол скрининга на МВ в России включает 4 этапа:

- ИРТ,

- повторный ИРТ,

- потовый тест;

- ДНК-диагностика,

при этом только первые три являются обязательными 1 (табл. 6).

Таблица 6. Этапы неонатального скрининга в Российской Федерации

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А).

Комментарии: Классический метод определения электролитного состава пота (хлора или натрия) методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959 г.) является «золотым стандартом диагностики», проводится троекратно. Пограничные значения хлора 40–59 ммоль/л, патология 60 ммоль/л и выше (при навеске пота не менее 100 мг) 1,2,3,7.

Потовый тест с помощью специальных потовых анализаторов позволяет получить результат электролитов в течение 30 минут, с минимальной навеской в 3–10 мкг.

При определении проводимости положительным результатом для муковисцидоза считается показатель: выше 80 ммоль/л; пограничным значением: 50–80 ммоль/л; нормальным — до 50 ммоль/л. Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.

При отсутствии фенотипических проявлений диагноз МВ может считаться установленным в тех случаях, когда:

- у обследуемого выявлена хотя бы одна мутация гена МВТР и/или положительные результаты потовой пробы, а у родных братьев или сестёр обследуемого подтвержден диагноз МВ;

- хотя бы одна мутация гена МВТР

и/или

- положительные результаты потовой пробы были выявлены у новорождённого 1,7.

Комментарии: В норме пределы разности потенциалов колеблются от −5mV до 40 mV; у больных муковисцидозом эти пределы составляют от −40 mV до −90 mV 1,7.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А).

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А).

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: Уровень общего иммуноглобулина Е (IgE), специфические IgE и IgG Aspergillus fumigatus, возможно проведение кожного тестирования с антигеном Aspergillus fumigates.

2.4. Инструментальная диагностика

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств В).

Комментарии: Рентгенография органов грудной клетки может выявить такие признаки как деформация и усиление лёгочного рисунка, пневмофиброз, перибронхиальную инфильтрацию, ателектазы, бронхоэктазы, буллы, однако данный метод все же недостаточно информативен при муковисцидозе.

В настоящее время компьютерная томография является основным методом диагностики изменений в лёгких при МВ.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: Исследование функции внешнего дыхания (спирометрия) возможно у детей с 5 лет, в том случае, если пациент может выполнить маневр форсированного выдоха, диагностическая ценность исследования у детей младше 5 лет ниже. Наиболее часто у пациентов с МВ выявляются обструктивные и рестриктивные нарушения вентиляции (в зависимости от объёма и характера поражения бронхиального дерева).

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

Комментарии : Консервативная терапия заключается в проведении ингаляций дорназы через компрессионный небулайзер, в некоторых случаях — терапия преднизолоном перорально.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: наличие линейного кровотока в печени свидетельствует о формировании фиброза. Целесообразно сопоставить с данными фиброэластометрии.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

2.5. Дифференциальный диагноз

Наиболее частые нозологические формы для дифференциального диагноза при МВ:

3. Лечение

Цели лечения:

Обязательные составляющие лечения:

3.1. Консервативное лечение

Муколитические препараты

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C)

Комментарии: Выбор лекарственных средств определяется индивидуально.

Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению муколитиков.

Оценка эффективности лечения: клинически (оценка суточного дебета мокроты, изменений её консистенции, оценка степени дыхательной недостаточности).

Оценка безопасности лечения: клинически (специальных процедур оценки безопасности этих лекарственных средств не существует).

Дополнительные замечания: все способы разжижения мокроты необходимо комбинировать с удалением её из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Перед сеансом кинезитерапии желательно, а при наличии бронхообструкции — обязательно, ингаляциям муколитиков должны предшествовать ингаляции бронхолитиков.

В клинической практике применяется несколько классов муколитических препаратов:

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А).

Комментарии: Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств B).

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: Применяется в дозе 400 мг дважды в день через ингалятор. Перед назначением маннитола пациент должен пройти тест на бронхиальную гиперреактивность при назначении начальной дозы.

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C).

Бронхолитические препараты

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

Комментарии: Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В–С).

Комментарии: Применение тиотропия бромида у детей off label — вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации, при наличии подписанного информированного согласия родителей (опекуна) и ребёнка в возрасте старше 14 лет, в условиях специализированного стационара).

Комментарии: Выбор пути введения: предпочтение отдаётся ингаляционному введению.

Оценка эффективности лечения: клинически (симптомы бронхообструкции) и по данным спирометрии.

Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм).

Дополнительные замечания: при назначении бронхолитиков детям до 10 лет и больным с тяжёлой бронхообструкцией (ОФВ1 < 30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер.

Антибактериальные препараты (АБП)

( Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А).

Комментарии: Противопоказания: определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек) и возраста больного.

Выбор лекарственных средств определяется видом возбудителя, выявленного у больного; чувствительностью возбудителя (in vitro) к данному АБП; фазой заболевания (обострения — ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция — впервые выявленный возбудитель).

Выбор пути введения определяется видом возбудителя, выявленного у больного; фазой заболевания (обострение — ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция — впервые выявленный возбудитель); местом оказания медицинской помощи (амбулаторная — стационарная); эффективностью предшествующей антибактериальной терапии.

Оценка эффективности лечения : клинически (симптомы инфекционного процесса — лихорадка, хрипы в лёгких), по данным лабораторных методов обследования (лейкоцитоз, уровень С-реактивного белка) и по данным микробиологического исследования (эрадикация возбудителя, персистирование, суперинфекция, снижение выделения возбудителя < 104 колониеобразующих единиц и т.д.).

Оценка безопасности лечения : зависит от применяемого лекарственного средства (ЛС) и проводится с учётом возможных нежелательных лекарственных реакций.

Дополнительные замечания :

1. При назначении АБП следует использовать комбинации ЛС с различным механизмом действия (например, β-лактамные антибиотики в комбинации с аминогликозидами). При выделении в мокроте больного одновременно двух микроорганизмов выбор АБП зависит от свойств более резистентного возбудителя.

2. Применение АБП в виде ингаляций через небулайзер:

3. Применение АБП внутрь используется для терапии обострений МВ в домашних условиях или для профилактического лечения больных, инфицированных P. aeruginosa;

4. Применение АБП внутривенно показано: - при тяжёлых обострениях МВ (лечение в условиях ЛПУ); - для профилактического лечения больных, инфицированных P. aeruginosa, в тех случаях, когда применение АБП внутрь оказалось неэффективным (внутривенная терапия в домашних условиях); - при ухудшении течения заболевания и появлении новых симптомов у больных, получающих АБП внутрь (внутривенная терапия в домашних условиях).

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Таблица 6. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

Антибиотик Суточные дозы для детей Суточные дозы для взрослых Путь введения Кратность приема в день
Амоксициллин + Клавулановая кислотаж,вк(расчёт по амоксициллину)
Код АТХ J01CA04
40–100 мг/кг 1,5–2 г Внутрь 2–3
Оксациллинж,вк
Код АТХ J01CF04
100 мг/кг 2 г Внутрь 4
Доксициклинж,вк
Код АТХ A01AB22
Дети старше 8 лет с массой тела до 45 кг 1 день лечения 2,2 мг доксициклина/кг 2 раза в день, а затем 2,2–4,4 мг/кг в одной дозе или 1,1–2,2 мг/кг массы тела 2 раза в день. Детям с массой тела более 45 кг (с 12 лет) доксициклин назначают как взрослым 1 день — 200 мг, затем 100 мг один раз в сутки Внутрь 1–2
Цефалексинж,вк
Код АТХ J01DB01
25–50–100 мг/кг Внутрь 3–4
Цефаклор
Код АТХ J01DC04
20–40 мг/кг До 1 года 375мг

1–7 лет 500 мг

> 7лет 1,5 г

1,5г Внутрь 3
Цефиксим
Код ATX J01DD08
8 мг/кг

6 мес–1 год — 75мг

1–4 года — 100 мг

5–10 лет — 200 мг

11–12 лет — 300 мг

400 мг Внутрь 1–2
Азитромицинж,вк
Код АТХ J01FA10
> 6 мес — 10мг/кг в день

15–25 кг — 20 0мг

26–35 кг — 300 мг

36–45 кг — 400 мг

500 мг Внутрь 1 Курс 7–10 дней
Кларитромицинж,вк Код АТХ J01FA09 15 мг/кг 1–2 г — 125 мг

3–6 лет — 250 мг

7–9 лет — 375 мг

> 10 лет — 500 мг

1 г Внутрь 2
Джозамицинж,вк
Код АТХ J01FA07
40–50 мг/кг 1–3 г Внутрь 2–3
Клиндамицинж,вк
Код АТХ J01FF01
20–40 мг\кг 1,8–2,4 г Внутрь 3–4
Цефоперазон + Сульбактамж
Код АТХ J01DD62
Дети от 1 мес до 12 лет — 80 мг/кг по цефоперазону. Для тяжёлых инфекций до 160 мг/кг 2–4 г(максимально 8 г) В/в 2 (4)
Ко-тримоксазолж,вк
Код АТХ J01EE01
6–10 мг\кг по триметоприму

До 5 мес — 240 мг

6 мес–5 лет — 480 мг

6–12 лет — 480–960 мг

Старше 12 лет —1920 мг при тяжёлой инфекции возможно увеличение дозы на 50%

320 мг по триметоприму

1600 мг по сульфометоксазолу

Внутрь 2–3
Рифампицинж
Код АТХ J04AB02
10–20 мг/кг 0,6–1,2г Внутрь 2–4
Фузидовая кислота
Код АТХ J01XC01
40–60 мг/кг 2,25 г Внутрь 3
Хлорамфеникол_Код АТХ J01BA01_ 50–100мг/кг 2–4 г Внутрь 3–4
Флуклоксациллин
Код АТХ J01CF05
100 мг/кг 4–8 г В/в 3-4
Цефтриаксонж
Код АТХ J01DD04
50–80 мг/кг 4 г В/в В/мышечно 1–2
Цефуроксим ж,вк
Код ATX
Цефуроксим аксетил
Цефуроксим натрия
20–30 мг
150–200 мг/кг
0,5–1 г
3–9 г
Внутрь
В/в
2
3–4

Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте P . aeruginosa

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: В зарубежных рекомендациях присутствует также выпущеннная в 2013 г. порошковая форма колистиметата натрия (в капсулах через специальный ингалятор) 7 — на сегодняшний день на территории Российской Федерации препарат не зарегистрирован.

Таблица 7. Антибиотики, применяемые у больных МВ, при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa

Антибиотик Доза в сутки для детей Суточные дозы для взрослых Путь введения Число приемов в день
Амикацинж Код АТХ J01GB06 15–20 мг/кг 700–1000 мг В/в 1–2
Концентрация перед введением следующей дозы препарата < 3мг/л
Гентамицинж Код АТХ J01GB03
Тобрамицинж Код АТХ J01GB01
10 мг/кг 10мг/кг В/в 1–2
Пиковая концентрация в сыворотке крови через 1 час после введения 3–4 дозы более 10 мг\л, минимальная (перед введением следующей дозы препарата) < 1мг/л
Ципрофлоксацин ж,вк1 Код АТХ J01MA02 15–40 мг/кг 1,5–2,25 г Внутрь 2–3
10 мг/кг 800 мг В/в 2
Цефтазидим ж Код АТХ J01DD02 150–250 мг/кг 6–9 г В/в 2–3
Цефепим ж Код АТХ J01DD08 100–150 мг/кг 4–6 г В/в 2–3
Пиперациллин + Тазобактам Код ATX J01CR05 270–360 мг/кг 13,5 г В/в 3–4
Тикарциллин + Клавулановая кислота Код АТХ J01CR03 320–400 мг/кг 9–18 г В/в 4
Цефоперазон + Сульбактам ж Код АТХ J01DD62 150–200 мг/кг 8 г В/в 2
Азлоциллин Код АТХ J01CA09 300 мг/кг 15 г В/в 3–4
Азтреонам Код АТХ J01DF01 150–250 мг/кг 8 г В/в 4
Имипенем + Циластатинж Код АТХ J01DH51 50–100 мг/кг в день по имипенему 2–4 г В/в 3–4
Меропенем ж Код АТХ J01DH02 60–120 мг/кг 3–6 г В/в 3
Колистиметат натрия Код ATX J01XB01 50–75 тыс ЕД/кг 6 млн ЕД В/в 3

1 Применение препарата у детей off label — вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации, при наличии подписанного информированного согласия родителей (опекуна) и ребёнка в возрасте старше 14 лет, в условиях специализированного стационара.

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Вместе с тем проведение профилактических курсов антибактериальной терапии практически не сказывается на устойчивости штаммов микроорганизмов, но только при своевременной смене применяемых препаратов.

При частых обострениях инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе следует увеличивать продолжительность курсов антибактериальной терапии до 3 нед, используя внутривенный способ введения, и (или) сокращать интервалы между курсами, и (или) между курсами принимать внутрь ципрофлоксацин 2,3,4,5,6,8.

Стратегия антибиотикотерапии aeruginosa инфекции при МВ

При интермиттирующей инфекции P. aeruginosa возможность санации мокроты больных МВ значительно выше, чем при хронической. В многолетних исследованиях показано, что активная антимикробная терапия позволяет предупредить или отсрочить развитие хронической P. aeruginosa инфекции более чем у 80% больных МВ. Если эрадикация P. Aeruginosa после проведённого курса антибиотикотерапии не произошла, и у больного развилась хроническая синегнойная инфекция, то назначение ингаляционной противосинегнойной терапии (Тобрамицин в пудре и растворе или колистиметат натрия) позволяет уменьшить риск развития обострений бронхолегочного процесса, степень выраженности респираторных проявлений, сократить число курсов таблетированной или внутривенной антибактериальной терапии и улучшить показатели функции внешнего дыхания (табл. 8) 8.

Таблица 8. Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции

Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте B. сepacia

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Инфицирование В. cepacia достоверно ухудшает клиническое состояние больного и прогноз. Есть отдельные сообщения об успешной эрадикации некоторых изолятов В. cepacia c применением ранней агрессивной антибактериальной терапии до формирования хронической инфекции 1,7.

1. Комбинация из трёх препаратов является более эффективной. Курс от 3 недель и более.

2. Целесообразным является комбинация внутривенного и ингаляционного путей и/или перорального введения антибактериальных препаратов.

3. Наибольшую активность in vitro сохраняют Цефтазидим, Пиперациллин + Тазобактам, Меропенем, Имипенем, Ко-тримоксазол и Тетрациклины. В клинических исследованиях наиболее эффективны Меропенем, Тобрамицин, Ко-тримоксазол, Пиперацилин + Тазобактам, Доксициклин и Цефтазидим. Для оптимизации исходов cepacia syndrome рекомендуется обязательное включение в схему лечения Ко-тримоксазола. Эффективно применение трёхкомпонентной схемы в/венного введения Меропенема, Тобрамицина с Цефтазидимом в течение 2 -х недель и более (табл. 11).

4. Эффективна длительная, от 3 до 12 недель, терапия пероральными препаратами Ко–тримаксозолом и/или Доксициклином и/или Хлорамфениколом (на фоне внутривенной терапии или после неё). При хронической инфекции Burkholderia cepacia рекомендуется приём таблетированных форм Ко-тримоксазола.

5. Большинство микроорганизмов Burkholderia cepacia демонстрируют резистентность к антипсевдомонадным антибиотикам, включая природную резистентность к Колистиметату натрия и Аминогликозидам. В то же время, накоплена информация об эффективности применения Тобрамицина.

6. В ряде случаев при крайне тяжёлом течении болезни допустимо сочетание двух лактамных антибиотиков (внутривенно и ингаляционно).

Для детей старше 12 лет и взрослых рекомендовано ингаляционное применение Тобрамицина, Меронема и Цефтазидима, предназначенных для внутривенного использования.

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Об эрадикации Burkholderia cepacia можно судить только через год после последнего высева при условии, как минимум, трёх отрицательных бактериологических анализов мокроты. В отношении больных, высевающих Burkholderia cepacia, проводится политика строжайшего инфекционного контроля и гигиенических мер 8.

Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Achromobacter xylosoxidans

1. При первом высеве и/или связи его с обострением бронхолегочного процесса используют внутривенные антибиотики курсом 14–21 день. Назначается Колистиметат натрия на 3 месяца (внутривенная терапия и в ингаляциях), возможно с пероральными антибиотиками. Можно использовать Амоксициллин + клавулановая кислота (или Ко-тримоксазол) в течение 1 месяца и ингаляции Колистиметата натрия в течение 3 месяцев.

2. При хронической инфекции используется длительно ингаляции Колистиметата натрия (1-я линия), при отсутствии эффекта назначают ингаляции Меропенема (2-я линия).

3. Achromobacter xylosoxidans характеризуется мультирезистентностью, способностью формировать биофильм, что объясняет неудачи антибактериальной эрадикационной терапии микроорганизма при хронической инфекции.

4. Согласно международным рекомендациям, для лечения обострений, обусловленных Achromobacter xylosoxidans, используют комбинацию двух антисинегнойных антибиотиков различных классов (табл. 9) 8.

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Роль Achromobacter xylosoxidans при МВ окончательно не определена, в связи с чем чёткой стратегии относительно сроков и объёма лечения не разработано. Повторный высев A. xylosoxidans, сопровождающийся увеличением продукции специфических преципитирующих антител ассоциируется с более быстрым падением лёгочной функции, сопоставимым с таковым при хронической синегнойной инфекции (к заболеванию предрасполагает иммунодефицит).

Таблица 9. Антибиотики, применяемые при высеве Burkholderia cepacia complex, Achromobacter xylosoxidans

Название препарата Суточная дозадети Суточная дозаВзрослые Способ введения Кратность введения
Цефтазидим ж Код АТХ J01DD02 300 мг/кг 9–12 г В/в 3
Цефтазидим Код АТХ J01DD02 В возрасте до 2 мес: 25–50 мг/кг/сут, старше 2 мес — 50–100 мг/кг/сут 2 г Ингаляции 2
Меропенем ж Код АТХ J01DH02 120 мг/кг 6 г В/в 3
Меропенемж Код АТХ J01DH02 250–500 мг Ингаляции 2
Пиперациллин + Тазобактам Код ATX J01CR05 400–500 мг/кг 13,5 В/в 3
Ко-тримоксазол ж,вк Код АТХ J01EE01 20мг/кг (по триметоприму) 2880 мг В/в и внутрь 3
Доксициклин ж,вк(старше 12 лет) Код АТХ A01AB22 100–200 мг 1 день — 200 мг затем100 мг Внутрь 1
Хлорамфеникол Код АТХ J01BA01 50–100 мг\кг 2–4 г ВнутрьВ/в 3–4
Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат Код АТХ J01BA02 500–1000 мг 1000 мг Ингаляции 2
Колистиметат натрия1 Код АТХ J01XB01 2–4 млн ЕД 2–4 млн ЕД Ингаляции 2

1 для Achromobacter xylosoxidans.

Панкреатические ферментыж

( Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: При проведении заместительной терапии необходимо контролировать:

Для восстановления адекватной ассимиляции жира следует применять высокоэффективные микросферические панкреатические ферменты. При этом применении в большинстве случаев удаётся компенсировать стеаторею и уменьшить дефицит массы тела.

Показания: все больные с признаками недостаточности функции поджелудочной железы (стеаторея (нейтральный жир в копрограмме), снижение копрологической эластазы-1 менее 200 мкг/г).

Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Выбор лекарственных средств: препараты панкреатина ж,вк, выпускаемые в виде минимикросфер и микротаблеток с рН-чувствительным покрытием и желатиновой капсулой.

Выбор пути введения: внутрь до или во время еды.

Оценка эффективности лечения: к клиническим показателям адекватной дозировки панкреатических ферментов следует отнести: улучшение прибавки веса детей, уменьшение объёма стула, уменьшение зловонного запаха, исчезновение болей в животе. Лабораторные показатели — уменьшение степени стеатореи.

Оценка безопасности лечения: по клиническим признакам.

Дополнительные замечания:

  1. Подбор доз панкреатических ферментов проводится эмпирически.
  2. Начальные дозы: дети грудного возраста: 3300–5000 Ед липазы на 100–150 мл молока или молочной смеси 9;

  3. Дети старше 1 года — 2000–6000 Ед липазы/кг/сутки (500–1000 Ед липазы/кг на основной прием пищи и 250–500 Ед липазы на дополнительный прием пищи) 9. Не следует повышать дозу ферментов до очень высокой (> 18 000–20 000 Eд липазы/кг в сутки). В дальнейшем доза подвергается коррекции на основе клинических симптомов и лабораторных данных. Следует помнить, что примерно у 10% больных недостаточность поджелудочной железы не поддается полной коррекции 9.

  4. Панкреатические ферменты не следует назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой таблетки и минимикросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, или принимать целиком, не вскрывая, если ребёнок уже достаточно большой и может проглотить капсулу.

  5. Эффективность терапии панкреатическими ферментами иногда можно повысить при одновременном применении фамотидинаж (Код АТХ A02BA03), ранитидинаж (Код АТХ A02BA02), омепразолаж (Код АТХ A02BC01) или эзомепразолаж (Код АТХ A02BC05)

(Сила рекомендации 2; уровень доказательств

Эти средства могут быть назначены в том случае, когда требуется достаточно высокое увеличение доз панкреатических ферментов и/или при отсутствии их лечебного эффекта, что может быть обусловлено повышенной кислотностью желудочного сока и недостаточным ощелачиванием химуса в 12-перстной кишке.

Препараты других групп

Для терапии МВ применяется ряд препаратов других фармакологических групп. Как правило, решение о назначении этих ЛС должно приниматься специалистами ЛПУ III уровня на основании индивидуальных показаний.

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Системные глюкокортикостероиды в малых дозах помогают не только стабилизировать состояние пациента, но и улучшить функциональные и клинические показатели. Чаще всего для поддерживающей терапии назначают преднизолон ж,вк (код ATX H02AB06) по 0,3–0,5 мг/кг массы тела пациента в сутки альтернирующим курсом. Его следует принимать внутрь через сутки (постоянно). При использовании ингаляционных форм глюкокортикоидов медленнее и в меньшем количестве развиваются побочные эффекты 1.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств В).

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C).

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: НПВП оказывают достаточно выраженный противовоспалительный эффект, но при их длительном применении часто развиваются серьёзные осложнения. Обсуждается возможность длительного применения при МВ НПВП, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2, однако их противовоспалительная активность ниже, чем у более ранних аналогов.

В настоящее время нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее десятилетие для терапии больных с поражением печени применяются препараты урсодезоксихолевой кислоты ж,вк (УДХК). Наряду с препаратами УДХК больные с циррозом печени должны получать лактулозу ж,вк и другие ЛС в соответствии со cтандартами лечения этого заболевания 1.

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии : Показания: все больные с гепатомегалией, синдромом холестаза, циррозом печени, изменениями паренхимы печени и желчных протоков по данным ультразвукового метода исследования.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, острые воспалительные заболевания желчного пузыря.

Выбор лекарственных средств: препараты, выпускаемые в виде капсул и сиропа, 20–30мг/кг в сутки.

Оценка эффективности лечения: клинически и по данным УЗИ и фиброэластографии (1 раз в 6 месяцев).

Оценка безопасности лечения: необходим периодический (1 раз в год) контроль уровня трансаминаз, щёлочной фосфатазы крови.

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Радикальный метод лечения. Первая операция в РФ проведена только в 2013 г.

3.2. Кинезитерапия

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств A).

Комментарии: кинезитерапия — один из важных компонентов комплексного лечения МВ. Главная цель проведения кинезитерапии — очищение бронхиального дерева от скоплений вязкой мокроты, блокирующих бронхи и предрасполагающих к развитию инфекционных заболеваний бронхолёгочной системы 1,7. Наиболее часто используют следующие методики кинезитерапии: - постуральный дренаж; - перкуссионный массаж грудной клетки; - активный цикл дыхания; - контролируемое откашливание.

Кинезитерапия показана всем новорождённым и детям первых месяцев жизни, больным МВ. У грудных детей обычно применяют пассивную технику кинезитерапии, включающую: - положения, в которых улучшается эвакуация слизи из лёгких; - контактное дыхание; - массаж с лёгкой вибрацией и поглаживанием; - занятия на мяче; - дренаж с помощью специального вибрационного жилета: у пациентов с муковисцидозом в любом возрасте (от новорождённого до взрослого).

Эффективность тех или иных методов варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с МВ. Чем младше ребёнок, тем более пассивные методики дренирования следует использовать. Новорождённым выполняют только перкуссию и компрессию грудной клетки. По мере роста ребёнка следует постепенно вводить более активные методики, обучая пациентов технике контролируемого откашливания.

Комментарии: Занятия лечебной физкультурой позволяют:

С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься любыми динамическими видами спорта, связанными с длительными нагрузками средней интенсивности, особенно сопряжёнными с пребыванием на свежем воздухе. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты и развивают дыхательную мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку. Регулярные физические нагрузки улучшают самочувствие больных детей и облегчают общение со сверстниками. В редких случаях тяжесть состояния больного полностью исключает возможность занятия физическими упражнениями.

Страдающим МВ детям не следует заниматься особенно травматичными видами спорта (тяжёлая атлетика, футбол, хоккей и др.), поскольку длительное ограничение физической активности, связанное с восстановлением после травмы, неблагоприятно сказывается на дренажной функции лёгких.

3.3. Диета и витаминотерапия

Диетотерапия составляет важную часть комплексной терапии при муковисцидозе (МВ) 9.

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: Пациентам с МВ необходима ранняя и «агрессивная» нутритивная терапия. Установлена непосредственная связь между состоянием питания и функцией лёгких. Существует прямая корреляция между показателем индекса массы тела, функцией лёгких и продолжительностью жизни.

ИМТ = масса тела (кг) / квадрат роста (м2 )

  1. При ИМТ > 50 перцентиля зарегистрировано существенное улучшение показателя ОФВ.

Высокий перцентиль показателя вес/возраст ассоциируется с лучшими показателями ОФВ1, линейного роста, снижением сроков госпитализации, снижением количества бронхолёгочных обострений, а также увеличением продолжительности жизни.

Белки

Больные МВ нуждаются в повышенном количестве белка из-за его потерь (мальабсорбции) и в дополнительном поступлении его в период катаболизма при лёгочных обострениях.__Источниками полноценного белка являются натуральные продукты (мясо, птица, рыба, морепродукты, молоко, кисломолочные продукты, творог, сыры, яйца). Детям старше года рекомендуется включать в рацион высокобелковые продукты (яйца, рыба, творог, сыр) не реже 3 раз в день, молоко и кисломолочные продукты не менее 500–800 мл в день.

В качестве дополнительного источника белка рекомендуется использование лечебных смесей для энтерального и дополнительного питания. Дополнительное питание назначают по 150–200–250 мл 1–3 раза в день (например, на второй завтрак, на полдник или перед сном, возможно в сочетании с фруктовым пюре, печеньем, хлопьями и т.п.). Объём дополнительного питания определяется степенью нутритивной недостаточности и аппетитом ребёнка.

Жиры

Чрезвычайно важно сохранение высокого потребления жиров больными МВ. Жиры являются наиболее энергетически «плотным» энергоносителем (9 ккал/г); увеличение квоты жира в энергообеспечении снижает образование CO2, минимизирует его задержку в организме, положительно влияет на газообмен в лёгких. Возможность высокого потребления жира обеспечивается адекватной заместительной ферментной терапией.

Хотя количество жира в диете больных МВ не ограничивается, важное значение приобретает его качественный состав. В связи с нарушениями в гепатобилиарной сфере, количество насыщенных и транс-жиров (животные жиры, содержащиеся в жареных продуктах, колбасных изделиях, коже птицы, кулинарные жиры, маргарин) необходимо ограничивать, отдавая предпочтение жирам, богатым полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) омега-3, содержащимся в растительных маслах без термической обработки, жире морских рыб. Улучшить жирнокислотный профиль помогает включение в рацион таких продуктов, как льняное, рапсовое, сафлоровое, подсолнечное масло, грецкие орехи, мясо тунца.

Энергетическую плотность рационов позволяет увеличить дополнительное питание смесями с включением в жировой компонент среднецепочечных триглицеридов (СЦТ). Триглицериды со средней длиной углеродной цепи (С6–С12) являются легко доступным источником энергии, так как не нуждаются в эмульгации желчными солями и гидролизе панкреатической липазой, и легко всасываются, минуя лимфатическую систему, непосредственно в кровеносные сосуды системы воротной вены. Содержание СЦТ в специализированных смесях составляет 40–70% жирового компонента, остальные жиры представлены липидами с высоким содержанием эссенциальных (полиненасыщенных) жирных кислот.

При невозможности компенсировать стеаторею с помощью адекватных доз микросферических ферментов, возникновении осложнений (выпадение прямой кишки), при выраженной степени нутритивной недостаточности возможно обогащение жирового компонента рациона специальными препаратами СЦТ.

Углеводы

Энергетический дефицит восполняется также за счёт углеводов. Дисахариды, в том числе сахар, в большинстве случаев переносятся хорошо. В диету по аппетиту включают сахар, фрукты, сладкие напитки, мёд, варенье, конфеты. В рационе питания простые углеводы не ограничиваются, однако, в связи с возрастающим риском возникновения ассоциированного с МВ сахарного диабета, их рекомендуется употреблять только после основных приёмов пищи, во избежание резких колебаний уровня гликемии.

Необходимо помнить, что у 91% больных отмечается кариозное поражение зубов, что требует тщательной гигиены полости рта и регулярного наблюдения стоматолога. Ограничение лактозы у большинства больных не требуется, так как лактазная недостаточность, по-видимому, встречается не чаще, чем в общей популяции.

В дигестии полимеров глюкозы — мальтодекстринов с небольшим числом глюкозных остатков (5–8) в большей степени принимает участие глюкоамилаза и мальтаза (ферменты кишечного пристеночного пищеварения), чем панкреатическая амилаза. Мальтодекстрины имеют более низкую осмолярность, чем моно- и дисахариды, поэтому их использование в составе специализированных смесей для энтерального и дополнительного питания позволяет существенно увеличить калорийность без увеличения осмотической нагрузки на кишку.

Расщепление крахмала зависит от панкреатической амилазы, поэтому он усваивается хуже, чем ди- и моносахариды. Амилорея, также как креаторея и стеаторея, нуждается в коррекции панкреатическими заменителями. Излишки нерасщеплённого крахмала, поступая в толстую кишку, гидролизируются кишечной микрофлорой, что приводит к повышенному газообразованию, вздутию и болям в животе.

Больным МВ не ограничиваются продукты и блюда, богатые растворимыми пищевыми волокнами (пектины, камеди), которые способствуют профилактике запоров и синдрома дистальной интестинальной обструкции (СДИО). Однако при сохранении диспептических явлений не рекомендуется в больших количествах пища, богатая грубой клетчаткой и волокнами (бобовые, каши из цельного зерна, цельнозерновой и ржаной хлеб, отруби, косточки, кожица от фруктов и овощей, сухофрукты, низкосортное мясо с большим содержанием соединительной ткани), которые увеличивают объём каловых масс и усиливают метеоризм.

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120–200% от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35–45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% белками и 45–50% — углеводами.

Существуют довольно сложные формулы для расчёта необходимых дополнительных калорий, однако в повседневной практике можно пользоваться следующими ориентирами: - 1–2 года — 200 ккал, - 3–5 лет — 400 ккал, - 6–11 лет — 600 ккал, - старше 12 лет — 800 ккал в сутки.

Таблица 10. Рекомендуемые величины потребления белка и энергии

( Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B).

Таблица 11. Диетологические рекомендации по ведению больных МВ в зависимости от физического статуса

Возраст < 2 лет 2–18 лет
Нормальное состояние питания —профилактическое консультирование МРИ = 90–110% МРИ = 90-110%
После пересмотра режима питания рассмотреть необходимость введения специальных смесей Любое снижение темпов увеличения массы тела МРИ = 85–89% или потеря массы тела в последние 4–6 месяцев наблюдения или отсутствие его нарастания через 6 месяцев наблюдения
Агрессивное питание: через гастростому и назогастральный зонд; парентеральное питание Невозможность улучшить нутритивный статус на фоне применения дополнительного энтерального питания МРИ < 85% или падение массы тела ниже 2 перцентиля на фоне применении дополнительного энтерального питания

Дети первого года жизни

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

Комментарии: С момента введения неонатального скрининга на МВ в России (2006 г.) появилась возможность раннего начала лечения, однако вопрос, когда и кому начинать заместительную терапию панкреатическими ферментами, не всегда ясен. Уровень эластазы-1 в стуле в течение первого года жизни может существенно варьировать, и однократного его измерения не всегда достаточно. У пациентов с первоначальным уровнем эластазы ниже 50 мкг/г панкреатическая недостаточность сохраняется пожизненно, однако при первоначальном уровне выше 50 мкг/г у ряда пациентов к возрасту 1 года внешнесекреторная функция может оставаться сохранной.

Идеальным для новорождённых и детей первого года жизни является непастеризованное грудное молоко, так как оно содержит широкий спектр защитных факторов и биологически активных веществ. Важную роль играет активность термолабильной липазы в нативном (не пастеризованном) женском молоке. Для детей с МВ показана защитная роль естественного вскармливания: младенцы, получающие грудное молоко, имеют лучшие показатели лёгочных функций и низкую частоту инфекционных эпизодов по сравнению с детьми на искусственном вскармливании. Новорождённые и дети первых месяцев жизни, которые не могут самостоятельно высасывать необходимый объём молока из груди ввиду тяжести состояния (общая слабость, одышка, сердечно-лёгочная недостаточность) должны получать сцеженное непастеризованное материнское молоко из бутылочки или через назогастральный зонд. Грудное молоко может полностью обеспечить потребности ребенка до 4–6 месяцев жизни, однако в некоторых случаях требуется дополнительное поступление энергии с помощью обогащения грудного молока. Так, при недостаточной прибавке в весе молоко можно обогащать добавлением на каждые 100 мл приблизительно 5 г (1 мерная ложка) сухой смеси на основе гидролизата белка с СЦТ.

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

Комментарии: Первыми блюдами прикорма служат энергетически плотные блюда: каши на сцеженном молоке или молочной смеси со сливочным маслом, детский творог 4,5–5% жирности, далее вводят овощное пюре с мясным пюре и растительным маслом, желток. Следует использовать высококалорийные продукты прикорма, обогащённые витаминно-минеральным комплексом: детские молочные каши промышленного производства с добавлением сливочного масла, овощные пюре с добавлением растительного масла, мяса. Возможно введение мясного пюре в качестве первого прикорма детям на естественном вскармливании, как хороший источник железа и цинка.

Коровье и козье молоко можно использовать только для приготовления блюд с 8–9 месяцев. В эти же сроки можно вводить неадаптированные кисломолочные продукты (кефир, натуральный йогурт), обогащённые живыми бифидо- и лактобактериями. Детям раннего возраста назначают поливитаминные добавки; блюда прикорма, в отличие от здоровых детей, подсаливают. Дополнительное количество поваренной соли в день ориентировочно составляет 1/8 чайной ложки (0,6–0,7 г) для ребёнка первого полугодия и ¼ ч. л. (1,25 г) для ребёнка 6–12 месяцев.

Таблица 12. Особенности введения прикорма детям первого года жизни с МВ

Питание дошкольников и школьников

Основной принцип — «активный» подход к питанию ребёнка в любом возрасте.

Дополнительные приёмы пищи (перекусы: 2-й завтрак, полдник, перед сном) обязательны; они состоят, как правило, из кисломолочных продуктов, творога, фруктов, выпечки и умеренного количества сладостей.

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

Комментарии: Показанием к дополнительному питанию специализированными высококалорийными смесями является:

К высококалорийным относятся смеси, содержащие более 70 ккал/100 мл для детей до 12 мес, от 100 до 150 ккал/100 мл — для детей 1–6 лет; от 150 до 200 ккал /100 мл — для детей старше 7 лет и взрослых.

При муковисцидозе до 10% больных к подростковому возрасту формируют фиброз и цирроз печени (CFLD — цирроз печени, ассоциированный с МВ); до 13% больных к 20-летнему возрасту и до 50% к 30 годам формируют ассоциированный с МВ сахарный диабет (CFRD — диабет, ассоциированный с МВ). Поэтому, несмотря на то, что при МВ, при отсутствии аллергических реакций, разрешены любые продукты, некоторые блюда не рекомендуется употреблять постоянно и в больших количествах:

Комментарии: Растительное масло (льняное, тыквенное, кедровое, масло грецкого ореха, соевое, рапсовое, подсолнечное, кукурузное, оливковое) рекомендуется использовать в нерафинированном виде без термической обработки, добавляя в салаты и готовые овощные блюда, для приготовления домашнего майонеза.

Таблица 13. Минимальные суточные потребности в натрии, хлоре и калии у детей с МВ

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В).

Комментарии: Последствием мальабсорбции жира у больных МВ является нарушение всасывания жирорастворимых витаминов. Рекомендуется проводить ежегодный мониторинг их уровня в сыворотке крови (табл. 14).

Таблица 14. Контроль уровня жирорастворимых витаминов в сыворотке крови больных МВ (рекомендуется ежегодный мониторинг)

Низкие уровни жирорастворимых витаминов регистрируются практически у всех больных, несмотря на адекватную заместительную терапию. Показано, что умеренно повышенные уровни ретинола (до 110 мг/дл) в сыворотке крови положительно коррелируют с ОФВ1 (ОФВ1 > 80% у 90% из таких пациентов), независимо от возраста, панкреатической функции и нутритивного статуса, без каких-либо признаков токсичности. У нелеченых больных МВ геморрагический синдром может манифестировать витамин K недостаточностью. У новорождённых и грудных детей она может проявиться необъяснимой геморрагической пурпурой, интестинальными кровотечениями, длительной кровоточивостью в местах инъекций. Старшие дети, находящиеся на интенсивной антибактериальной терапии или с сопутствующим поражением печени, также склонны к нарушению процессов коагуляции, даже на фоне приёма витамина K.

У больных МВ хорошо известно о недостаточности витамина D и нарушениях фосфорно-кальциевого обмена. Лечебный эффект высоких доз витаминов A и D нуждается в дальнейшем изучении. Однако хорошо известно, что все больные МВ с панкреатической недостаточностью ежедневно должны получать дополнительно жирорастворимые витамины (А, D, Е и K) и бета-каротин, оптимально в водорастворимой форме. Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать дополнительно витамин Е. Водорастворимые витамины назначаются больным МВ в обычных профилактических дозировках, рекомендуемых здоровым лицам соответствующего возраста, за исключением витамина С, потребность в котором у больных повышена, и витамина В12 в случаях резекции подвздошной кишки.

В таблице 15 приведены рекомендуемые дозировки для дополнительного введения жирорастворимых витаминов.

Таблица 15. Рекомендуемые дозы жирорастворимых витаминов и бета-каротина для больных МВ.

* ПН — панкреатическая недостаточность.

**Перевод одних единиц измерений доз витаминов в другие:

витамин А: 1 мг = 3333,3 МЕ;

витамин D: 1 мкг = 40 МЕ;_

витамин Е: 1 мг = 1,36 МЕ.


Агрессивные методы нутритивной поддержки у больных МВ

К «агрессивным» методам нутритивной поддержки у больных с МВ относятся:

1. Зондовое энтеральное питание в виде ночной гипералиментации, через назогастральный зонд или через перкутанную гастростому.__С помощью ночной гипералиментации, при адекватном контроле панкреатическими заменителями, можно дополнительно обеспечить от 30 до 50% рассчитанной энергопотребности 9.

2. Парентеральное питание

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: «Агрессивные» методы нутритивной поддержки показали весьма высокую эффективность, в особенности у больных МВ с выраженными нарушениями нутритивного статуса. Однако оптимальные методики, схемы применения, виды и способы введения питательных смесей, способы заместительной ферментной терапии при проведении зондовой гипералиментации нуждаются в дальнейшей отработке в практике отечественной пульмонологии и педиатрии.

Показано, что только применение энтерального зондового питания достоверно приводит к улучшению нутритивного статуса больных МВ.

3.4. Хирургическое лечение

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: При опасных (более 200 мл/сут) кровотечениях или кровохарканьи (неконтролируемое консервативной терапией) методом выбора является эмболизация бронхиальной артерии 1.

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Способов первичной профилактики МВ не существует. В качестве мер вторичной профилактики этого заболевания выступают:

1) дородовая диагностика;

2) неонатальная диагностика МВ.

5.2. Ведение пациентов

Пациенты с МВ должны находиться на активном диспансерном наблюдении. По достижении возраста 1 года больных МВ необходимо обследовать не реже 1 раза в 3 мес, что позволяет следить за динамикой заболевания (табл. 16) и своевременно корригировать терапию.

Таблица 16. Перечень лабораторных и инструментальных исследований, осуществляемых при амбулаторном осмотре

Исследования, которые необходимо проводить при каждом приёме пациента (1 раз в 3 мес) Обязательное ежегодное обследование
Антропометрия (рост, масса тела, дефицит массы тела) Биохимическое исследование крови (активность печёночных ферментов, соотношение белковых фракций, электролитный состав, концентрация глюкозы)
Общий анализ мочи Компьютерная томография органов грудной клетки
Копрологическое исследование Ультразвуковое исследование органов брюшной полости
Клинический анализ крови* ЭКГ
Бактериологическое исследование мокроты (при невозможности собрать мокроту — мазка с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам* Фиброэзофагогастродуоденоскопия
Исследование ФВД* Осмотр оториноларингологом
Определение SpO2* Тест на толерантность к глюкозе

*Дополнительно исследование проводят при появлении признаков обострения инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе.

Лечение больных МВ предпочтительно проводить в специализированных центрах. Терапия МВ не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, а также медицинских сестер, диетологов, кинезитерапевтов, психологов и социальных работников. В условиях регионального центра МВ рекомендуется регулярное амбулаторное наблюдение за больными, с госпитализацией в специализированную клинику (отделение пульмонологии (реже — гастроэнтерологии) многопрофильных учреждений) в случае развития инфекционных или других осложнений заболевания.

Перевод пациента во взрослый центр МВ должен быть завершен к 18 годам. С 16 до 18 лет — переходный период. Длительность пребывания в круглосуточном/дневном стационаре составляет в среднем 14–21 день в зависимости от тяжести течения заболевания и сопутствующих осложнений. Пациентов необходимо обследовать каждые 1–3 месяца. Впервые диагностированные дети или пациенты с тяжёлыми формами заболевания должны наблюдаться ещё чаще (ежемесячно), тогда как пациенты с лёгким или атипичным течением МВ могут наблюдаться реже (каждые 3–6 мес).

При отсутствии медицинских показаний к госпитализации больные направляются на амбулаторно-поликлиническое долечивание у врача-педиатра и пульмонолога.

Пациенты с бронхолёгочными заболеваниями получают:

Врачи-пульмонологи оказывают медицинскую помощь больным с МВ на основе взаимодействия с врачами других специальностей.

Оказание медицинской помощи больным с МВ в рамках первичной медико-санитарной помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях осуществляется участковым врачом-педиатром, в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи с учётом рекомендаций врачей-пульмонологов.

При направлении к врачу-пульмонологу врачами-педиатрами участковыми и врачами других специальностей предоставляется выписка из амбулаторной карты (истории болезни) с указанием предварительного (или заключительного) диагноза, сопутствующих заболеваний, а также имеющихся данных лабораторных и функциональных исследований.

При невозможности оказания медицинской помощи в кабинете врача-пульмонолога больные направляются в отделение пульмонологии для выработки тактики ведения и проведения необходимого специализированного лечения.

Пациенты с МВ, нуждающиеся в стационарном лечении в рамках первичной медико-санитарной помощи, направляются по медицинским показаниям в терапевтические и педиатрические отделения медицинских организаций врачами скорой медицинской помощи, врачами-педиатрами участковыми и врачами-пульмонологами амбулаторно-поликлинических учреждений.

Пациенты с бронхолёгочными заболеваниями по медицинским показаниям, нуждающихся в оказании специализированной пульмонологической стационарной помощи, направляются в отделения пульмонологии детских медицинских организаций врачом-пульмонологом, врачом скорой медицинской помощи.

При неэффективности лечения больные с бронхолёгочными заболеваниями по медицинским показаниям переводятся из терапевтических и педиатрических отделений в отделение пульмонологии детских медицинских организаций.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1. Организационно-технические условия оказания медицинской помощи детям с кистозным фиброзом (муковисцидозом)

Таблица 2. Критерии качества оказания медицинской помощи детям с кистозным фиброзом (муковисцидозом)

Критерий Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций
1 Выполнено определение панкреатической эластазы в кале (если не проводилось в предшествующие 12 мес) 1 А
2 Выполнено бактериологическое исследование мокроты (индуцированной мокроте, трахеальном аспирате) с определением чувствительности к антибиотикам и другим лекарственным препаратам 1 В
3 Проведена антибактериальная терапия двумя препаратами перорально и ингаляционно с целью эрадикации при первичном высеве синегнойной инфекции незамедлительно (при отсутствии медицинских противопоказаний) 1 В
4 Проведена ферментозаместительная терапия препаратом панкреатина (при отсутствии медицинских противопоказаний) 1 В
5 Выполнена консультация врача-гастроэнтеролога для исключения гиперацидного состояния и его коррекции (при отсутствии эффекта от ферментозаместительной терапии) 2 В
6 Проведена терапия панкреатическими ферментами в дозе не выше 12 тысяч ЕД по липазе в сутки (при отсутствии медицинских противопоказаний) 2 В
7 Выполнена консультация оториноларинголога (при обострении хронического синусита и/или при наличии назального полипоза) 2 В
8 Выполнена консультация врача-трансплантолога при наличии цирроза печени и постановка в лист трансплантации 2 В
9 Выполнена постановка чрезкожной гастростомы и проведена ночная гипералиментация (при показателях веса менее 10% перцентиля) 2 В
10 Достигнуты показатели физического развития в границе 25–75% после коррекции нутритивного статуса 2 В
11 Отсутствие штаммов синегнойной палочки в посевах мокроты или мазке из ротоглотки пациента после завершения курса терапии длительностью 3 месяца 1 В
12 Отсутствие нейтрального жира в копрограмме на фоне коррекции дозы ферментозаместительной терапии 1 С

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств : поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств : доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств :

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств : заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций : консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (1–2) на основании соответствующих уровней доказательств (А–С) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Таблица П1. Схема для оценки уровня рекомендаций

Степень достоверности рекомендаций Соотношение риска и преимуществ Методологическое качество имеющихся доказательств Пояснения по применению рекомендаций
Сильная рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза отчетливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот Надёжные непротиворечивые доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ или неопровержимые доказательства, представленные в какой-либо другой форме. Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска Сильная рекомендация, которая может использоваться в большинстве случаев у преимущественного количества пациентов без каких-либо изменений и исключений
Сильная рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза отчетливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с некоторыми ограничениями (противоречивые результаты, методологические ошибки, косвенные или случайные и т.п.), либо других веских основаниях. Дальнейшие исследования (если они проводятся), вероятно, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить её Сильная рекомендация, применение которой возможно в большинстве случаев
Сильная рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Польза, вероятно, будет превалировать над возможными рисками и затратами, либо наоборот Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемном клиническом опыте, результатах РКИ, выполненных с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределённая Относительно сильная рекомендация, которая может быть изменена при получении доказательств более высокого качества
Слабая рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза сопоставима с возможными рисками и затратами Надежные доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ или подтверждённые другими неопровержимыми данными.Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска Слабая рекомендация.Выбор наилучшей тактики будет зависеть от клинической ситуации (обстоятельств), пациента или социальных предпочтений.
Слабая рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза сопоставима с рисками и осложнениями, однако в этой оценке есть неопределенность Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с существенными ограничениями (противоречивые результаты, методологические дефекты, косвенные или случайные), или сильные доказательства, представленные в какой-либо другой форме.Дальнейшие исследования (если они проводятся), скорее всего, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить её Слабая рекомендация.Альтернативная тактика в определённых ситуациях может явиться для некоторых пациентов лучшим выбором
Слабая рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Неоднозначность в оценке соотношения пользы, рисков и осложнений; польза может быть сопоставима с возможными рисками и осложнениями Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемного клинического опыта или РКИ с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределённая Очень слабая рекомендация; альтернативные подходы могут быть использованы в равной степени

*В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, буквенное — соответствует уровню доказательности.

Приложение В. Информация для пациентов

Муковисцидоз — генетическое заболевание, которое обусловлено мутациями в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости. В результате генетического дефекта секрет большинства желёз внешней секреции сгущается, затрудняется его эвакуация.

При муковисцидозе нарушен нормальный отток слизи из дыхательных путей, что приводит к застою мокроты и воспалению, поэтому у пациентов часто отмечается кашель с выделением мокроты, нередко у такого ребёнка доктора выслушивают влажные и/или сухие локальные или распространённые хрипы в лёгких.

Заболевание муковисцидоз (кистозный фиброз) характеризуется тем, что в той или иной степени в патологический процесс вовлекается весь организм, но в большей степени — органы дыхания, поджелудочная железа, печень, желчные пути, желудочно-кишечный тракт, потовые железы. Благодаря ранней диагностике и новейшим терапевтическим режимам, муковисцидоз (кистозный фиброз) давно перестал быть только педиатрической проблемой.

Адекватное своевременное и регулярное лечение, а также реабилитация способствуют улучшению прогноза и качества жизни у большинства больных.

Диагностика и лечение пациентов с муковисцидозом проводится мультидисциплинарной командой, включающей врача пульмонолога, диетолога, оториноларинголога, гастроэнтеролога, психолога, физиотерапевта.

Исключительно важным является ежедневное проведение мероприятий, способствующих очистке дыхательных путей. Этим техникам и методикам обучает врач-физиотерапевт в специализированном центре муковисцидоза.

Скачать в формате Microsoft Word

Скачать в формате Adobe PDF

Приложение Г1. Смеси для лечебного и дополнительного питания для больных МВ

Группа Название продукта, фирма-изготовитель, страна-производитель Применение, предназначение
На основе цельных белков молока Детские молочные смеси с повышенной квотой белка и калорийностью, с включением СЦТ:
Пре-Нутрилак (Нутритек, Россия),Пре-Нан (Нестле, Швейцария);
Пре-Нутрилон (Нутриция, Голландия),
Симилак Особая Забота (Эбботт, США),
Фрисо-Пре (Фрисленд, Голландия).
Хумана ЛП + СЦТ (Хумана, Германия).





Смеси для энтерального питания для детей старше 1 года:
Нутриэн Юниор (Нутритек, Россия), Нутрини, Нутрини с пищевыми волокнами,
Нутрини Энергия,
Нутрини Дринк (Нутриция, Голландия),
Клинутрен Юниор, Ресурс Юниор, (Нестле, Швейцария), ПедиаШур (Эббот, США).





Смеси для энтерального питания для детей старше 3 лет и взрослых: Нутриэн Стандарт, НутриэнИммун, НутриэнПульмо, Нутриэн Остео (Нутритек, Россия), Клинутрен Оптимум, Ресурс Оптимум, Изосурс, Импакт Орал (Нестле, Швейцария), Нутризон, Нутризон с пищевыми волокнами, Нутризон Энергия (Нутриция, Голландия), Изокал (Мид Джонсон, США), Эншур 2 (Эббот, США) и др.
Заменитель грудного молока для недоношенных и маловесных детей 1-го года жизни, дополнительное питание к естественному вскармливанию.

Заменитель грудного молока для детей старше 5–6 мес, получающих прикорм. Энтеральное и дополнительное питание для детей от 1 года до 6–10 лет, ночная гипералиментация.

Энтеральное и дополнительное питание для детей старше 3 лет и взрослых, ночная гипералиментация

Список литературы


  1. Муковисцидоз / под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. МЕДПРАКТИКА-М, 2014. 672 с. 

  2. Flume P.A., Mogayzel P.J., Robinson K.A. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Treatment of Pulmonary Exacerbations // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. Vol. 180. P. 802–808. 

  3. P.J. Mogayzel, E.T. Naureckas, K.A. Robinson Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. Vol. 187. P. 680–689. 

  4. Ratjen F., Munck A., Kho P., Angyalosi G. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: the ELITE trial // Thorax. 2010. Vol. 65. №4 P. 286–291. 

  5. Taccetti G., Bianchini E., Cariani L.. Early antibiotic treatment for Pseudomonas aeruginosa eradication in patients with cystic fibrosis: A randomised multicentre study comparing two different protocols // Thorax. 2012. Vol. 67. №10. P. 853–859. 

  6. Proesmans M., Vermeulen F., Boulanger L., Verhaegen J., De Boeck K. Comparison of two treatment regimens for eradication of Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis // J Cyst Fibros. 2013. Vol. 12. №1 P. 29–34. 

  7. Smyth A.R., Bell S.C., Bojcin S., Bryon M., Duff A., Flume P.A. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines // J Cyst Fibrosis. 2014. Vol. 13. P. 23–42. 

  8. Национальный консенсус по муковисцидозу. Раздел «Антимикробная терапия». Педиатрия имени Г.Н. Сперанского. Т. 93. 2014. №4. С. 107–122 

  9. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., Wolfe S., Steinkamp G. Heijerman Harry G.M. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus // J Cyst Fibrosis. 2002 Vol. 1. P. 51–75. 

  10. Bilton D., Bellon G., Charlton B., Cooper P., De Boeck K., Flume P.A. Pooled analysis of two large randomised phase III inhaled mannitol studies in cystic fibrosis // J Cyst Fibrosis. 2013. Vol. 12. P. 367–376.